中药新药治疗慢性功能性便秘的临床试验设计特点

· 594 · ◇设计 ·统计 ·方法 ◇ 中国临床药理学与治疗学 中国药理学会主办 CN 34—1206／R．ISSN 1009—2501 http：／／www．DrugChina net 2005 Mav：10(5)：594—597 中药新药治疗慢性功能性便秘的临床试验设计特点 蒋 萌，熊宁宁，周晓虹，沈 洪 南京中医药大学附属 医院临床 药理科 ，南京 210029，江苏 摘要 慢性功能性便秘的鉴别诊断方法临床操作比 较复杂。本文提 出了中药新药治疗慢性功能性便秘 的临床试验应按照诊 治分流原则纳入病例，对试验 中的无效病例进行二级诊治，并根据反馈的诊治结 果无效病例 的疗效的试验流程 ，以及根据试验 药物的处方组分、效应特点设计的试验。达到 保证试验结果的准确、保护受试者的权益、并使临床 具有可操作性的 目的。 关键词 中药新药；方案 ；慢性功能性便秘；诊 治分 流 ：临床研究 中图分类号：R969 文献标识码：A 文 章 编 号：1009—2501(2005)05—0594—04 慢性功能性便秘的诊断需首先要排除器质性病 因以及药物因素；其次，由于不同类型的慢性功能性 便秘治疗方法截然不同，诊断应确定功能性便秘的 基本类型是慢传输型、出口梗阻型或混合型，以采取 相应的治疗方法。中药治疗慢性功能性便秘以通下 为主_3j，因此，适应类型大多是慢传输型。在治疗慢 性功能性便秘中药新药的临床试验中，如果按照临 床试验常规的病例选择方法，应先排除器质性、药物 性等非功能性便秘病例以及慢性功能性便秘中出口 梗阻型或混合型病例，故选择病例需首先进行结肠 镜或钡剂灌肠检查、胃肠传输试验、肛门直肠测压等 一 系列检查，但是，慢性功能性便秘是临床常见、多 发疾病，对患者进行如此繁杂的检查 ，受试者和研究 者均难以接受，也不符合保护受试者权益的伦理原 2005-03 17收稿 2005．05—14修 回 科技部“临床试验关键技术及平台研究”课 资助(No2004AA2Z3766) 蒋萌，女 ，通讯作者，医学博士，主任医师，硕士研究生导师，主要从事 临床药理研究。 Tel：025—86555033 Email：jmjsszyy@sina．com 则，临床试验难以进行。如何做到既能选择符合纳 入的受试者，准确评价试验药物疗效，科学设计 试验方案，又使临床试验设计具有可操作性。本文 依据2003年中华医学会消化病分会制定的“我国慢 性便秘的诊治指南”，按照诊治分流原则，较好地解 决了这一难题，为同类临床试验提出了新的设计思 路和方法。 1 慢性功能性便秘的诊治特点【2] 1．1 概念 慢性便秘主要是指粪便干结、排便困难 或不尽感以及排便次数减少等。罗马 II标准中功 能性胃肠疾病(FGID)和慢性便秘有关的病症包括 功能性便秘、盆底排便障碍及便秘型肠易激综合征 (IBS)。其中，功能性便秘需排除器质性病因以及药 物因素。 1．2 诊断要点 对慢性便秘的诊断应包括便秘的 病因、程度(轻、中、重)及类型。重度便秘可见于出 口梗阻型便秘、结肠无力以及重度便秘型 IBS等。 慢性便秘的两个基本类型是慢传输型和出口梗阻 型，如两者兼备则为混合型。 1．3 诊断标准 基于罗马 Ⅱ关于便秘的诊断标 准b ，具备在过去 12个月中至少 12周连续或间断 出现以下 2个或 2个以上症状 ：(1)>1／4的时间有 排便费力；(2)>1／4的时间有粪便呈团块或硬结； (3)>1／4的时间有排便不尽感；(4)>1／4的时间有 排便时肛门阻塞感或肛门直肠梗阻；(5)>1／4的时 间有排便需用手法协助；(6)>1／4的时间有每周排 便 <3次。不存在稀便，也不符合肠道易激综合症 (IBS)。根据罗马Ⅱ标准，功能性便秘除符合以上诊 断标准外，同时需除外肠道或全身器质性病因及药 物因素所致的便秘。 1．4 病情程度 轻度：指症状较轻，不影响生活。经 一 般处理能好转，无需用药或少用药。中度：介于轻 度和重度之间；重度：指便秘症状持续，患者异常痛 维普资讯 http://www.cqvip.com 国临床药理学与冶疗 2005 May；i0(5) 苦，严重影响生活，不能停药或治疗无效。 1．5 诊断方法 应详细询问病史如便秘特点(便 次、便意、排便困难或不畅以及粪便性状等)、伴随的 消化道症状、基础疾病及药物因素等。慢性便秘的 4种常见表现为：(1)便意少，便次也少；(2)排便艰 难、费力；(3)排便不畅；(4)便秘伴有腹痛或腹部不 适。以上几类既可见于慢传输型，也可见于出口梗 阻型便秘，需仔细判别。应注意报警征象如便血、腹 块等。肛门直肠指检可帮助了解有无直肠肿块、存 粪以及括约肌的功能。理化检查项 目中，粪检和隐 血试验应列为常规检查。结肠镜或影像学检查有助 于确定有无器质性病因。肛门直肠测压和胃肠传输 试验有助于确定便秘类型。排粪造影能动态观察肛 门直肠的解剖和功能变化。