解读美国胃肠病学会幽门螺旋杆菌感染治疗最新指南

· 277 ·国外医药抗生素分册2007年第28卷第6期 幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)感染一直以来都是 世界范围内最流行的人类感染性疾病，并且与许多常见 上消化道(GI)疾病，如慢性胃炎、消化性溃疡病(PUD)及 胃癌有关。其发病率与社会经济状况关系密切，故在发 展中国家更为流行[1]。在美国估计有30%~40%的人口感 染该病原菌，其中大部分人是在其儿时就被感染[2]。美 国胃肠病学会(American College of Gastroenterology)上 一次发布的H. pylori感染控制指南距今已近10年[3]。这期 间，又产生了许多新的相关资料，故本文作者、临床参数 委员会和美国胃肠病学会管理委员会起草了控制H. pylori 感染的最新指南。该指南旨在为医师们提供首选的但并 非唯一的诊断和治疗H. pylori感染的方法。 1 诊断和治疗H. pylori感染的指征 建议：(1)对于那些活动性消化性溃疡病患者、有消 化性溃疡病史者或粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤患 者应进行H. pylori感染检测；(2)对于那些具有未经调查的 消化不良症状，但无出血、贫血、早饱、原因不明的体重 减轻、进行性吞咽困难、吞咽痛、反复呕吐、GI癌症家族 史及从未患食管和胃的恶性 肿瘤的55岁以下患者，应采取 针对H. pylori感染的“检测和 治疗”策略。 尽管绝大多数H. pylori感 染者并没有临床表现，但仍 有很多确定的临床症状与该 解读美国胃肠病学会幽门螺旋杆菌感染治疗最新指南 姚瑜 编译 （中国医药集团四川抗菌素工业研究所，成都 610051） 摘 要：幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)感染依然是一种在全世界流行的慢性感染。虽然其流行率在世界上很多地 区呈现下降趋势，但仍是与消化性溃疡病、胃癌和消化不良症状有关的重要因素。是否应该对那些患有功能性消化不良 和胃食管返流疾病的患者、正在接受非甾体抗炎药物(NSAIDs)治疗的患者、缺铁性贫血患者以及患胃癌风险较高的人群 进行H. pylori检测目前仍存在争议。应该对于那些接受幽门螺旋杆菌感染治疗的消化性溃疡病患者、发生持续性消化不 良的个体、幽门螺旋杆菌相关性MALT淋巴瘤患者以及已经接受早期胃癌切除手术的患者进行H. pylori根除检测。最近 的研究结果显示，采用质子泵抑制剂(PPI)、甲基红霉素和阿莫西林联用的一线治疗所能达到的H. pylori根除率已经 跌至70%~85%，部分原因是由于该病原菌对甲基红霉素的抗性增强。7 d治疗方案的H. pylori根除率可能比14 d治疗方案 更低。7~14 d含铋四联疗法是另一种一线治疗选择，也是对持续感染H. pylori的患者最常采取的补救治疗方案。10 d序贯 治疗法在欧洲已显效，但在北美仍需进一步验证。最近有数据显示，PPI、左氧氟沙星和阿莫西林联用10 d治疗方案在治 疗H. pylori持续性感染时比含铋四联疗法的疗效和耐受性更好，尽管该方案仍需在美国验证。 关键词：Helicobacter pylori；消化性溃疡；诊断试验；内视镜检查；治疗指南 中图分类号：R978.1 文献标识码：A 文章编号：1001-8751(2007)06-0277-08 感染有关。关于H. pylori感染的诊断和治疗指征见表1。 1.1 十二指肠和胃溃疡 大量事实，H. pylori感染与PUD的发病机制之 间存在显著相关性[4]。几乎无人质疑对PUD患者进行H. pylori根除的临床及经济意义。