羧酸的还原方法

羧酸的还原方法 李 　媛 　张 　萍 　董玉环 # 　周 　蕾 　王亚英 (河北师范大学化学系　石家庄　050016 ; 　# 唐山师范学院化学系　唐山　063000) 李　媛　女 ,44 岁 ,教授 ,从事有机合成研究。 河北省自然基金资助项目 (200154) 2001209213 收稿 ,2001211228 修回 摘　要 　羧酸的还原是有机化学中的一类重要反应 ,有着广泛的用途。氢化铝锂是还原羧酸的常 用试剂。但是 ,该试剂能还原多种官能团 ,因此选择性较差。近年来 ,化学工作者研究并报道了许多新 的还原方法 ,如用 NaBH4ΠI2 、NaBH4ΠH2 SO4 、NaBH4ΠBOP 体系等还原羧酸成醇以及还原羧酸成醛的特殊方 法。本文拟对这些新的研究进展作一介绍。 关键词 　还原反应 　羧酸 　醇 　醛 Abstract　The reduction of carboxylic acid is an important reaction in organic chemistry and has extensive application in organic synthesis. Lithium aluminium hydride is commonly used to effect this reaction , but many other functional groups are also reduced by this reagent , so the reagent is a poor chemoselective one. Recently , several new reductive methods of carboxylic acids , including the reduction of carboxylic acid with NaBH4ΠI2 , NaBH4ΠH2 SO4 , NaBH4ΠBOP reagent systems and some special methods of reduction of carboxylic acids to aldehydes have been studied and reported. The progress in the field is reviewed. Key words　Reductive reaction , Carboxylic acid , Alcohols , Aldehydes 羧酸还原是有机合成的重要反应之一。在有机化合物中 ,羧酸是一类较难还原的物质 ,氢化铝 锂可以还原羧酸成醇 ,该还原反应产率较高 ,是还原羧酸最常见的方法。但是 ,氢化铝锂作为还原 剂选择性较差 ,往往是羧基和其它官能团都被还原 ;另一方面 ,氢化铝锂价格昂贵 ,对试剂的无水处 理非常严格 ,使其实际应用受到限制。近来 ,羧酸还原的研究得到了迅速发展 ,不断有新的还 原方法被发现。本文拟对氢化铝锂以外的其它还原体系对羧酸的还原作一介绍。 1 　金属硼氢化物作还原剂的还原 硼氢化钠的还原活性较低 ,一般不能还原羧基 ,然而研究开发的硼氢化钠复合体系却能有效地 实现这一还原。 111 　Na BH4ΠI2 体系 硼氢化钠一般只能还原醛、酮、酰卤和内酯 ,但其与碘组成的还原体系是还原羧酸的优良试剂。 Bhaskar 等[1 ]研究了通常的一元酸、α、β2不饱和酸、羧酸酯以及二元酸与 NaBH4ΠI2 体系的还原反应 , 实验操作时把硼氢化钠加入到羧酸中 ,待体系放出氢气后再加入碘。结果明 ,上述一元酸被还原 的产率均很高 ,达到 92 %～98 % ;α、β2不饱和酸经还原可得相应的α、β2不饱和醇 ,双键不被还原 ;羧 基和酯基共存时只有羧基被还原 ,即使二者取代位置距离很近时也是如此。