通脉颗粒制剂生产工艺规程

文件名称 通脉颗粒制剂生产工艺规程 文件编号 STP.SJ-GG-21 起 草 人 起草日期 年 月 日 审 核 人 审核日期 年 月 日 批 准 人 批准日期 年 月 日 执行日期 年 月 日 颁发部门 生产技术部 版 本 号 1 分发号 分发部门 质 量 质检 生 产 提取 固体 口服 动力 监察 供 应 销售 办 公 存 档 分发数量 1 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 1 目的 建立通脉颗粒制剂工艺规程，使产品生产规范化，化，保证生产的产品质量稳定、均一和有效。 范围 适用于通脉颗粒制剂生产全过程。 责任 主管总经理、质量管理部部长、生产技术部部长、固体制剂车间主任、技术员 标准依据 《中华人民共和国药典》2000年版一部 卫生部药品标准WS3-B-0824-91 工艺规程的编制及管理规程(SMP.QA-GJ-01) 内容 1 产品概述 1.1 品名：通脉颗粒 汉语拼音：Tongmai Keli 1.2 剂型：颗粒剂 1.3 性状：本品为棕黄色的颗粒；气微，味甜、微苦。 1.4 功能与主治：活血通脉。用于缺血性心脑血管疾病，动脉硬化，脑血栓，脑缺血，冠心病，心绞痛。 1.5 用法与用量：口服，一次10g，一日2～3次。 1.6 规格：每袋装10g。 1.7 贮藏：密封。 1.8 有效期：三年 1.9 批准文号：国药准字 1.10 包装规格：10g×8袋×108盒 2.1 处方 处 方 批 配 方 通脉颗粒浸膏 蔗糖粉 383g 827.7g 通脉颗粒浸膏 蔗糖粉 76.6（1±2%）kg 165.5（1±2%）kg 制成 1000g 制成 200kg 2.2 处方依据：卫生部药品标准WS3-B-0824-91 3 生产工艺图 见第3页 通脉颗粒生产工艺流程及环境区域划分示意图 30万级洁净区 温度18-26℃ 相对湿度45-65% 4 通脉颗粒生产质量控制要点 工序 质量控制点 质量控制项目 频次 配料 投料（称量） 品种、数量 每批 制粒 槽型混合机 混合时间：20分钟 每批 烘干 沸腾床 滤袋完好，清洁 每批 温度：60℃，干燥时间：30分钟 每批 批混 批混机 混合时间：30分钟 每批 混合后颗粒 中间产品化验 每批 分装 镀铝膜袋 装量差异：±5% 随时/班 外观、泡罩完整，热合严密，批号准确 随时/班 包装 标签（小盒、中盒） 内容、数量，打码有使用销毁 每批 在线包装品 装量每小盒8袋，1个说明，小盒封口处各封1个封口签，中盒封口处各封1个封口签，小盒、中盒打码内容正确 随时/班 装箱 数量（4小盒/中盒，每箱27中盒），每箱放入1个合格证，大箱印刷内容及印码正确 每批 5 制剂过程及工艺条件 5.1 蔗糖粉碎 将检验合格的蔗糖，投入涡轮自冷式粉碎机中，粉碎，过80目筛，执行“TF-160B型涡轮自冷式粉粹机标准操作规程”（SOP.SJ-SZ-35），装入不锈钢桶中。送入存料间，称重，挂上标志。 5.2 制粒：按每批2万袋从提取中间站领料，二人复核，准确称量1/4配方量的清膏，糖粉投入槽型混合机中，执行“CH200A槽型混合机标准操作规程”（SOP.SJ-SZ-38），混合，待色泽达到均匀一致，将软材投入整粒机中，执行“KZ-180快速粉碎整粒机标准操作规程”（SOP.SJ-SZ-65），制得大小均匀颗粒。 5.3 干燥：将湿颗粒投入高效沸腾干燥机的沸腾器中，执行“GFG-120高效沸腾干燥机标准操作规程”（SOP.SJ-SZ-40），温度60℃，干燥30分钟，下料。 5.4 整粒：将干燥颗粒冷却后投入整粒机中，整粒筛目10目，60目，执行，筛下的细粉（细粉量不得超过2kg）装入不锈钢桶中，称重，挂上标志，送入中间站，下批重新制粒，均匀的颗粒装入不锈钢桶中，称重，挂上标志，传至下道岗位。 