一项涵盖了24项随机对 照临床试验(包括2 102位PUD患者)的Meta结果表 明，成功根除了H. pylori的胃溃疡和十二指肠溃疡患者的 溃疡缓解率明显高于持续感染H. pylori患者的溃疡缓解 率，即前者的12月缓解率分别为97%(95% CI 95%~99%) 和98%(95% CI 97%~99%)，而后者分别为61%(95% CI 52%~70%)和65%(95% CI 50%~65%)[5]。最近，Ford等[6] 对52项临床试验进行Meta分析后发现，与短期溃疡药物 疗法[如H2受体阻滞药(H2RAs)或质子泵抑制剂(PPIs)]相 比，H. pylor根除治疗获得的十二指肠溃疡治愈率更高， 但对胃溃疡却并非如此。该项研究还发现，H. pylori根 除治疗在预防十二指肠溃疡和胃溃疡复发方面优于不采 取任何治疗，而且在防止胃溃疡(并非十二指肠溃疡)复发 方面比维持治疗中使用的酸抑制剂药物更好。用Markov 表1 诊断和治疗H. pylori感染的指征 已经确认的指征 存在争议的指征 活动性消化性溃疡(胃或十二指肠溃疡) 无溃疡性消化不良 得到确认的消化性溃疡病史(先前未做H. pylori感染治疗) 胃食管返流疾病 胃MALT淋巴瘤(低度恶性) 正在接受非甾体抗炎药物治疗的患者 早期胃癌内镜切除术后 原因不明的缺铁性贫血 未经调查的消化不良症状(取决于H. pylori的患病率) 易患胃癌的高危人群 ·合理用药· World Notes on Antibiotics, 2007, Vol. 28, No. 6· 278 · 模型分析显示，H. pylori根除治疗在持续1年以上的十二 指肠溃疡治疗和2年以上的胃溃疡治疗中花费低廉。故 作者断定，H. pylori根除治疗可降低PUD的复发率，并且 医疗费用较低。 1.2 胃十二指肠出血 Sharma等[7]进行了一项Meta分析，比较了用其他疗 法根除H. pylori感染以防止复发性溃疡出血，并为制定 最低治疗费用策略进行了分析研究。研究发现，针对H. pylori的治疗比只针对溃疡的治疗[铋120 mg, qid，直至溃 疡治愈；雷尼替丁(ranitidine)300 mg，睡前服用，共16周； 或者奥美拉唑(omeprazole)20 mg/d，共2周]降低复发性 出血17%，比在对溃疡进行治疗后接着给予维持性治疗 (雷尼替丁150~300 mg，睡前服用，或奥美拉唑20 mg/d， 共12~24个月)降低复发性出血4%。Liu等[8]对82位有溃疡 出血史的台湾患者进行的一项前瞻性随机对照研究显 示，在成功根除H. pylori和溃疡痊愈后，没有必要常规使 用维持性酸抑制剂来预防溃疡复发。最近进行的一项 Cochrane系统评价对这些研究结果给予了证实[9]。 1.2.1 胃MALT淋巴瘤 越来越多的非随机性观察研究 证实，H. pylori感染在MALT淋巴瘤的发病机制和发病 史中起重要作用[10-11]。60%~90%的胃MALT淋巴瘤患者 在接受针对H. pylori的治疗后其肿瘤出现消退[11]。最近 几项前瞻性研究对胃MALT淋巴瘤患者在进行H. pylori 感染根除治疗后的长期效果给予了关注，经过5年多的 随访发现，根除H. pylori后可使低度恶性MALT淋巴瘤患 者的复发率(3%~13%)获得持久性缓解[12-14]。Chen等对有 24位弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL(MALT)淋巴瘤]患 者参与的一项临床试验进行了评估，其结果显示，根除 H. pylori后，有64%(95% CI42%~86%)的患者获得完全缓 解，并且经5年多的随访后，其高度恶性MALT淋巴瘤的 复发率为0%。该研究结果提示，H. pylori根除治疗可能 不仅为低度恶性MALT淋巴瘤的治疗提供了一个选择方 案，而且也为早期H. pylori阳性胃DLBCL(MALT)提供了 一个治疗选择方案。 1.2.2 未经调查的消化不良 “检测和治疗”策略为那 些55岁以下、无警报症状且未经调查的消化不良患者提 供了一个基于症状的治疗方案。