例如 :θ CO2 CH3CO2 H 　 NaBH4ΠI2 　 θ CO2 CH3CH2OH 83 % 　　邻苯二甲酸、2 ,2′2联苯二甲酸被还原成二醇 ,产率分别为 86 %和 87 % ,Bhaskar 等认为 ,按上述 ·254· 化学通报 　2002 年 第 7 期 　　　　　http :ΠΠhxtb. icas. ac. cn © 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 实验步骤进行的还原反应历程如下 : NaBH4 + RCOOH RCOOBH3Na + H2 　　　　　　　　　　　　 0. 5I2 　　RCH2OBO RCOOBH2 + 0. 5NaI 　　Bhaskar 等还发现改变药品的加入顺序 ,如 0 ℃时把 I2 加入到硼氢化钠的四氢呋喃溶液中 ,反 应 215h ,之后加入羧酸酯 ,酯也很容易被还原成醇 ,产率达 85 %～98 %。研究者通过向反应体系内 加入 Ph3 P 以捕捉 BH3 的方法指出 ,按上述药品加入顺序所进行的反应中真正起还原作用的是硼 烷[2 ] : 2NaBH4 + I2 THF 2NaI + H2 + 2BH3∶THF 　　 PPh3 PPh3∶BH3 此外 ,NaBH4ΠI2 体系能成功地还原酰胺和腈[2 ] 。 112 　Na BH4ΠC6 H4 ( OH) 2 、Na BH4ΠC6 H4 ( OH) 2ΠCF3 COOH和 Na BH4ΠCF3 COOH体系[3 ] Suseda 等在多年研究硼烷和硼氢化钠还原羧酸的基础上 ,又深入研究了 NaBH4ΠC6 H4 (OH) 2 、 NaBH4ΠC6 H4 (OH) 2ΠCF3 COOH和NaBH4ΠCF3 COOH三体系对羧酸的还原效果。实验表明 ,当癸酸等脂 肪酸与硼氢化钠和邻苯二酚的物质的量之比是 1∶2∶2 时 ,羧酸的还原产率是 47 %～49 % ;他们还研 究了癸酸等六种长链脂肪酸的还原反应 ,发现当脂肪酸、硼氢化钠、邻苯二酚、三氟乙酸的物质的量 之比为 1∶2∶2∶1 时 ,还原产率大幅度提高 ,达到 87 %～94 % ;当壬酸、癸酸与硼氢化钠和三氟乙酸的 物质的量的比为 1∶1∶1 时 ,还原反应的产率分别是 93 %和 95 %。 该还原体系有一定的化学选择性 ,芳香酸的还原产率较低 ,如苯甲酸被还原为苯甲醇的产率仅 达到 20 % ,酯基与羧基共存时只还原羧基。 113 　Na BH4ΠH2 SO4 [4 ] 硼氢化钠Π硫酸是一类相对便宜的还原剂 ,可以用来还原一般羧酸 ,也可用来高产率地还原氨 基酸及其衍生物。Abiko 等研究了该还原体系对颉氨酸等八种手性氨基酸的还原反应 ,上述反应均 可在温和条件下顺利进行 ,产率达 81 %～98 %。 类似地 ,HCl、BF32OEt2 、Me2 SO4 、MeOTs、MeSO3 H也可以与 NaBH4 组成还原体系还原羧酸。 114 　Zn( BH4 ) 2 [5 ] 大多数金属硼化物不能直接还原羧酸 ,需加入其它试剂如 AlCl3 、I2 等以提高其还原性。然而 , 硼氢化锌作为一种温和还原剂 ,很容易把脂肪酸和芳香酸还原成醇。整个反应只需化学计量的硼 氢化锌即可完成 ,醇的产率达 80 %～95 %。反应式如下 : RCOOH Zn(BH4) 2 THF ,67 ℃ RCH2OH + H2 羧酸与硼氢化锌反应 ,首先生成酰氧基硼氢化物中间体 ,硼氢化锌能将此中间体还原成醇 ,因 此能将羧酸顺利还原成醇。羧酸分子中有溴、氯、硝基等官能团时 ,这些基团不发生反应 ,但碳碳双 键要发生硼氢化反应。如十一碳烯酸的还原产物是 1 ,112十一碳二醇 ;肉桂酸的还原产物是苯基 1 ,22或 1 ,32二醇。