5.5 批混：将整粒后颗粒投入三维运动混料机中，执行“SYH-600三维运动混料机标准操作规程”（SOP.SJ-SZ-41）混合30分钟，装入不锈钢桶中，送入中间站，称重，挂上标志，待检验中间产品。 5.6 分装：执行“SKB-160KIII数控自动包装机标准操作规程”（SOP.SJ-SZ-47）。首先装上通脉颗粒复合镀铝膜包装材料，调整好产品批号字头，往装料斗中加入通脉颗粒。先将机器预热，调好温度、装量，计数器，装量每15分钟称量一次，记录，装量差异控制在±5%，纵封温度150℃，横封温度160℃进行分装，工作效率为每分钟60袋（批号清晰，切边整齐，热合严密，版面平整，装量准确），合格品装入内衬塑料袋不锈钢桶中，称重，挂上标志送到中间站，尾料称量后装入不锈钢桶中，送到中间站，称重，挂上标志，下批制粒加入。 5.7 包装：按包装规格：10g×8袋×108盒进行包装，每8袋和一个说明书装在1个小盒内，每小盒开口处各封一个封口签，每中盒装4小盒，每中盒封口处各封一个封口签，每箱装27中盒，一个产品合格证。大箱上下开口处用不干胶带封牢，用打包带打成长一道、宽2道、松紧适宜，（小盒、中盒、大箱打印上批号、生产日期、有效期至××年××月、流水号、工号，执行“HP-241B热打码机标准操作规程”（SOP.SJ-SZ-32）），成品检验合格后，入库。 6 物料质量标准及检验操作规程 6.1 原、辅料质量标准及检验操作规程。 6.1.1 蔗糖，执行“蔗糖质量标准”（STP.QA-FZ-04）和“蔗糖检验操作规程”（SOP.QC-FJ-04）。 6.2 包装材料质量标准及检验操作规程。 6.2.1 镀铝复合膜袋：执行“通脉镀铝膜袋质量标准”（STP.QA-BZ-019）“通脉镀铝膜袋检验操作规程”（SOP.QA-BJ-03）及“内包材微生物限度检验操作规程”（SOP.QC-BJ-01）。 6.2.2 小盒：执行“通脉小盒质量标准”（STP.QA-BZ-016）和“通脉小盒检验操作规程”（SOP.QA-BJ-03）。 6.2.3 中盒：执行“通脉中盒质量标准”（STP.QA-BZ-017）和“通脉中盒检验操作规程”（SOP.QA-BJ-03）。 6.2.4 大箱：执行“通脉大箱质量标准”（STP.QA-BZ-018）和“通脉大箱检验操作规程”（SOP.QA-BJ-03）。 6.2.5 执行“不干胶带质量标准”（STP.QA-BZ-059）和“不干胶带检验操作规程”（SOP.QA-BJ-11）。 6.2.6 封口签：执行“封口签质量标准”（STP.QA-BZ-063）和“封口签检验操作规程”（SOP.QA-BJ-15） 6.2.7 打包带：执行“打包带（PP带）质量标准”（STP.QA-BZ-061）和“打包带（PP带）检验操作规程”（SOP.QA-BJ-12）。 6.2.8 合格证；执行“合格证（装箱单）质量标准”（STP.QA-BZ-062）和“合格证检验操作规程”（SOP.QA-BJ-13）。 6.2.9 说明书：执行“通脉说明书质量标准”（STP.QA-BZ-015）和“通脉说明书检验操作规程”（SOP.QA-BJ-03）。 7 中间产品质量标准及检验操作规程 执行“通脉颗粒中间产品质量标准”（STP.QA-ZZ-03）和“通脉颗粒中间产品检验操作规程”（SOP.QC-ZJ-03）。 8 成品质量标准及检验操作规程 执行“通脉颗粒成品质量标准”（STP.QA-CZ-03）和“通脉颗粒成品检验操作规程”（SOP.QC-CJ-03）。 9 物料、中间产品、成品贮存注意事项： 9.1 通脉颗粒原料在温度-30～30℃，相对湿度≤65%贮存；稠膏应贮存在30万级洁净室，温度18-26℃，相对湿度45-65%。 9.2 每批中间产品、成品应严格分开贮存，要有明显标志。 9.3 成品在温度-30～30℃，相对湿度≤65%贮存。 10 工艺用水 执行“纯化水质量标准”（STP.QA-FZ-01）和“纯化水检验操作规程”（SOP.QC-FJ-01）。 11 卫生 11.1 个人卫生 11.1.1 个人健康。 