遗忘的药物——呋喃妥因在尿路感染中的应用

堕压垦生 堑 医学与哲学(I临床决策论坛版)2010年3月第31卷第 3期总第 4O1期 遗忘的药物 呋喃妥因在尿路感染中的应用 毕礼明① 朱冬云① 摘要：随着抗生素的不断发明和应用，目前临床中已经发生很多耐药菌的尿路感染，极大地增加了医疗负担。呋喃妥因虽 已使用 50多年，但很少耐药菌株，费用低廉，临床仍有广阔的应用前景。本文复习呋喃妥因的相关指南推荐、作用、 体内代谢、临床抗菌特点和副作用等，希望引起对这个被临床逐渐遗忘的药物重视。 关键词：呋喃妥 因，尿路感染，应用 中图分类号：R978．1 文献标识码：A 文章编号：1002—0772(2010)03—0060—02 One Forgotten Drug Nitrofurantoin Applied in Urinary Tract Infection BI Li—mir~g，ZHU Dong—yun．Nephrology De— partment。WMzi Hospital of TCM A filiated Nanjing University of Chinese medicine，Wuxi 214001-China Abstract：With the antibiotics constantly invented and widely prescribed，antibiotic resistance among bacteria that cause uri— nary tract infections has increased steadily in recent decades，which increases the burden on health care greatly．Nitro— furantoin is a less resistant and relatively inexpensive antibiotic that is used extensively for urinary tract infections．This paper tries tO give this drug more attention by reviewing the guideline recommend and pharmacology mechanism and metab— olism and antibacterial spectrum and side effect． Key Words：Nitrofurantoin，urinary tract infection，applied 尿路感染 是女性最常见细菌感染，国外研究明大约 5O 妇女一生中会发生尿路感染，其中 25 会再发，尿路感染所 致医疗费用超过 1O亿美元。当前临床上医生需要考虑药物敏 感性、机体复杂情况、药物副作用、卫生经济学、耐药菌株等多方 面来决定急性尿路感染的治疗。呋喃妥因是一个经典的治 疗尿路感染的老药，随着新药的不断开发，逐渐被临床遗忘。 1 下尿路感染治疗推荐 当前对于抗生素治疗尿路感染的[2]主要还包括初始的 经验治疗，使用肾毒性小的药物，同时要求药物在尿中的浓度要 高。尿路感染的初始治疗主要是根据尿培养。然而根据尿路感 染的细菌学 ]特点，女性急性非复杂性尿路膀胱炎可予以经 验性治疗，目前的细菌对增效磺胺甲基异恶唑(trimethoprim～ sulfamethoxazole，TMP—SMX)耐用以及产超广谱 8内酰胺酶 (extended spectrum B lactamases，ESBL)越来越显著，使得经验 性治疗的治愈率下降。在美国的指南中对于女性急性非复杂性 尿路膀胱炎仍建议使用 3天 TMP—SMX的经验性治疗作为一 线治疗。同时由于8一内酰胺类抗生素作用有限，不推荐常规治 疗非复杂性尿路感染。而对于复杂性尿路感染来说 反复抗 生素应用是导致耐药菌增多的重要原因，更容易出现抗生素耐 药性，建议根据药敏来使用抗生素(AI)。疗程方面复杂的下尿 路感染症状的患者现推荐使用抗生素 1周疗法，而表现为发热、 菌血症或低血压等严重症状 的患者则建议 1O天～14天 。 