关于H. pylori根除治疗在 解决未经调查的消化不良问题中所起作用的详细讨论可 参见美国胃肠病学会最近发表的临床治疗指南[15]。 2 对H. pylori根除疗法的益处有争议的领域 (1)有证据显示，只有少数但明显患有功能性消化不 良的患者亚群可以从H. pylori根除治疗获益；(2)还没有 明显的证据证明，根除H. pylori能持久性地使胃食管返 流病(GERD)患者的症状加剧或改善，针对H. pylori的治 疗不应考虑到产生或加剧GERD而被阻止；(3) H. pylori 和非甾体抗炎药物(NSAIDs)是导致PUD产生的2个独立 的风险因素。因此，对所有消化性溃疡患者，无论其是否 在接受NSAID治疗，均应进行H. pylori检测，如检测结果 为阳性，还应给予治疗；(4)现有资料显示，H. pylori感染 与铁缺乏症之间有关联，但未证明其中的原因和长远影 响；(5)尽管有一些证据表明，治愈H. pylori感染可能阻止 肠化生进展为胃腺癌，但缺乏能够证明其可减少胃腺癌 发病率的确切统计数据。在对处于胃癌高风险的患者采 取H. pylori根除治疗时应该因人而异，应充分考虑其可 能的其他病征。 3 H. pylori 感染的诊断 (1) H. pylori检测只有在医师准备对其阳性结果采取 治疗时才需进行；(2)需根据患者是否需要进行上消化道 内镜检查，是否了解其优缺点以及各项检测的费用等具 体情况选择检测方法。 H. pylori检测方法可被分为内镜检测和非内镜检测 2类(表2)，还没有哪种单一的检测方法可被作为H. pylori 检测的“金”。大多数针对任意特定情形的适当检测 方法都将会受到临床情况(预检测的可能性及各诊断试 验的实用性和费用)的影响。 3.1 内镜检查诊断试验 (1)对1~2周内未使用PPI，或者在4周的内镜检查期间 未使用过抗生素或铋的患者而言，RUT是一种既精确又 廉价的H. pylori鉴定方法；(2)对已经接受PPI、抗生素或 铋治疗的患者而言，无论是否进行了快速尿素酶试验， 在采用内镜检查试验检测H. pylori时应包括胃体和胃窦 活组织检查；(3)尽管细胞培养和PCR为主要的检测方法 (因该法可以确定抗生素的敏感性)，但二者的使用在美 国临床并不普及，故不建议其作为常规检测方法。 目前采用的以活组织检查为基础的H. pylori感染诊 断方法有4种，即RUT、组织学检测、细胞培养和PCR。 3.1.1 快速尿素酶试验 快速尿素酶试验(RUT)是通 过生物体的尿素酶活性来鉴定活动性H. pylori感染，即 将获取的胃活组织置入含有尿素、缓冲液和一种对酸碱 度敏感的指示剂的琼脂凝胶中或检测条上，如果有H. pylori存在，其产生的尿素酶便会将尿素代谢为氨和一种 碳酸氢盐，致使生物体微环境的pH升高，随之pH敏感性 指示剂改变颜色，这预示有活动性H. pylori感染存在。目 前市场上所售的检测试剂盒可在1~24 h获得检测结果。 美国市场上有许多RUT试剂盒出售，包括CLOtest, HpFast, HUT-test, Pronto Dry和Pyloritek，其总体预处理 灵敏度＞90%，特异性＞95%[16-17]。尽管这些检测试剂的 总体效果不差上下，但其个体间仍存在一些差异[18]。 · 279 ·国外医药抗生素分册2007年第28卷第6期 可减低H. pylori的密度和(或)尿素酶活性的药物， 如含铋化合物、抗生素或PPIs，能使RUT的灵敏度降低 25%以上[16]。在检测时发生急性溃疡性出血可能会降低 RUT的灵敏度和NPV(存在争议)[19-23]。在采用抗生素或 PPIs治疗后，H. pylori感染呈补丁似分布，故建议从2个 部位(胃角和胃窦大弯)获取活组织进行RUT检测[24]。由 于RUT方法简便、成本低，而且检测速度相对较快，使之 成为一种针对未接受抗生素、铋或PPIs治疗并需要内镜 检查的患者的一种既实用又廉价的H. pylori检测方法。 