11.1.1.1 全体员工持身体健康合格证上岗。 11.1.1.2 在工作期间，直接接触药品的生产人员，每年体检一次，持有周期体检合格证方可继续留在本岗位工作。在体检中发现有传染病者应调离生产操作岗位。 11.1.1.3 一旦发现患有传染病、急性传染病、皮肤病及精神病要及时上报主管领导，调离工作岗位，不得继续从事药品生产。 11.1.1.4 因病离岗的工作人员，在身体疾病痊愈恢复健康后，需持医生开具的健康合格证明方可重新上岗。 11.1.2 个人卫生。 11.1.2.1 一般生产区个人卫生。 · 进入生产现场应穿戴洁净、完好符合区域要求的工作帽、服、鞋等。进出洁净区严格执行人员净化程序。 · 穿戴工作服符合要求标准。帽子要罩住全部头发，使头发不外露、工作服的扣子要求扣严、领子整齐、工鞋穿着合脚，不拖拉。 · 经常注意保持个人清洁卫生，做到“四勤”、勤剪指甲、勤理发剃须、勤换衣、勤洗澡。 · 生产操作人员工作前要将手彻底洗干净，并进行手消毒。 · 生产操作人员上岗时不得化妆和佩带饰物。 · 生产操作人员离开工作场地时包括吃饭、上厕所，必须脱掉工作帽、工作服、工作鞋。 · 进入一般生产区人员净化程序： 脱外鞋→穿一般工作鞋→脱外衣→穿一般工作服→洗手→进入一般生产区 11.1.2.2 洁净区个人卫生 除了做到一般生产区个人卫生要求外，还应符合以下各项要求： · 随时保证手的洁净，手消毒后不再做与工作无关的动作，也不再接触与工作无关的物品。 · 由一般生产区进入洁净区严格执行人员净化程序： 脱一般工作鞋→穿洁净工作鞋→脱一般工作服→洗手、烘干→穿洁净帽、服→手消毒→气闸→进洁净区 · 每日上岗前必须按规定穿戴好口罩、洁净帽、洁净服、洁净鞋，要求帽子罩住全部头发，使头发不能外露，拉好洁净服，穿戴整齐；口罩要罩住鼻和嘴不能只遮住嘴，鞋要穿着合适，不拖拉。 11.1.3 工作服卫生 11.1.3.1 一般生产区工作（包括鞋、帽）卫生。 · 工作服完好无破损现象。 · 非洁净工作服由一般生产区洗衣房，统一按规定每周清洗烘干二次，并做好记录。 11.1.3.2 洁净区洁净服（包括鞋、帽、口罩）卫生 · 洁净区要求不掉纤维，具有良好过滤性，保证人休和内衣的尘粒不透过，耐腐蚀，对洗涤和消毒处理有耐久性，无磨损、破损现象。 · 洁净服接缝处无外露的纤维，领口、袖口、裤口等要加松紧口。 · 洁净服按清洗规程统一由洗衣房清洗消毒。三十万级每两天清洗一次，并做好记录。 · 洁净区专用的洁净工作帽、服、鞋等，不得穿到非洁净区使用。 · 洁净服要放入洁净袋内贮存，妥善保存，不得污染。 · 洁净服的清洗、干燥、贮存各环节环境应达到与使用生产区域洁净级别相一致。 · 洁净服要统一编号，专人管理，专人专号专用，洁净服清洗人员负责保管、发放。 11.2 工艺卫生 11.2.1 一般生产区工艺卫生 11.2.1.1 物料的卫生 · 物料外包装要求完好，无受潮、混杂、变质、发霉、虫蛀、鼠咬等，各种标志齐全，符合药用标准，有检验合格证，方可进入车间。 · 物料存放在规定区域，按照品种、规格批号码放整齐，有状态标记。 11.2.1.2 生产过程的卫生 · 操作间或生产线、设备、设施、容器等均应有卫生状态标志，并不准存放与药品生产无关的物品或杂物，生产中的废弃物及时处理。 · 生产中使用的各种器具、容器应清洁，表面不得有异物、遗留物。容器具在用后应立即按清洁规程清洗干净，以防止对药品污染。 · 产品生产车间、岗位，应根据品种及生产要求建立设备工器具的清洁规程。主要内容包括；清洁范围，清洁实施的条件，清洁所用的设备，清洁设备的清洗，清洁设备的存放，允许使用的清洁剂及配制方法、使用浓度，清洁频率、清洁方法、清洁效果评价及清洁用水等内容。 · 操作间每岗位只能加工生产一个规格的一个品种，更换品种时要严格执行“清场管理规程”，保证容器、工器具、生产用车、设备、包装物清、场地清，防止混淆污染。 11.2.1.3 设备卫生 · 机器、设备、管道应按照规定，定期清洗、保养。 · 设备主体要清洁、整齐、无跑、冒、滴、漏，做到轴见光，沟见底，设备见本色。设备周围要做到无油垢、无污水、无杂物。 · 设备表面与加工的物料接触后不得发生反应，不得向加工物释放出物质或吸附加工物，不得结垢。必要时要加以验证。 · 不用的工具存放在指定的工具柜内，整齐存放，专人保管。 · 厂房内设施定期清洁，保持洁净，不得有污物及浮尘。 11.2.2 洁净区工艺卫生 洁净区除应达到一般生产区工艺卫生全部要求外，还必须进一步在净化方面达到以下要求： 11.2.2.1 物料的卫生 · 进入洁净区的原辅材料、内包装材料、容器及工具均需在外清室内对外表面进行清洁处理，或剥去污染的外皮，采取有效的清洁净化处理后，装入车间洁净区专用的不锈钢桶，通过气闸进入洁净区。 · 运入洁净区内的物料应控制在最低限度，按净化程序进入。洁净区内不能存放长期不使用的物料及与生产无关的物料。 · 洁净区原辅材料、内包装材料、容器、工具必须放在不影响或者少影响气流的规定位置。 11.2.2.2 生产过程卫生 · 洁净区的设备、工器具要有卫生状态标志，生产时要在清洁后的有效期内使用；生产结束后及时进行清洁处理。 · 工艺生产必须在净化空调系统开机达到自净时间以后，方可进行。 · 对于进出洁净室人员要严格控制和监督，非洁净区人员不得入内。严格控制洁净区的人数，对进出洁净区的人员及时间要执行登记制。 · 应制订人员进入洁净厂房管理规程，明确规定进入不同洁净级别厂房的管理要求，进入洁净区，人数不能超过厂房的设计限度，并按规定着装。 · 不允许未穿好洁净服或剧烈活动后的人员进入洁净区。洁净室内工作人员在工作过程中动作要稳、轻、少，尽量减少不必要的活动和交谈，以免造成飞尘及空气污染。 · 更换品种（或每日工作结束后）必须将顶棚、墙面、地板（或窗户）、台面、工具擦拭干净。接触药物的容器、工器具洗涤干净，干燥后使用。 · 洁净室应有定期消毒规定，并能严格执行，记录完整。 11.2.2.3 设备及系统卫生 · 洁净区使用的设备、容器、管路，便于生产操作，易于拆洗、消毒和灭菌，在进行清洁以后，还必须用纯化水冲洗干净，并采取有效的消毒方可使用。 · 使用的消毒剂不应对设备、物料和成品等产生污染。消毒剂应每月轮换使用，以保证消毒效果。 · 气闸室要求每次工作后清洁地面、壁面及顶面。 · 纯化水在室温下采用无毒、耐腐蚀材料的不锈钢贮罐贮存。 · 在室温贮存输送纯化水的贮罐、管道，要每月清洗、灭菌一次。 11.2.2.4 厂房净化 · 要制订洁净厂房空气过滤器的管理规程，明确规定初、中、高效过滤器清洗、更换周期和程序，滤器安装或更换后应按规定的方法检查和监测其滤效，使换气次数和层流风速符合洁净要求，并定期进行消毒灭菌，同时做好记录。 · 按规定定期监测洁净车间的各操作室尘粒数及微生物数，并有完整记录。 · 生产结束后要彻底清洁厂房、设备及容器具。 12 技术安全与劳动保护 12.1 “多向运动混合机”在开机时，在运动区域内不得站人。 12.2 选择清洁剂和消毒剂要对人体无害（煤酚皂溶液只限地漏和水池及卫生间使用）。 13 物料、中间产品、成品包装要求 13.1 物料包装要求 13.1.1 原辅料包装要求 包转容器应有内外两层包装，内包装应密封；包装应无受潮，损坏；标签完好，应标有物料名称、规格、数量、生产日期及供货单位。应有检验报告单或合格证。 13.1.2 包装材料包装要求 13.1.2.1 外包装材料：大箱除外，应有外包装，包装牢固，包装不得受潮、污染，散包破损（数量准确）。 大箱：每10个一捆，不得污染，损坏，受潮等。 13.1.2.2 内包装材料 镀铝膜袋：包装容器应有内外两层包装，内包装要密封，外包装要牢固，不得有受潮、破损，污染变形等。应有合格证。标签完好，应标明物料名称，规格，数量（重量），生产日期，有效期，生产单位，地址等。 13.2 中间产品包装要求 13.2.1 称量后的颗粒应放在不锈钢容器中，加盖，以防止污染。 