2 呋喃妥 因的作用机制 呋喃妥因抗菌作用确切机制尚未完全清楚，一般认为是多 重机制干预。其代谢产物 ]黄素蛋白进人细菌内引起复杂的多 重反应破坏细胞内核糖体蛋白、呼吸、丙酮酸盐代谢及其他大分 子物质等，并直接介导破坏 DNA使 DNA链断裂；通过抑制细菌 体内的多种酶_8]，干扰细菌体内氧化还原酶系统，主要抑制细菌 ①南京中医药大学附属无锡市 中医医院肾病科 江苏无锡 214001 的乙酰辅酶 A而阻断其碳水化合物的代谢；可以破坏细菌壁形 成细菌内渗透压改变，共同参与下起到杀菌和抑制细菌繁殖的 作用 。 3 体 内代谢 呋哺妥因从肠道吸收在血清及身体组织内并不能达到治疗 浓度。75 快速经肝脏代谢，25 以原形从尿中排出，呋喃妥因 的消除半衰期为 0．5h～lh。如果进食时服用，其生物利用度可 提高大约 4O ，同时可以减少胃肠道反应。常见不 良反应为恶 心、呕吐、厌食等消化道症状。口服 100 mg_9 后尽管血药浓度峰 值仅为 lt~g／ml，但尿中药物浓度>32 g／m1，有时可达到 200big／ ml或更多，并持续至少 4 h。Johnson_1 0]在体外对临床分离的尿 路感染病原体的最低抑菌浓度进行检测，发现其呋喃妥因对大 部分常见细菌的 MIC≤64 g／ml，见表 1。因在血浆浓度低，对 于下尿路感染更为适合，而急性肾盂肾炎则不宜首选。 表 1 在体外呋喃妥因对导管相关尿路病原菌最小抑菌浓度研究 细菌 MIC(~g／m1) 凝固本科阴性葡萄球菌 金黄色葡萄球菌 肠球菌 微小棒状杆菌 大肠杆菌 肠道菌 克雷伯菌 变形杆菌 粘质沙雷(氏)菌 柠檬酸细菌属 假单胞菌属 4 临床抗菌特 点 呋喃妥因 “ 的抗菌活性不受脓液及组织分解产物的影响， 在酸性尿液的活性较强，应用于对其敏感的大肠埃希肠球菌属、 葡萄球菌属以及克雷伯菌属、肠杆菌属等菌所致的急性单纯性 下尿路感染，也可用于尿路感染预防。常用量成人一次 50mg~ 60 Medicine and Philosophy(Clinical Decision Making Forum Edition)．Mar 2010，Vol 31．No 3，Total No．401 倡 勰 一 遗 忘的药物—— 呋喃妥 因在 尿路感染 中的应 用——毕礼 明等 100mg，一 日3次～4次。在存在耐药的高危 因素的妇女或对 TMP—SMX耐药的环境下，可以使用呋喃妥因。应用呋喃妥因 治疗轻度膀胱炎是可行的，它与大多数常用的抗生素无交叉耐 受性 ，可 以减少尿 路病 原菌 的耐药 。应用 时注意 不宜 与碱 性药 物合用 ，与甲氧苄定同用可增强疗效。由于血药浓度达不到抗 菌浓度 ，不适合于全身抗感染。 其确切的机制尚不清楚，可能与其在尿路感染治疗中的应用 有限、血药浓度不高等有关。国内外许多研究报道显示呋喃妥因 对 MRSA也非常敏感。Kashanian J等_1 ]对 10 417份大肠杆菌的 药敏结果进行研究，呋喃妥因对 95．6 的大肠杆菌导致的尿 路感染有效，但是仍有 2．3 的耐药，喹诺酮类耐药率为 24 ，而 磺胺甲基异恶唑达 29 ，提示呋喃妥因优于氟喹诺酮、磺胺甲基 异恶唑，并认为其应该成为非复杂性尿路感染的一线用药，要求 在尿路感染指南的再制定时应该恰当地考虑此结果 。 一 般来说呋喃妥因治疗非复杂性急性膀胱炎的疗程为 7 天，最近有研究_】 证实 5天短疗程治疗急性膀胱炎与 3天疗程 的TMP—SMX的临床疗效等同，可作为治疗急性膀胱炎的有效 选择 。 呋喃妥 因[14--153在应 用 5O年 的历 史 中基 本 避免 了耐 药 问 题，可以有效地用来治疗急性下尿路感染、慢性尿路感染和预防 导管相关的感染，可以作为预防经尿道前列腺 电切术感染的基 础药物，并阻止再感染。其作用主要归功于其在尿液中的高浓 度和血浆的低浓度，有效的覆盖革兰氏阳性和阴性细菌，且很少 有耐药菌株的产生，而优于其他的新药。一般认为很好的安全 范围，副作用方面尤其是肺毒性相当的罕见。 