造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤的研究进展

为马法兰 200 院 作者单位：100044北京，北京大学血液病研究所 北京大学人民医 通讯作者：黄晓军，Email：xjhrm@medmail．corn．cn · 综 述 · mg／m ，结果明化疗 和 AHSCT治疗组 ，其 OS 分别为 42个月和 54个月 ；AHSCT疗效显著优于大 剂量化疗疗效 ，对年 龄 65岁以下 MM 患者 ，AHSCT 可作为第一线治疗 。大剂量化疗+AHSCT可明显改 善患者的CR率和 EFS，平均 EFS延长了 5～13个 月 ；HDT 十AHSCT 的 CR率和 EFS均有显著提高， 确立 了采用 HDT +AHSCT治疗较年轻 MM 患者的 地位 。5O 以上 MM 患者具有 AHSCT的适应症 。进 一 步研究表明 ，AHSCT主要对常规化疗没有获得 CR 的 MM 患者更有益。因此 ，AHSCT应 用于难治或复 发的 MM 患者 。能提高缓解率 ，延长生存期 ；对于已获 得 CR 的 MM 患者 ，能否提 高长期 生存 目前仍 有争 议 。 AHSCT是否适合大于 65岁 MM 患者?26例年 龄大于 70岁的MM患者，其中 19例预处理方案采用 马 法兰 200 mg／m ，6例 MM 患 者 马 法 兰采 用 180 mg／m ，1例 患者采用 140 mg／m 马法兰 ；随访平均 25个月(8～74个月)，22例患者仍生存 ，患者获 CR+ PR总数 20例为 77 ，5例获 CR为 19 ，平均 PFS 是 24个月 ；3年 PFS和 OS分别为 39 (范围 16～61 个 月 )和 (范 围 35～ 83个 月 )65 9／5；由 于 例 数 少 ， AHSCT对大于 65岁 MM 患者安全性及疗效应慎重 评估[5 ；尽管随着支持治疗的进一步改善 ，AHSCT 的 适应证对年龄可适度放宽，但仍需慎重选择病例。 移植前行 CD 34十细胞筛选可降低 MM 细胞污 染 ，但并不能影响血液或分子水平 的 CR、缓解持续时 间及 OS，所以不能改善预后 ]。 2 双次 自体造血干细胞移植 IFM90研究结果确立 了 AHSCT在治疗 MM 中 的地位 ，然而患者 EFS仍然较低。继之，IFM 进行 了双 次 AHSCT 的IFM94试验 。采用前瞻性随机比较研 究 ，45个中心对 403例 MM 年龄在 60岁以下初治患 维普资讯 http://www.cqvip.com 国际输血及血液学杂志2007年第30鲞笙 塑 者 ，进行单次和双次 AHSCT 的随机对比试验 。 预处理用长春新碱、阿霉素和地塞米松方案 ，单次 AHSCT采用马法兰 140 mg／m。+TBI 8GY 预处理 ； 双次 AHSCT组 ，第 1次预处理方案马法兰 140 mg／ m ，第 2次移 植 的预处理方 案 马法 兰 140 mg／m + TBI 8GY；单次 AHSCT患者的反应率 42％(CR或很 好部 分 缓 解 (VGPR))，双 次 AHSCT 组 反 应 率 是 5O ；平均 EFS分别是 25个月和 3O个月；平均 OS分 别是 48和 58个月[4 ；Schmidt和 Hieber等研究显示 年龄小于 61岁 MM 患者 228例，在单次 AHSCT组 oS是 59个月 ，双次 AHSCT组是 73个月。所以，双次 AHSCT 疗 效 优 于 单 次 AHSCT，尤 其 是 第 1次 AHSCT未获得 CR患者，常受益于第 2次 AHSCT。 平均随访 5年 ，平均 EFS及 OS在双次移植中明显优 于单次移植_8]。 双次移植治疗 MM 的预后因素有哪些?研究表 明，MM 患者移植 前细胞遗传学和 t32 MG 水平和预 后相关。①细胞遗传学正常和低 p2一MG的低危 患者 组 ，在第 1次移植后就可获得或接近 CR，第 2次移植 后达到更好 的疗效 ，双次移 植可有效地 提高 MM 的 CR(40 )及延长生存期 。该组患者 10年生存率可达 4O ，移植后阶梯治疗和强化治疗 ，可进一步提高患者 的治疗效果；②11和 13号染色体异常，高 t32一MG的 高危患者组，第 2次移植后的平均生存期<2年 ]。 何时选择第 2次 AHSCT?研究表明移植时机是 提高双次 AHSCT疗效的关键问 。目前研究提出序 贯移植，即在复发前或第 1次 AHSCT后 12个月 内， 进行第 2次 AHSCT，是双次 AHSCT最佳时间，能够 提高双次 AHSCT的 CR和延长 OS。挽救移植，即在 第 1次 AHSCT复发后，再进行第 2次 AHSCT，不能 改 善 患 者 的预 后 ；对 于 高 危 MM 患 者，采 用 双 次 AHSCT不能提高 CR和 OSl1 。 