13.2.2 分装后的镀铝膜袋放入不锈钢桶内，以便传给外包装。 13.3 成品的包装要求 成品包装要执行“国家药品监督管理局23号令” 14 主要设备一览表 序号 设备名称 规格 型号 数量 （台、套） 生产能力 生产厂家 1 涡轮自冷式粉碎机 TF-160B 1 50kg/h 哈尔滨纳诸医药化工设备有限公司 2 高速混合制粒机 GHL-250 1 100kg/批 江苏常州益民干燥设备厂 3 高效沸腾干燥机 GFG-120 1 80-120kg/批 江苏常州益民干燥设备厂 4 三维运动混合机 SYH-600L 1 480L/批 江苏常州益民干燥设备厂 5 数控自动包装机 SKB-160KIII 2 50-85袋/min 北京市向阳机械厂 6 热打码机 HP-241B 2 70次/min 厦门天一精密机械公司 15 各工序收率及物料平衡 15.1 蔗糖粉碎后重量+废弃量 蔗糖粉碎平衡率=—————————————×100% 蔗糖投料重量 限度：96.0%≤平衡率≤100% 蔗糖粉碎后重量 蔗糖粉碎收率=——————————————×100% 蔗糖投料重量 限度：95.0%≤收率≤100% 15.2 通脉颗粒制剂工艺物料平衡 15.2.1 制粒 制粒后颗粒重量+细粉量+废弃量 制粒平衡率= ×100% 投料总重量 限度：99.0%≤平衡率≤100% 制粒后颗粒重量 制粒收率= ×100% 投料总重量 限度：98.5%≤收率≤100% 15.2.2 批混 批混后颗粒重量+废弃量+取样量 批混平衡率= ×100% 投料总重量 限度：99.0%≤平衡率≤100% 批混后颗粒重量 批混收率= ×100% 投料总重量 限度：98.5%≤收率≤100% 15.2.3分装 热合后总重量(1-空镀铝膜袋系数)+废弃量 分装平衡率= ×100% 领入颗粒重量 限度：99.0%≤平衡率≤100% 热合后总重量(1-空镀铝膜袋系数) 分装收率= ×100% 领入颗粒重量 限度：98.5%≤收率≤100% 空镀铝膜袋平均重量（0.6g） 空镀铝膜袋系数= =0.056 成品袋平均重量（10.6g） 15.2.4 包装 包装产出量(袋)+废品量 包装成品平衡率= ×100% 领入量(袋) 限度：98.5%≤平衡率≤100% 包装产出量(袋) 包装成品收率= ×100% 2万袋 限度：93.0%≤收率≤100% 15.2.6 包装材料平衡计算 使用重量+剩余重量+破损重量 镀铝复合膜平衡率= ×100% 领用重量 限度：100% 使用数量+剩余数量+破损数量 小盒平衡率= ×100% 领用数量 限度：100% 使用数量+剩余数量+破损数量 说明书平衡率= ×100% 领用数量 限度：100% 使用数量+剩余数量+破损数量 中盒平衡率= ×100% 领用数量 限度：100% 使用数量+剩余数量+破损数量 大箱平衡率= ×100% 领用数量 限度：100% 使用数量+剩余数量+破损数量 封口签平衡率= ×100% 领用数量 限度：100% 使用数量+剩余数量+破损数量 产品合格证（装箱单）平衡率= ×100% 领用数量 限度：100% 16 通脉颗粒散物料消耗定额 20000袋用量 物料名称 单位 理论用量 领用量 清膏 ㎏ 76.6 76.6（1±2%） 糖粉 ㎏ 165.5 165.5（1±2%） 镀铝复合膜 ㎏ 12 12.6 小盒 个 2500 2875 中盒 个 625 631 说明书 张 2500 2525 合格证 张 23 23 封口签 个 6250 6438 打包带 ㎏ 1.5 1.58 大箱 个 23 23 不干胶带 米 32.4 34.02 17 产品生产周期：2万袋 3天 18 岗位定员 粉碎、过筛：1人 制剂中间站：1人 配料（批混）：2人 制粒：4人 分装：1人 包装：15人 蔗 糖 粉 粉 碎 分 装 批 混 干燥(低温） 制 粒 蔗 糖 清 膏 成品检验 外包装材料 内包装材料 入 库 包 装 中间产品检验 共 17 页第 3 页