不幸的是，随着PPIs作为上消化道症状经验治疗药物的 广泛使用，使得RUT在常规临床实践中的有效性大打折 扣，因此几乎不可能独自用作H. pylori感染的检测。通常 将RUT和内镜检查或非内镜检查形式相结合来检测发 生H. pylori感染与否。还没有相关研究可确定PPIs对RUT 灵敏度产生负面影响的持续时间。尿素呼吸试验(UBT) 资料表明，PPI治疗在1~2周内可能会产生假阴性试验结 果[25-26]。因为UBT和RUT均根据H. pylori的尿素酶活性 鉴别其存在与否，故建议在进行RUT前1~2周内停止使用 PPIs。如若患者在接受RUT前1~2周内未服用PPI，则RUT 的检测灵敏度很可能足以使其作为单独H. pylori检测法 在临床使用。 3.1.2 组织学检查 某些人认为组织学可以作为H. pylori检测的“金标准”[27]，然而其表现并不完美，因为 胃活组织的获取位点、数量以及大小，采用的染色法和 病理学家的业务水平均会对检测结果产生影响[27]。与其 他诊断法相比，组织学检查的显著优点是其能够对与H. pylori感染相关的病理学改变进行评估，如炎症、萎缩、 肠化生及恶性肿瘤[28]。事实上某些人认为，当未鉴别出 所感染的病原菌时，可将B型慢性胃炎(非萎缩性弥漫性 胃窦炎或萎缩性全胃胃炎)作为感染的替代标记[29]，也就 是，如未检测出慢性胃炎，则可确定为无H. pylori感染。 由于H. pylori在胃中各处的传播和密度不同，特别 是处于药物作用层面的H. pylori的密度可能有所降低， 因此需要进行多重活组织检查，以最大限度地获取精确 的诊断结果。因此建议至少从3个部位获取活组织，即胃 角、胃体大弯和胃窦大弯[27]。最近的一项研究结果显示， 与单独采用胃窦活组织检查相比，增加胃体活组织检查 可使H. pylori感染的检测率增加约10%[30]。与RUT相似， 组织学检查的灵敏度受患者所用药物，如铋、抗生素及 PPIs的显著影响[24]。尽管组织学检查应用广泛，而且其 灵敏度和特异性均＞95%，但因其具有成本高并需要受 过训练的专门人才进行操作等缺陷，使其临床应用受到 一定限制。 3.1.3 细胞培养 概念上讲，细胞培养是一种很好的 检测方法，因为其不仅是一种可鉴别感染的方法，而 且还可检测出抗生素的敏感性[31]。不幸的是，该方法 的灵敏度不如RUT或组织学检查法[32-33]，此外，培养 H. pylori的技术较难且昂贵，故只有有限的临床实验 室具备条件。用于确定抗生素耐受性的非细胞培养法 已研究出来，但还未充分地标准化，故还不普及。 3.1.4 多聚酶链式反应 多聚酶链式反应(PCR)是利用 可快速产生多拷贝目标DNA序列的DNA扩增技术来鉴 别H. pylori的一种检测方法，该法的特异性高，而且可能 较其他基于活组织检查的诊断技术更加灵敏。最近的一 表2 H. pylori的诊断试验 检测方法 优点 缺点 内镜检测： *组织学 灵敏度和特异性极佳 昂贵，需要基础设施和受过训练的工作人员 *快速尿素酶试验(RUT) 快速，对恰当选择患者的特异性好，且灵敏度高。 昂贵， 对治疗后情况的灵敏度显著降低。 *细胞培养 特异性好，便于抗生素灵敏度检测。 昂贵、难操作、未普及。 *多聚酶链式反应(PCR) 灵敏度高，特异性好，便于抗生素灵敏度检测。 各实验室之间没有统一的标准，不普及。 非内镜检测： 抗体试验(定量和定性) 便宜，普及，NPV很好。 PPV取决于H. pylori的流行率，在进行了H. pylori治疗 后不推荐使用。 *尿素呼吸试验(13C和14C) 鉴别活动性H. pylori感染；PPV和NPV极佳(无论H. pylori流行率怎样)；在H. pylori治疗前后均可使用。 有些诊所无条件进行该试验。 *粪便抗原检测 鉴别活动性H. pylori感染；无论流行率如何，其阳性 和阴性预测值均好；H. pylori治疗前后皆可使用。 