肛门测压结合超声内镜 检查能显示肛门括约肌有无生物力学的缺陷和解剖 异常，为手术定位提供线索。应用会阴神经潜伏期 或肌电图检查，能分辨便秘是肌源性或是神经源性。 对伴有明显焦虑和抑郁的患者，应作有关的调查，并 判断和便秘的因果关系。 1．6 诊治分流原则 第一级诊治分流：适用于多数 轻、中度慢性便秘患者。应详细了解有关病史，体检 及肛门直肠指检，常规粪检 +潜血试验。如患者有 报警征象、怀疑有器质性病变尤其是直、结肠肿瘤病 者，同时对过度紧张焦虑以及 40岁以上，作进一步 检查，包括生化、影像学和(或)结肠镜检查明确病 因，并作相应处理。并根据便秘特点，进行为时 2～ · 595 · 4周的经验治疗，强调一般和病因治疗，并选用膨松 剂或渗透性通便药。必要时加大剂量或联合用药； 如有粪便嵌塞，宜注意清除直肠内存积的粪便。如 治疗无效，可考虑第二级诊治分流：可进行胃肠传输 试验和(或)肛门直肠测压，确定便秘类型后进一步 治疗。对有出口梗阻性便秘的患者，选用生物反馈 治疗以及加强心理认知治疗。第二级诊治分流无效 的患者可进入第三级诊治分级：应对慢性便秘重新 评估诊治，注意有无特殊原因引起的便秘，尤其是和 便秘密切相关的结肠或肛门直肠结构异常，有无不 合理的治疗，是否已经改变不合理的生活方式等，进 行定性和定位诊断。 应根据患者的病情、诊治经过，选择进入以上诊 治分流程序。对重症便秘，可无需接受经验性治疗， 在一开始就进入第二级或第三级诊断程序。对进一 步检查后显示有器质性疾病者，除针对病因治疗外， 同样可根据便秘的特点，也可以给予经验治疗，或进 入第二级诊治分流程序，确定便秘的类型。 2 临床试验设计 2．1 目的 通过观察治疗前后有关排便的改善情 况，评价试验药物治疗慢性功能性便秘的l临床疗效。 2．2 试验设计原则 随机盲法 ，阳性或安慰剂平行 对照，非劣效性(阳性对照)或优效性(安慰剂或阳性 对照)检验。 2．3 试验流程 见图 1。 图 1 试验流程示意图 2．4 病例纳入标准 符合慢性功能性便秘诊断标 准及中医相应辨证标准者，便秘程度属于轻度和中 度(第一级诊治分流范围)；知情同意，志愿受试。 2．5 病例排除标准 便秘型 IBS，胃肠道器质性病 维普资讯 http://www.cqvip.com · 596 · 变引起的便秘，由其他病因如肿瘤、内分泌代谢疾 病、结缔组织病、神经系统疾病合并的慢性便秘，药 物引起的便秘。属于第二、三级诊治分流范围病例。 具有严重的原发性心 、肝 、肺 、肾 、血液的严重疾病患 者等。 2．6 治疗方案 根据试验药物和对照药物的用法 用量及疗程进行治疗，试验结束后无效病例进入二 级诊治分流，进行胃肠传输试验及肛门直肠测压等 理化检查以确定便秘类型后进一步治疗。 2．7 观测指标 诊断指标为病史、症状体征(包括 肛门直肠指检)、血常规、大便常规和隐血试验，试验 结束对无效病例可进行结肠镜或钡剂灌肠检查、胃 肠传输试验、肛门直肠测压等检查，原因。疗效 指标为排便次数、首次排便时间、大便性状、排便难 易程度 、蹲(坐)厕时间。安全性指标除常规检查项 目外，重点观察的可能出现的不良反应如腹痛、腹泻 (稀便>3次／13)、大便失禁。 2．8 疗效评定 对排便次数、服药后首次排便时 间、大便性状、排便难易程度等分别进行分析，评价 试验药物的效应特点。 3 讨论 慢性便秘有关的病症包括功能性便秘、盆底排 便障碍及便秘型肠易激综合征(IBS)。其中，功能性 便秘需除外器质性病因以及药物因素；因此，诊断应 包括便秘的病因(和诱因)、程度及类型。慢性便秘 的两个基本类型是慢传输型和出口梗阻型，治疗方 法应根据便秘类型确定。中药治疗是经验治疗常常 采用的方法，治则以通下为主 。因此，适应证候大 多是慢传输型。在临床试验中，如果按照临床试验 常规的病例选择方法，则首先应鉴别诊断功能性和 器质性、慢传输型和出口梗阻型。确定为慢性功能 性便秘中的慢传输型，才能作为纳入病例。则每个 受试者将接受结肠镜或钡剂灌肠检查、胃肠传输试 验、肛门直肠测压等检查。但是，慢性便秘是临床常 见和多发疾病，对患者进行如此繁杂的检查，受试者 和研究者均难以接受，也不符合保护受试者权益的 伦理原则，将因缺乏可操作性给临床试验带来很大 的困难甚至无法进行。反之，如果不作理化检查仅 仅根据临床医生经验，对判断为慢性功能性便秘的 病例即纳入临床试验，则一方面可能遗漏部分需要 进行特殊检查的病例如有警报征象或器质性便秘等 病例，而贻误患者病情。另一方面临床试验中可能 纳入出口梗阻型病例，这部分病例疗效较差，不能反 Chin J Clin Pharmacol The! 型； ! 2 映试验药物真正疗效。鉴于以上的治疗慢性功能性 便秘中药新药临床试验中的特殊难题，本文提出：中 药治疗慢性功能性便秘的临床试验在筛选病例时， 可以按照2003年中华医学会消化病分会制定的“我 国慢性便秘的诊治指南”诊治分流的流程，即首先进 行病史问卷，通过详细的病史分析、报警征象有无、 以及基本的临床检查筛选病例，纳入符合一级诊治 的病例。