EB病毒相关淋巴细胞增生性噬血综合征研

·425 ·临床儿科杂志 2005 年第 23 卷第 7 期 EB 病毒相关淋巴细胞增生性噬血综合征研究进展 首都医科大学附属北京儿童医院 (北京 100045) 段红梅 谢正德 申昆玲 【中图分类号】 R729 【文献标识码】 A 【文章编号】 1000 - 3606 (2005) 07 - 425 - 05 噬 血 综 合 征 ( he mop ha gocyt ic s yndrome , HPS) 是一组以良性巨噬细胞增生和活化伴随其吞 噬血细胞现象的一类综合征。遗传因素、感染、肿 瘤、自身免疫性疾病、药物等多种因素均可引起 HPS ,感染因素中以 Eps t ein-Ba r r 病毒 ( EBV) 最为 常见 , 称为 EB 病毒相关淋巴细胞增生性噬血综合 征 ( Eps t ein-Ba r r vi r us-ass ocia t ed he mop ha gocyt ic lymp hohis t iocyt osis , EBV- HL H) 。现就 EBV- HL H 的发病机制、临床现、诊断、鉴别诊断等方面的研 究进展进行讨论。 一、发病机制 (一) T 细胞感染及巨噬细胞活化 : 与传染性单 核细胞增生症 ( IM) 不同 ( IM 主要是 EBV 感染 B 淋 巴细胞) , EBV - HL H 是由于 EBV 感染 T 或 / 和 N K 淋巴细胞 , 杀伤性 T 淋巴细胞 (C TL ) 及 N K 细 胞失去清除被 EBV 感染淋巴细胞的能力 ,致使淋巴 细胞大量活化、增殖引起细胞因子的大量释放及其 级联反应 ,从而激活巨噬细胞 ,诱发巨噬细胞吞噬血 细胞 ,导致随后出现的弥漫性血管内凝血 (DIC) 、血 管损伤。与此同时 , 活化的淋巴细胞浸润各器官造 成免疫损伤 ,引起各种临床症状 [1～5 ]。上述结论通过 以下研究得到证实 : ①EBV - HL H 患者病理标本通 过免疫组化法及 EBV 编码小 RNA ( EBV - e ncoding s mall RNA , EB ER)原位杂交证实 EBV 感染了 T 淋 巴细胞。②研究发现 , EBV - HL H 患者病理标本中 , 在感染细胞内表达 EBV 基因的同时 , 也有 T 细胞 受体 ( T cell r ecep t or , TCR) β基因即 TCRβ和 CD 45RO 抗原的表达 , 证实 T 细胞表位的重排及被 活化 [1～3 ,6 ]。 另外 , 也有研究认为 , 在急性 EBV - HL H 时 , 由于被 EBV 感染的 B 细胞数量较少 , 有可能延迟 了 EBV 特异性杀伤 T 细胞的出现及功能成熟 [1 ] ,因 而被 EBV 感染的淋巴细胞增殖、活化 , 释放细胞因 子 , 激活单核巨噬系统吞噬血细胞及浸润组织器官 造成免疫损伤。EBV- HL H 可伴随发生 T 或 N K 细 胞淋巴瘤 ,其病因是由于 EBV 潜伏膜蛋白 1 (la t e nt me mbra ne p rot ein , L M P- 1) 上调了肿瘤坏死因子 ( TN F-α) 的表达 [7～9 ] ,导致随后出现的免疫损伤。 (二) 遗传背景及基因缺陷 1. 家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症 (f a milial he mop hagocyt ic lymp hohis t iocyt osis , FHL ) :虽然 FHL 被称作原发性噬血综合征 ,但常由 EBV 感染诱发。FHL 被认为有几种基因的突变 ,最 常见的为穿孔素基因 (p e rf orin ge ne , PR F1) 的突 变 , 在 FHL 中占 20 %～30 % [10～12 ] , Gri t t a [12 ]研究发 现 , 这种基因缺陷多发生在土耳其后裔中 (10/ 23 例) , 相比较而言 , 在德国后裔中发生率较低 (3/ 19 例) [11 ] 。Ueda 等 [10 ] 的一项关于 HL H 的研究发现 , PR F1 在 1090 - 1091 delC T 的突变 , 其祖先大部分 来源于日本西部 , 提示此位点的基因缺陷有可能出 自同一祖先基因。