研究还发现 ,特戊酸很容易被硼氢化锌还原 ,其原因是反应中间体特戊酰氧基硼 氢化物空间上拥挤而不稳定 ,易于向产物转化 : 115 　C6 H5 CH2 N+ ( C2 H5 ) 3 BH4 - Π( CH3 ) 3 SiCl [6 ] Das 等在研究硼氢化苄基三乙基铵Π三甲基氯硅烷体系的还原作用时发现 ,该还原体系在二氯 ·354·http :ΠΠhxtb. icas. ac. cn 　　　　　化学通报 　2002 年 第 7 期 © 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 甲烷中能有效地把羧酸还原成醇。 该反应的特点是反应快 ,产率高 ,而且都可在室温下进行 ,同时具有较高的化学选择性。被 —NO2 、—Cl、—SH、CH3OOC —等基团取代的脂肪酸和芳香酸可选择性地还原成相应的醇 ,取代基 不变。 116 　Na BH4ΠBOP试剂[7 ] 羧基较难还原 ,因此将羧酸还原成醇的另一途径是把羧酸先转化成它的活泼衍生物 ,然后再用 硼氢化钠还原。 1998 年 McGeary 报道了用 BOP 试剂[ benzotriazol212yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluoro2 phosphate ]、DIPEA( N , N2二异丙基乙胺)和硼氢化钠一步将羧酸还原成醇的反应。通过对一系列羧 酸还原反应的研究发现 ,该体系还原能力很强 ,对脂肪酸、芳香酸以及高位阻酸 (如金刚烷基甲酸) 都能高产率地使其还原。—NO2 、—CN、—COOR、—X、—N3 等基团对此试剂都很稳定。但对肉桂 酸的还原表明 ,与羧基共轭的双键将被部分还原。 该反应的可能机理是 ,羧酸先与 BOP 试剂和 DIPEA 反应生成活性羧酸酯 ,后者与 NaBH4 反应 迅速生成相应的醇 : 117 　DCCΠLiBH4 体系[8 ] DCCΠLiBH4 体系还原羧酸的机制与 BOP 试剂ΠNaBH4 体系的机制类似 ,DCC (碳化二环己基亚 胺)首先与羧酸反应产生一个活泼中间体 ,后者被 LiBH4 迅速还原成醇。 RCO2 H DCC THF N H C O C R O N LiBH4 RCH2OH 　　研究表明 ,该反应迅速 ,产率较高 (43 %～78 %) ,还原时与羧基共存的其它官能团如 —Br、 C C 、—NH2 、—NO2 等均不受影响。 2 　有机硼化物及硼烷作还原剂的还原 211 　( CH3 ) 2 CHC( CH3 ) 2 BHBrΠCH3 SCH3 体系[9 ] ·454· 化学通报 　2002 年 第 7 期 　　　　　http :ΠΠhxtb. icas. ac. cn © 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. Jin 等发现了一类将羧酸还原成醛的理想试剂 ,即溴代烷基硼烷Π二甲基硫醚还原体系。 RCOOH C(CH3) 2CH CH3 BHBr CH3 CH3SCH3 RCHO 该还原剂对脂肪酸的还原非常有效 ,在室温下反应 1h ,产率达 92 %～99 % ,对脂肪二酸、α,β2不 饱和脂肪酸的还原反应产率也都在 90 %以上。通过研究还发现此试剂具有较高的化学选择性 ,即 当—COCl、C C 等与羧基共存时 ,只将羧基还原成羰基。然而溴代烷基硼烷Π二甲基硫醚对芳香 酸的还原不很理想 ,还原速度慢、还原剂用量大 ,产率也远低于脂肪酸被还原的产率。另外 ,溴代烷 基硼烷Π二甲基硫醚室温下不还原 C C ,而氯代烷基硼烷Π二甲基硫醚室温下则还原 C C 。 212 　92BBNΠLi 92BBN体系[10 ,11 ] 溴代 (氯代)烷基硼烷Π二甲基硫醚还原体系解决了把羧酸还原成醛这一在有机合成领域长期 存在的重要问题 ,因此得到广泛的应用。Jin 等在进行上述研究的基础上又进一步发现 92BBN (92硼 双环[31311 ]壬烷)和Li 92BBN(92硼双环[31311 ]壬烷基锂) 体系与溴代烷基硼烷Π二甲基硫醚相似 , 能有效地还原羧酸至醛。