5 副作用 的注意 呋喃妥因在 2O世纪 7O年代 ～8O年代 被广 泛地应 用 ，有较 多的相关 副作用 的报道 。而当前 应用 减少 ，临床 的相 关报 道也 随之变少 ，副作用逐渐被遗忘 。 呋喃妥因[16--17]的神经病是一个易被忽略的副作用。呋喃 妥因一种广泛的被应用来治疗非复杂性下尿路感染的药物，在 产科和妇科文献尚无将其周 围神经病变作为一个副作用的报 道。该药引起的周围神经病变一种罕见且有完全恢复的可能 的，但尚未被内科医生完全认识。澳大利亚不良反应咨询委员 会 (ADRAC)1978年～ 2001年 共 收到 18例 呋喃妥 因 引起 的周 围神经病，其 中 15例为老年妇女，剂量为 100mg／d～400mg／d (平均 250mg／d)。出现周围神经病的用药时间从 3周～>12个 月，至 2001年 8月仅 4例患者恢复。也有认为呋喃妥因在使用 20g以上时易发生轴索变性感觉神经病，停药后症状可部分好 转 ，GFR小于 12ml／min更 易发 生。 当前已经有长期使用呋喃妥因n 治疗引起间质性肺炎而死 亡的病例，新西兰不良反应监测中心已收到呋喃妥因引起急性 和慢性肺不 良反应 的报告 ，典型过敏反 应发生在 用药后 1周 ～2 周 ，慢性者 可能 发生 在用药 6个月 以后 ，多数 发生在经 过一 年或 更长时间的呋喃妥因治疗的老年女性。因此对长期使用呋喃妥 因的患者，应监视肺功能。ADRAC目前已收到 576份呋喃妥因 的可疑不良反应报告，其中有 142份(占 25 )是关于它对肺脏 的影响。其中 46例长期使用呋喃妥因者，经胸部 x线检查、CT 扫描、组织活检或尸检可以确定有肺纤维化或间质性肺炎。虽 然早期糖皮质激素治疗可能有效，但是当前临床上易被忽视，如 患者出现 呼吸困难或咳嗽 、超敏反 应 、特殊的不适 时需要及 时处 理 。 医学与哲学(临床决策论坛~)2OlO年3月第31卷第3期总第401期 当然也有 出现肝 损 、胰 腺 炎 、Stevens—Johnson、DRESS 、 SIRS等综合征的不良反应的报道。 (*通讯作 者) 参 考 文 献 [1] Gupta K，Hooton T M，Stamm W E．Increasing antimicrobial resist— ance and the management of uncomplicated community——acquired urinary tract infections[J]．Ann Intern Med，2001，135(1)：41—50． [2] Warren J W，Ahrutyn E，Hebel J R，et a1．Guidelines for antimicro— bial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women[J]．Clin Infect Dis，1999，29：745—758． [3] Lindsay N，Peter A M，Anderson J C，et a1．Uncomplicated urinary tract infection in women current practice and the effect of antibiotic resistance on empiric treatment[J]．Can Fam Physician，2006，52 (5)：612—618． [4] SA Mehnert--Kay．Diagnosis and management of uncomplicated 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医结合治疗慢性肾脏病。 收 稿 日期 ：2009—10—06 修 回 日期 ：2010—02—28 (责任编辑 ：董方立 ) Medicine and Philosophy(CIinical Decision Making Forum Edition)。Mar 2010．Vol 31．No 3，Total No 401 61