由于 PR F1 的缺陷 ,导致在 C TL 、 N K 细胞表面穿孔素蛋白表达减少 , 影响其对 EBV 感染细胞造成穿孔及溶解死亡的过程。因此 , FHL 患者 N K 细胞活力呈永久性下降 , 而无基因缺陷的 EBV - HL H 则表现为 N K 细胞活力的一过性下 降 [13 ]。新的研究表明 , 树突状细胞的成熟障碍也可 造成 FHL 的细胞杀伤机制障碍 ,因为树突状细胞与 N K 细胞的分化和功能有关 [14 ]。 2. X 性连锁淋巴组织增生症 ( X-li nked lym2 p hop rolif e ra t ive dis eas e , XL P) : XL P 是一种性连 锁隐性联合免疫缺陷性疾病 ,被 EBV 感染后不能产 生有效的免疫应答 , 出现失控性的淋巴组织和细胞 增生。该病是由 S H2D 1A 突变造成 , 该基因位于 X 染色体长臂 (xq25) , 其编码的蛋白含 128 个氨基 酸 , 一个 S H 2 结构域和一个短的 C 末端 , 命名为表 面 信 号 淋 巴 细 胞 激 活 分 子 相 关 蛋 白 (SLAM-ass ocia t ed p rot ein ,SAP) ,其与信号淋巴细 胞活化分子 (signali ng lymp hocyt ic act iva t ion molecule , SLAM) 受体家族成员结合 , 参与调控免 疫细胞的活化、增殖并维持免疫系统的动态平衡。 S H2D 1A 突变影响 SAP 的正常功能 , 一方面缺乏 SAP 影响到 SLAM 介导的 T/ B 细胞间作用 , 活化 ·专家笔谈· ·426 · 临床儿科杂志 2005 年第 23 卷第 7 期 信号放大异常 , 造成机体感染 EBV 后 B 淋巴细胞 的增生失控。另一方面 , SAP 缺陷削弱了 N K 细胞 对病毒感染细胞的识别和杀伤 ,导致被 EBV 感染的 B 淋巴细胞因清除障碍造成的堆集、T 淋巴细胞过 度活化和增殖 , 活化的淋巴细胞浸润各种器官引起 多器官功能衰竭及激活巨噬细胞引起吞噬血细胞现 象 ,即 HL H [15～19 ]。 3. EBV 抗凋亡基因阻止细胞凋亡 : Bcl- 2 为抗 凋亡基因 , 在 EBV- HL H 患者中 , 由于 EBV 基因 B HR F 1 与 Bcl- 2 有很高同源性 , 因而可模拟 Bcl- 2 作用阻止 EBV 感染淋巴细胞尤其是 CD 8 +的 T 淋 巴细胞凋亡 , 逃脱凋亡结局的 CD 8 +的 T 淋巴细胞 有可能发挥异常细胞毒性作用 [20～21 ]。EBV- HL H 的 病理生理机制及转归见图 1。 二、临床表现及实验室检查 (一) 临床表现 :临床常常表现为持续性发热 ,以 高热为主 ,肝、脾、淋巴结肿大 ,黄疸 ,肝功能异常 ,水 肿 , 胸腔积液及腹水。血细胞减少 , 凝血病 , 中枢神 经系统症状 , 包括惊厥、昏迷及脑病的表现 , 严重者 可出现颅内出血。N K 细胞淋巴瘤合并 EBV- HL H 时有对蚊虫过敏史 , 表现为被蚊子叮咬后持续数天 的发热 ,皮肤红斑及随后的水痘和溃疡形成 ,鼻腔淋 巴瘤则表现为鼻塞、眶下肿胀等 [3 ,7 ,22 ]。 (二) 实验室检查 1. EB 病毒感染的证据 : EBV- HL H 诊断依赖于 血清学检查及分子生物学检测血浆、骨髓及其 他病理标本中 EBV 基因。抗壳抗原 ( vi r us capsid a nt ige n , VCA) IgM 或 VCA- IgG 提示首次或曾经 有过 EBV 感染 , 抗早期抗原 EADR- Ig G 或 - IgA 提 示病毒的再激活。Imas huku 等 [7 ,23 ] 研究了 94 例荧 光定量 PCR 阳性、被确诊为 EBV- HL H 的患者的血 清学抗体 , 发现只有 1/ 3 (34/ 94 例) 病例可以确诊 EBV 原发感染或再激活 [ VCA- IgM ( + ) 和 / 或 EADR- IgG ( + ) ] , 其余病例通过血清学检查不能确 定与 EBV 相关 ,因此血清学检查有其局限性。