在用于治疗后患者时，对多克隆试验的确认不如 UBT；在使用抗生素治疗前后的单克隆试验是可信 的；样本收集可给操作者带来不快的感觉。 * 由于近期PPIs、铋或抗生素的使用，用于鉴定活动性H. pylori感染的所有内镜和非内镜检查试验的灵敏度均有所降低。 PPI：质子泵抑制剂；PPV：阳性预测值；NPV：阴性预测值；UBT：尿素呼吸试验。 World Notes on Antibiotics, 2007, Vol. 28, No. 6· 280 · 项研究表明， 此外， PCR能够在20%有慢性胃炎的胃 活组织中检测出H. pylori，而采用组织学检查法却未检 出病原菌[34]。 此外，PCR技术还可用于抗生素耐药突变 菌株的鉴定[35-37]。尽管该方法现在仅限于研究领域，但 是有朝一日，可能成为抗生素敏感性检测、生物体类别 鉴定、有机体毒力检测的一个实用且具有重现性的检测 方法[38]。 3.2 非内镜检查诊断试验 (1)抗体检测试验花费低，且易得。但是当H. pylori感 染的患病率低时，筛查目标人群的PPV则偏低，这限制 了其在临床实践中的应用；(2) UBTs和粪便抗原试验是 使用抗生素前较为可靠的活动性H. pylori感染的检测方 法；(3)UBT是证明H. pylori感染根除与否的最可信的非 内镜检查试验方法；(4)单克隆粪便抗原试验为鉴定抗生 素治疗后H. pylori感染是否治愈提供了另一个非内镜检 查试验；(5)结束抗生素治疗至少4周后再进行H. pylori根 除检测所获得的结果最为精确。 目前有3个针对H. pylori感染的非内镜检查诊断试 验方法，其中抗体试验用于鉴别针对H. pylori感染的免 疫反应，而尿素酶试验和粪便抗原试验则用于鉴别活动 性H. pylori感染。 3.2.1 抗体试验 抗体试验主要是对血清、全血或尿液 中存在的H. pylori特异性IgG抗体进行检测。典型情况 下，患者在感染H. pylori后的第21天左右产生IgG抗体， 而且该抗体在H. pylori被根除后的很长一段时期仍可维 持[39]。采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)、乳胶凝集反应 法可对H. pylori抗体进行定量分析；也可用检测试剂盒对 其进行定性分析。抗体试验的优点就在于其费用低廉， 易获得，并且检测速度快，但仍有几个因素限制其在临床 实践中的应用。一项Meta分析评价了几个市售定量血清 学分析试剂的性能特征，发现其总体检测灵敏度和特异 性分别为85%和79%，而且各试剂之间无差异[40]。另一 项研究直接对3种定性全血抗体试剂盒进行了比较，其 检测灵敏度和特异性分别为76%~84%和79%~90%[41]。 一般而言，定性检测试剂的性能特征比定量检测试剂的 波动要大。有必要特别提醒的是，H. pylori感染的流行 率对抗体试验的PPV有很大影响(图1)[42]。该问题将在有 关“诊断试验在临床实践中的应用”章节进一步讨论。 此外，采用世界上某个区域的抗原开发的抗体检测试剂 被用于其他地区的患者时可能效果不佳，故可能有必要 在使用地进行相关的验证工作[32，43]。抗体试验几乎不适 用于证明根除H. pylori与否，因在H. pylori被成功根除之 后，其抗体仍可保持数年之久[39]。 3.2.2 尿素呼吸试验 像RUT一样，UBT根据生物体的 尿素酶活性来鉴别活动性H. pylori感染。当样本中存在 H. pylori时，会吸入用非放射性同位素13C或放射性同位 素14C标记的尿素，随之产生同位素标记的CO2，之后对 呼出的CO2进行定量检测 [44-47]。虽然14C UBT的辐射量 小于日底本辐射[45]，但儿童以及孕妇还是采用13C UBT 为好[44]。总之，二者的性能特征相似，大多数研究均显 示，其灵敏度和特异性皆＞95%[44-45]，而且还发现试验 的重现性极佳[46]。