3 自体造血干细胞移植的预后因素 近年来，许多研究对影响 AHSCT的预后因素，对 分层选择 AHSCT的适应证 ，早期判断移植后疗效 ，提 高 AHSCT后的长期生存均有重要意义。 什 么 时 间行 AHSCT?Morris等⋯ 对 7452例 MM 患 者 回顾 性 的多 因 素 分 析 表 明，MM 患 者 行 AHSCT，移植前化疗时间分别≤ 12个月。～24个月 和>24个月 的 3组患者分组 ，≤12个月组 CR 率、OS和 EFS疗效最佳，提示 AHSCT应在化疗后 12个月 内复发前进行。然而 ，目前尚缺乏多中心随机 对照研究 ，所 以 AHSCT 的时间选择 ，仍一 直存在争 论 。 目前，多数作者认 为，影 响 AHSCT 治疗 MM 的 疗效的不利因素主要包括 ：①移植前疾病分期 Ⅲ～ Ⅳ 期 ；② 2 MG>2．5 mg／I ；⑧13号染色体异常 。细 胞遗传学异常 13号染色体缺失是重要的预后因素之 一 。 AHSCT预后差的参数有 ：移植时年龄大于 6O岁， 疾病进展的时间(TTP)小于 2O个月 ，IgA型 ，血清肌 酐 > 177／~mol／i ，在 AHSCT 后 未 获 得 CR 和／或 VGPR[ 。而 t32一MG水平低和无细胞遗传异常 ，预后 较好；而具有高 t32一MG水平 ，有 13号染色体缺失的高 危患者 ，即使 自体移植其疗效也很差 。伴 13号染色体 缺失 MM 患 者，宜 选择 allo—HSCT；无 染 色 体 异 常 MM 患者，行传统化疗；据此分层选择性对 MM 患者 治疗 ，有较好 的预后[1 3]；MM 患者免疫球蛋 白基因易 位 t(11；14)，t(14；16)，t(4；14)，t(6；14)等预后较差 ； 其 中 t(4；14)组 MM 患者预后较 t(11；14)MM 患者 预后更差。最近发现位于 lq21的 CKS1b过表达提示 有差的预后 ，基因拷贝数越高 ，其预后越差。 4 靶向药物对 AHSCT影响 近年来 ，新的靶向药物如反应停 ，lenalidomide，砷 剂和万珂等的应用 ，使 MM 缓解率得 以明显提高。这 些药物用于移植前治疗或预处理 ，可能改善移植反应 率 ，减少 复发率 ，有望提 高长期生存⋯ ；目前研究 表 明，万珂单独或联合 阿霉素+地塞米粉治疗 MM 反应 率 88 ～95 ，CR是 25 ～29％；采用万珂为预处理 方 案，提高 了 MM 患者 的 CR1，有 望进 一 步提 高疗 效_】 。另一方面，如前所述有人认为 ]，AHSCT主要 提 高难 治／复 发 MM 患 者 CR 及 DFS，对 获 CR 的 MM 患者 不能 提 高其 生存 ；由于新 的药物 治疗 ，使 MM 治疗后 CR率上升 。因此 ，新的靶向药物的出现和 使用 ，使 AHSCT的治疗地位受到挑战 。 初治 MM 通常诱导治疗 可获得低 于 10 完全缓 解 率，所 以 为 了提 高 CR 率 ，Harousseau等 研究 表 明_】 ，采用 万珂等治疗 44例初治 MM 患者 ，随后行 AHSCT (CD34+>2×1O ／kg)，。第 1～2个疗程万珂 剂量 1．3 mg／m (第 1，4，8，11天)+地塞米松 40 mg (1～4天和 9～12天)；第 3～4个疗程时万珂剂量 1．3 mg／m (第 1，4，8，11天)+地塞米松第 1～4天，每个 疗程 21天，总共 4个疗程 。结果总反应率 66 ，包括 CR21 9／6和 VGPR 10 (M 蛋 白减 少>9O )；4例患 者反应较小 ，6例患者疾病状态稳定 ，5例患者疾病有 进 展 1 。 5 异基因造血干细胞移植 AHSCT 显著提高 MM 的 CR率，并延长 OS及 维普资讯 http://www.cqvip.com FDS，使 MM 的预后有了较大的改善；然而，仍不能最 终治愈 MM ；allo HSCT治疗 MM，由于移植 物中不 含 MM 肿瘤细胞 ，且 由于移植物抗骨髓瘤 (GVM)效 应 ，有望治愈 MM 。由于采用新的预处理方案 以及支 持治疗 的改善 ，allo—HSCT治疗 MM 其移植相关死亡 率 (TRM )明显下降 ，allo—HSCT 治疗 MM 已成为移 植领域的热点之一l】 。 多项研究结果表明。allo—HSCT有可能治愈 MM ； 其 allo—HSCT疗效机制是 GVM 效应 ，也是复发率减 低的原因。MM 患者获分子学完全缓解 ，是防治复发 的必要条件 。allo—HSCT后获得完全分子学缓解，5 年无复发 ；仅血液学缓解 MM 患者常短期 内复发_】 。 近 5年来 ，北京 大学人 民医院血研所 ，采用改 良 BU／CY预处理 ，行 allo—HSCT治疗 MM1O例 ，中位年 龄 39．