实时 荧光定量 PCR ,以荧光标记的 EBV 序列作为引物 , 定量扩增全血、血浆/ 血清、外周血单个核细胞中 EBV 基因 ,根据其拷贝数可明确 HL H 是否为 EBV 诱发。Te ra mura 等 [24 ] 研究表明 , 在 EBV- HL H 测 到的 (37/ 38 例) 上述基因拷贝数明显高于 IM 组 ,且 与临床症状及各种生化指标如乳酸脱氢酶 (L D H) 、 β2 微球蛋白 (β2 - M G) 、可溶性白介素 - 2 受体 (S IL- 2R) 及血清铁蛋白呈正相关。该研究组观察 到 , 若化疗过程中该指标在治疗 4 月后仍能测到或 反而增加 , 应更改更有效的化疗方案或行造血干细 胞移植 ( he mop oie t ic s t e m cell t ra nspla nt a t ion , SC T) ,观察的 4 例行 SC T 后基因拷贝数转阴。因此 认为 , 测定细胞外 EBV 基因 , 不仅与 HL H 活动度 有很好的相关性 , 还可作为评判疗效 (尤其是初始 4 周的治疗) 及预后的指标 [7 ,23 ,24 ]。 2. HL H 病理损害方面检验 : 常规进行肝、肾功 能、心肌酶谱、血常规、中性粒细胞绝对数、C 反应蛋 白、脂肪代谢及凝血方面的检查 ,其中血浆纤溶酶原 活化物抑制物 ( PAI- 1) 和游离蛋白 S 对出血倾向有 诊断价值 [1 ,7 ]。 血清中的铁蛋白、血清或尿中的β2 - M G 可反 映疾病的活动度。测定细胞因子可反映疾病的严 重程度及评估预后 ,尤其是γ- 干扰素 (i nt e rf e ron-γ, I FN-γ) 与 SIL- 2R 在 EBV- HL H 显著高于其他 HL H , 过高的细胞因子导致临床预后不良。如 : I FN-γ> 100 U / ml (正常 < 1. 0 U / ml) 或 / 和 SIL- 2R > 10000 U / ml (正常 < 1090 U / ml) , 常提示 病情进展快 ,很快恶化出现死亡。此外 IL- 6、IL- 10、 IL- 18 也可升高 [1 ,7 ]。 已知免疫细胞杀伤靶细胞可通过自身表面的 Fas 配体 ( FasL ) 与靶细胞上表达 Fas 受体作用诱导 图 1 EB V - HL H 的病理生理机制及转归 ·427 ·临床儿科杂志 2005 年第 23 卷第 7 期 靶细胞凋亡 , 还可通过 C TL 和 N K 细胞释放穿孔 素、颗粒酶等使靶细胞凋亡。在 EBV- HL H 病程中可 溶性 Fas 受体、FasL 及血清中的可溶性颗粒酶均升 高 , 已知良性增生的 N K 或 T 细胞过量表达 FasL , 因此可损害有 Fas 受体表达的细胞如肝细胞 , 故可 溶性 Fas 及 FasL 有可能成为器官损害程度的评估 指标 [7 ,25 ,26 ]。 测定外周血单个核细胞 (p e rip he ral blood mononuclea r cells , PBMC) 表面标志有助于诊断 , EBV- HL H 急性期 CD 8 + T 淋巴细胞及 CD 3 + HLADR +细胞数升高 [1 ,7 ]。 骨髓涂片及淋巴结中有明显吞噬红细胞及有核 血细胞的现象 , 有时在骨髓及外周血涂片中可见到 大的颗粒状淋巴细胞 (la r ge gra nula r lymp ho2 cyt es ,L GL ) ,胞体延长如马尾或蝌蚪状 ,是 HL H 时 所见到的一种特殊类型的淋巴细胞。可能为 EBV 感 染后失去正常功能的细胞毒性 T 淋巴细胞 (CD 8 + T 淋巴细胞) 或 N K 细胞 [24 ,27 ]。脑脊液检查细胞数和蛋 白增高。超声检查可见胆囊壁增厚 , 腹腔淋巴结肿 大及腹水 [7 ,12 ]。 3. 基因缺陷及其他检测 : 主要有 PR F1、 S H2D 1A 基因突变的检测 , 穿孔素蛋白表达水平及 2B 4 受体功能及 N K 细胞活力的检测 [10 ,12～18 ]。 三、诊断 EBV- HL H 的诊断包括 HL H 的诊断 和 EBV 感染两个方面。 (一) HL H 诊断标准 : 依据 HL H- 2004 方案 , 以 下 8 条有 5 条符合即可诊断 HL H。