UBT在治疗后使用也很精确[47-50]。大 部分试验均在给予标记的尿素之前提供一种枸橼酸盐 试验餐(50~75 mg)[44]。以血样中标记的碳酸氢盐为检测 目标的尿素酶血试验也是一种可用于治疗前后活动性H. pylori感染鉴别的可信的检测方法[51-52]。由于非内镜检查 尿素酶试验依赖于对H. pylori产生的强尿素酶活性的检 测，故可降低细菌密度或尿素酶活性的药物(包括含铋 化合物、抗生素和PPIs)的使用会导致该试验的灵敏度减 低。最近推荐，在实施UBT前，要停止服用铋和抗生素 至少28 d，停用PPI 7~14 d[25-26，53]。对于H2RAs是否影响 UBT灵敏度的问题仍存在争议[54-56]，尽管很多实验室建 议在进行UBT之前24~48 h停止使用该类药物。抗酸药物 对UBT的精确度没有影响[57]。除此之外，影响UBT临床 实践接受程度的其他因素还包括：进行该项试验需要一 定的硬件设施，要求患者接受该试验所需的额外门诊随 访，以及费用问题。最近发现，采用低剂量13C标记进行 UBT时，可获得极佳的性能特征[58]。 3.2.3 粪便抗原试验 粪便抗原试验(FAT)是通过利用 多克隆抗H. pylori抗体的酶免疫分析法来鉴别粪便中 是否存在H. pylori抗原的。最近对一项利用单克隆抗H. pylori抗体的粪便检测进行了评估[59-60]。因上述二者的 检测目标皆为患者所感染的细菌抗原，故可被用于对感 染病菌的检测，并作为监测治疗效果的一种手段。最近 进行的一项研究对FAT在H. pylori感染根除治疗前后的 性能特征进行了系统评价(表3)[59]。评估结果表明，在治 疗前进行的多克隆试验表现出极佳的灵敏度、特异性、 PPV和NPV，但在治疗后其灵敏度和PPV不如治疗前； 而单克隆试验在治疗前后所显示出的灵敏度、特异性、 PPV和NPV均>90%。该评估报告没有对多克隆和单克 灵敏度：85%；特异性：79% 图1 H. pylori的流行率对抗体试验PPV的影响 100 50 0 0 50 100 Hp prevalence (%) P P V · 281 ·国外医药抗生素分册2007年第28卷第6期 隆试验精确度之间存在的差异给予明确的解释，可能是 因为在制备多克隆分析所需的抗体时，需要给兔子腹腔 内注射H. pylori抗原之故[59]。美国FDA已批准使用FAT， 欧洲在Maastricht 2-2000 Consensus Report中将FAT列 为检测H. pylori治愈情况的尿素呼吸试验之外的另一个 可选择方法[61]。最近有研究表明，FAT可能在治疗后14 d 证实H. pylori的根除效果时有用[62-63]。然而，有证据表 明，应该在H. pylori感染治疗后4周、或许8~12周时再进 行FAT[59]。对于那些接受H. pylori感染预备调查的可能 性较低的人群而言，FAT的精确度较血清学试验更好， 而且费用只是略有增加[64]。与UBT相似，近期使用含铋 化合物、抗生素和PPIs会对FAT的灵敏度产生影响[65-66]。 最近的研究结果还显示，在患有出血性PUD的情形下， FAT的特异性会降低，故此时不应将其独自作为诊断试 验[67-70]。虽然FAT易于执行和操作，但仍有一些因素妨碍 其广泛应用，包括粪便处理和储存过程带来的不快和有 限的可用性。可在诊所内进行的粪便试验正在研发之中， 只是还没有经过临床试验验证，其有可能改善现行粪便 试验所具有的临床局限性[59]。根据现有资料推断，FAT 可在抗生素治疗前与UBT互换用于H. pylori的鉴别。多 克隆FAT用于治疗后的H. pylori检测还没有获得比UBT 更充分的证实。与多克隆FAT相比，单克隆FAT在验证H. pylori根除与否时表现得更加可靠。 参 考 文 献 [1] Everhart J E. 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