对有警报征象、重度便秘、属于二级诊治的 患者则采取正常的临床诊治。试验结束后，对治疗 无效的病例，分析原因，可进入二级诊治必要时进入 三级诊治。对这部分病例应根据反馈的二级诊治的 诊断结果分析临床试验疗效，如果属于出口梗阻型 便秘，则应作为剔除病例。使试验结果更为准确。 对试验中疗效不佳的患者能够在较短的疗程结束后 继续进行诊治，不致贻误病情，对受试者予以最大限 度的保护。这样的临床试验设计具有较好的可操作 性和较高的科学性。值得注意的是，此类临床试验 病史资料翔实与否很关键，本文建议采用病史问卷， 以免遗漏。其次，观察疗程不宜过长，以免贻误患者 的进一步诊治。因纳入病例为一级诊治分流病例， 可以采用安慰剂对照，使结果更为科学可靠。但仍 应注意观察受试者的病情变化，设计时应规定相应 合并用药以及退出试验的条件，如连续便秘的天数 以及临床出现相应合并症状等做出明确规定。 便秘作为一种证候表现，治疗药物的主要效应 指标是排便。设计时可以排便次数、首次排便时间、 大便性状、排便难易程度、蹲(坐)厕时间等作为观测 指标，为评价中药新药的效应特点提供充分依据 ]。 对于处方中含有一些通下效应较强组分尤其是硝黄 之类的中药新药，设计中应预警腹痛、腹泻、大便失 禁等不良反应并制定相应的处理措施。 综上所述，中药新药治疗慢性功能性便秘的临 床试验按照诊治分流原则，进行详细的病史问卷和 初步的检查，纳入一级诊治病例，并对试验中的无效 病例进行二级诊治并根据反馈的信息进行疗效评价 的方法，是保证试验结果的准确、保护受试者的权益 并具有临床可操作性一种设计技术。同时，这类试 验还应注意对观察疗程、效应指标、不良反应的预警 等予以重视。 参 考 文 献 1 郑筱萸，主编．中药新药临床研究指导原则(试行)[M] 第 1版．北京：中国医药科技出版社，2002：7—25 2 国家药品监督管理局．药品注册管理办法[s]．2002 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国临床药理学与治疗学 2005 May；10(5 3 中华医学会消化病分会胃肠动力学组 ．我国慢性便秘的 诊治指南(草案)[J]．中华消化杂志，2002；22：684—7 4 黄文东，实用中医内科学 [M]．上海：上海科技出版社， 1999：245—9 · 597 · 5 熊宁宁，罗玫，蒋萌，刘芳，邹建东，符为民．中药临床试 验的适应证侯设计与疗效评价[J]．中国临床药理学与治 疗学，2003；8：715—7 Design of clinical trials of TCM new drugs in treatment of patients with chronic idiopathic constipation JIANG Meng，XIONG Ning—ning，ZHOU Xian—hong，SHEN Hong Department of Clinical Pharmacology，the Affiliated Hospital，Nanfing University ofChinese Medicine，Nanfing 210029， Jiangsu，China ABSTRACT In treatment of patients with chronic func tional constipation，the clinical trials of TCM new drags should include cases in accordance with the principle 0f shunting diagnosis and treatment．If the cases do not ob． tain effect，they are converted to secondary diagnosis and treatm ent．an d the results wi11 be feedback to re．evaluate the curative effect of the new dmg．The design of protocol w．1l take into account the dmg formulae and the charac． teristics of the effects．This design may guarantee the ac． curacy of the results of trials and safety of subiect． KEY WORDS rCM new drug；protocol：chronic idio． pathic constipation；clinical trial 维普资讯 http://www.cqvip.com