①发热 ; ②脾脏 增大 ; ③外周血至少两系减少 , 血红蛋白 < 90 g/ L , 血小板 < 100 ×10 9/ L ,中性粒细胞 < 1. 0 ×10 9/ L ; ④ 高甘油三酯血症和/ 或低纤维蛋白原血症 ; ⑤骨髓、 脾脏或淋巴结中有噬血现象 ; ⑥N K 细胞活力降低 或缺乏 ; ⑦血清铁蛋白 ≥500 mg/ L ; ⑧可溶性 CD 25 (SIL - 2R) ≥2400 U / ml 。 (二 ) EBV 感染的证据 : VCA- I gM > 10 和 EBNA < 10 诊断急性 EBV 原发感染 , VCA- EADR- Ig G > 40 表示 EBV 再激活。血清学不能明确 EBV 急性感染或再激活者应测血清/ 血浆中 EBV 游离 DNA ,如其拷贝数增高可确诊 EBV - HL H [7 ,23 ,24 ]。 (三) 判断EBV 感染类型 ,积极寻找原发疾病 : EBV - HL H 常和 EBV 感染引起的其他疾病如 IM 、 慢性活动性 EBV 感染 (ch ronic act ive EBV inf ec2 t ion ,CA EBV ) 及淋巴瘤伴随出现 [ 7 , 8 ]。Imas huku 等 [7 ]将 EBV - HL H 分为四型 : Ⅰ型伴随出现暴发性 致死性 IM , Ⅱ型发生在类似 IM 症状延迟消退或反 复出现的病例中 , Ⅲ型伴随发生 CA EBV , Ⅳ型在 T 细胞淋巴瘤全身症状恶化时出现。因此 , 在诊断 E2 BV - HL H 时应注意原发病。如 :深部组织的恶性淋 巴瘤或鼻腔 T 细胞或 N K 细胞淋巴瘤 , 后者早期临 床症状不明显 ,有时仅表现为鼻塞及鼻腔粘膜肿胀 , N K 细胞淋巴瘤时患者可见到皮肤损害 , 追问病史 有蚊虫过敏史。另外 ,在诊断 EBV 相关疾病时 ,应考 虑到 EBV - HL H 可能 ,积极寻找诊断依据。临床出 现诊断不明的多器官损害或衰竭时 , 应考虑到 CA EBV 可能 , 在寻找 EBV 感染证据的同时寻找 HL H 证据 [7 ,22 ,28 ]。 四、鉴别诊断 原则上说 , 有明确基因缺陷患 者发生的 HL H 称为原发性 HL H , 而环境因素造成 的称为继发性 HL H , 两者的发病机制与治疗有区 别。但 EBV 感染常常是基因缺陷患者发生 HL H 的 诱发因素 , 况且可能还有目前尚未发现的基因缺 陷。因此 ,有时两者的诊断不可能泾渭分明。下列线 索有助于原发性诊断 : ①阳性家族史 , 尤其是兄弟 姊妹中曾有该病发生 ; ②基因缺陷 ; ③N K 细胞活力 呈现永久性下降 ; ④首次发病年龄小 , 常在 2 岁以 内 [10 ,13 ]。 另外 , 在鉴别诊断方面还应注意除外其他情况 引起的噬血综合征 ,如系统性红斑狼疮 (SL E) 、类风 湿性关节炎引起的巨噬细胞激活综合征 ( mac ro- p ha ge act iva t ion s yndrome , MAS) 、恶性组织细胞 增生症、骨髓异常增生综合征及其他恶性肿瘤引起 的噬血综合征 [20 ]。 五、治疗 EBV - HL H 预后不佳 , 病死率高 , 且发病年龄越小 , 预后越差。抗病毒治疗首选阿昔 洛韦或更昔洛韦 , 但往往效果不佳。除对症支持治 疗外 ,主要有以下 2 个治疗方案。 (一) 化学治疗 : 实行 HL H - 94 [29 ] 治疗方案以 来 , HL H 预后有很大改观。目前最新的治疗方案 HL H - 2004 是在原方案基础上修订而成 , 包括初始 治疗 (1～8 周) 和巩固治疗 (第 9 周开始) 。初始治疗 与预后直接相关 , 包括足叶乙甙 (e t op oside , V P - 16) , 150 mg/ m 2 , 每周 2 次 , 连用 2 周后减至每周 1 次。地塞米松 , 10 mg/ ( m 2 ·d) , 连用 2 周后减为 5 mg / ( m 2 ·d) 用 2 周 , 减至 2. 5 mg/ ( m 2 ·d) 再用 2 周 (5 至 7 周) ,第 8 周逐渐减量至停药。肾功能正常 者加环孢素 A , 自第 1 周开始 6 mg / ( kg ·d) , 分 2 次口服 , 可调整剂量使血药浓度保持在 200 mg / L 。