4岁。8例 HLA配型相合 ，预处理方案为 BU／ CY，1例 HLA配型不合采用 BU／CY+ATG。4年 OS 为 67．8 ，FDS为 58．5 ，CR率为 72．7 ，6例无病 生存 。 对 比研究发现L】 ，allo—HSCT与 auto HSCT治疗 MM 时移植 后 PFS与 OS进行 比较 ，分 别观察 allo— HSCT与 auto—HSCT 组 的移 植后 疗效，结 果表 明，2 年 PFS分别为 89 和 36 ，移植后 3年 OS分别为 79 和 29 ，提示 allo—HSCT治疗 MM 具有 显著 的 优势 。研究表明，DLI后 22例发生 GVHD，18例产生 GVM 效应 ，而 7例未发生 GVHD的患者中仅 2例产 生 GVM 效应 ，提示 GVHD与 GVM 二者密切相关 。 IFM 99—03／99—04组研究 65岁以下 MM 患者组 ， p2一MG 高于 3 mg／L或+13号染色体缺失高危组患 者，采用 马法兰 200 mg／m 预处理 ，第 1次 AHSCT 后 ，患者随机分组 ，AHSCT组 166例 MM 患者马法兰 220 mg／m ；allo—HSCT组 46例患者减低剂量预处理 方 案 (RIC)，马 利 兰 + 氟 达 拉 宾 + ATG 行 allo— HSCT，结果 表 明 EFS和 OS在 allo—HSCT 和 双次 AHSCT 两者无 显 著差 异 ，3年 GVHD 累积 发 生率 40 雎 。 然 而，allo—HSCT 的 不 足 之 处 是 较 高 的 TRM。EBMT等 研究了 266例 MM 患者，采用 allo—HSCT治疗后其 cR为 51 ，TRM 为 4o ，4年 存活率为 3O ，1O年存活率为 2O 。由于较高 TRM ， all—HSCT治疗 MM 广泛应用受到限制 嵋；尽管 allo— HSCT治疗后其长期生存得到改善，但其 TRM 较高。 目前主要用于年龄在 55岁以下较年轻 的 MM 患者 ， 或者是难治或复发的患者。all—HSCT能否作为 MM 患者一线治疗 ，仍存在着争议 。 为 了减少 allo—HSCT治疗后 的 TRM，RIC或剔 除 T 细胞的移植治疗 MM 正在研究中。EBMT协作 国际输血及血液学杂志2007年第3O鲞箜 塑 组[23]，比较 321例 MM 患者 RIC的 allo—HSCT与 196 例 患者标准 allo—HSCT治疗 ，统计 学分析 表明 ，RIC 治疗相关死亡率为 20 ，显著低于标准治疗的 30 ， 而 2年的复发率 RIC组是 4O ，高于标准 allo—HSCT 组 2o 。 Jantunen等 们采 用 allo—HSCT治疗 690例 MM 患者 ，1983 1993年的平均总生存率 (()S)是 1O个月 ， 1994~1998年 OS是 5O个月 ，这主要归因于预处理的 改进 ，以及支持治疗的改善。西雅图最先研究表明 ，非 清髓或 RIC可以显著减少了 TRM。54例难治或复发 MM 患者，先采用马法兰 200 mg／m 预处理行第 1次 AHSCT，第 2次采用 2GY TBI预处理，同胞全相合 allo—HSCT．移植后随访 552天 ，OS是 78 9／i，完全缓解 57 ，26 为 PR，总反应率是 83 ，仅 1例 MM 患者 在移植后 100天内死亡l】 。 关于造血 干细胞来源不 同对治疗 MM 预后是否 有 影 响?研 究 表 明，由 于 慢 性 移 植 物 抗 宿 主 病 (cGVHD)，外周造血干细胞移植未能提高 MM 患者 生存率 。有报道认为外周造血干细胞移植治疗 MM 生 存率的提高 ，可能是因为更好的支持治疗等_2 。 6 结论 AHSCT治疗 MM 的疗效确定 ，显著提高了 65岁 以下 MM 患者的疗效 ，是年龄 65岁 以下 MM 患者的 治疗选择 ，早期进行 AHSCT 已成为 目前 MM 的首选 治疗方法；双次 AHSCT序贯移植优于单次 AHSCT， 尤其是第 1次移植未获 CR的患者 ；A11o—HSCT采用 标准清髓预处理方案 ，与 AHSCT 比较减少复发率，但 治疗相关死亡率增高 ，建议作为难治复发或高危的年 轻患者。非清髓 RIC减少 TMR，但是较标准预处理移 植后复发率较高；新靶 向治疗 药物如反应停及万珂等 用于 移植前 及 预处理 ，并 与 DI I联 用，有 望 改善 预 后 。AHSCT联合 RIC的 allo—HSCT的初步疗效 令 人鼓 舞，尚有 待大样本随机对照研究，以确 定其在 MM 治疗中的地位。 7 参考文献 1 Anal M 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