如合并中枢神经系统症状或脑脊液异常 , 2 周 后给予氨甲喋呤 6～12 mg 和泼尼松4～10 mg 鞘内 ·428 · 临床儿科杂志 2005 年第 23 卷第 7 期 注射 ,每周 1 次 ,连用 4 周。在活动期症状控制和各 种生化指标下降后给予巩固治疗 , 包括 V P - 16、泼 尼松和环孢素 A。关于上述方案的疗效评估 , 1997 年 Imas huku 等 [30 ]报道 , 47 例儿童及青少年中 , 21 例 首次治疗分别或联合给予皮质激素、丙球 (静脉注 射) 、环孢素 A , 另外 26 例 , 依 HL H - 94 草案给予 V P - 16 为基础的初始治疗。非 V P - 16 组 ,完全缓 解 1/ 21 例 ;而 V P - 16 组 ,缓解 17/ 26 例 ,经多变量 , 早期应用 V P - 16 , 作为唯一与存活有关的变 量存在。依草案早期给予者 ,与未用或诊断 4 周后应 用者相比 , 相对死亡风险率为 14 ∶1 , 起初 4 周大剂 量应用 V P - 16 治疗与预后明显相关 , 差异有显著 性 , 在此基础上 , 加用环孢素 A 亦可使存活率提高 , 但无统计学差异。当然很难决定所有 EBV - HL H 都应该用或只限于重症者用 V P - 16 , 但该研究组 认为即使轻型患者早期应用能较快缓解症状 , 免于 疾病恶化 , 与该药副作用相比仍然是利大于弊。另 外 , 抗胸腺球蛋白 (A TG) 也可用于治疗 , 以控制细 胞因子 [7 ]。 (二) 造血干细胞移植 (SC T) :SC T 适应于 FHL 、 XL P 及对 V P - 16 等化疗反应不佳的 EBV - HL H 患者 , 后者可能 EBV 血清学抗体滴度很高 , 如 : VCA - IgG > 1280 , EADR - I gG > 320 , 也可能 PBMC 中 N K 细胞计数 > 40 %以及血清中 EBV 游 离 DNA 拷贝数持续升高 [7 ]。SC T 的目的在于通过干 细胞移植重建免疫 ,使患者获得对 EBV 的正常免疫 反应 ,消灭 EBV 感染及造成的免疫损伤 ,研究 , EBV - HL H 行 SC T 后血清中游离 DNA 明显降低 甚至消失 [24 ]。值得强调的是 ,SC T 应尽早进行 ,一旦 错过时机 ,将会导致预后不良 [24 ,31 ,32 ]。 参 考 文 献 1. 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(收稿日期 :2005 - 04 - 07) 经卫生部批准的国家级继续教育 —《小儿内分泌、遗传代谢病诊治进展》学习班定于 2005 年 10 月 10 日 - 10 月 14 日举 办。学习班为期 5 天 ,授课 30 学时 ,学习结束考核合格者颁发结业证 ,并授于 10 学分。项目编号 :200506011039。 《小儿内分泌、遗传代谢病诊治进展》学习班由上海第二医科大学附属新华医院、上海市儿科医学研究所主办, 主讲小儿内 分泌学基础与临床进展、儿童生长发育、矮小症的鉴别诊断、生长激素缺乏症、先天性甲状腺功能减低症等新理论、新技术和新 进展、新生儿筛查、遗传代谢病的诊治方法; 讲授苯丙酮尿症、四氢生物蝶呤缺乏症、先天性肾上腺皮质增生症、糖尿病、性早熟 及其他遗传性代谢病的诊断与治疗进展。授课对象 :儿科、儿保及相关学科的中级或中级以上的临床医师及专业技术人员。授 课地点 :上海第二医科大学附属新华医院(上海市控江路 1665 号) 。招生人数 :限定人数为 40 人。本期学习班的学费为 600 元 (包括资料费) 。食宿及交通费自理。报名截至 2005 年 8 月 30 日。来信请寄 :上海市控江路 1665 号 新华医院儿科医学研究所 薛和平收。邮编 :200092 ,电话 :021 - 65790000 - 3420 或 3429 ,传真 :021 - 65791316 , E-mail :neif e nmi @onli ne . s h . cn。 小儿内分泌、遗传代谢病诊治进展学习班招生通知