反应机理如下 : 92BBNΠLi 92BBN 还原脂肪酸产率很高 (85 %～99 %) ,且反应很快。与脂肪酸相比 ,芳香酸的还原反 应速度较慢 ,其产率虽不及脂肪酸还原的产率高 ,但仍可达到 76 %以上。 213 　B2 H6 还原剂[12 ] 乙硼烷是一种强还原剂 ,室温下即可把羧酸还原成醇 ,除此之外 ,该试剂还非常容易还原醛、 酮、环氧化物、内酯等 ,但还原酯的反应比较缓慢 ,同样条件下不还原酰氯、硝基化合物及砜。 3 　 C Cl H N + CH3 CH3 Cl - ΠLiAl H( OBu2t) 3 体系[13 ] 醛是有机合成中一类很重要的化合物 ,但是一般很难由羧酸直接还原制备 ,因为醛比羧酸更易 被还原。Fujisawa 等报道了将羧酸、N , N2二甲基氯亚胺盐酸盐和三叔丁氧基氢化铝锂一锅反应 ,高 产率地将羧酸还原成醛 ,从而为醛的合成提供了一条有价值的途径。可能的反应机理如下 : RCOOH C Cl H N + CH3 CH3 Cl - Py , - 30 ℃ C O O R H N + CH3 CH3 LiAlH(OBu2t) 3 Cat . CuI , - 78 ℃ C O C H R O- H N + CH3 CH3 RCHO + HCNMe2 O 上述还原剂可有效地将脂肪族和芳香族羧酸还原成醛 ,而且当 —Cl、—NO2 、—OCH3 、杂环、 ·554·http :ΠΠhxtb. icas. ac. cn 　　　　　化学通报 　2002 年 第 7 期 © 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. C C 与羧基共存时 ,只有羧基被还原。进一步研究还发现 ,该还原体系的最适宜溶剂是乙腈和 四氢呋喃混合溶剂 ,若用 NaBH4 或 NaBH(OMe) 3 代替LiAlH(OBu2t) 3 ,羧酸则被还原成醇。 4 　其它还原方法 411 　SmI2 作还原剂[14 ] SmI2 是一种用途广泛的多功能还原剂。Kamochi 等发现 ,在质子溶剂中 ,在酸或碱的催化作用 下 ,羧酸酯、酰胺、腈等官能团在室温下均能高效地被还原。实验表明 ,向 SmI2 中加入 KOH、LiNH2 等碱可提高 SmI2 的还原能力 ,使之迅速把羧酸还原成醇。向 SmI2 中加入酸同样可提高羧酸的还 原产率。系列实验表明 ,SmI2Π(85 %) H3 PO4 作还原剂时 ,羧酸还原的产率最高 ,尤其是还原芳香酸 时产率高达 91 %～97 % ,只有个别反应产率较低。反应机理如下 : 412 　LiΠCH3 NH2 体系 Burgstahler 等[15 ]研究了 LiΠCH3NH2 体系对羧酸的还原反应 ,发现此还原剂可以把羧酸还原成 醛。尽管脱氢松香酸的还原产率达到了 80 % ,但其它羧酸的还原产率都较低。 另一项研究表明[16 ] ,用 LiΠCH3NH2 还原羧酸得到醇和醛的混合物 ,而醛大多是以其衍生物的 形式分离出来的 ,未得到单纯的醛。经过进一步的研究发现过量羧酸的加入 ,可得到纯的醛 (而非 其衍生物) ,同时有痕量的醇生成。该反应生成中间体亚胺 ,后者在中性水溶液中缓慢氧化成醛 ,在 酸性水溶液中则迅速氧化成醛 ,在LiΠCH3NH2 或还原剂作用下转化成胺。如下所示 : CH3 (CH2 ) 3 COOH Li CH3NH2 CH3 (CH2 ) 3 CH NCH3 　　　H2O → 　LiΠCH3NH2 　或 H2 ,Cat → CH3 (CH2 ) 3 CHO CH3 (CH2 ) 3 CH2NHCH3 413 　 还原体系[17 ] Corriu 等报道了一种经过一个羧酸硅酯中间体将羧酸一步还原成醛的方法 ,整个反应不需要 分离出硅酯中间体 ,在相对低的温度 (110～160 ℃)下加热硅酯生成醛 ,产率在 50 %～95 %。因为 — ·654· 化学通报 　2002 年 第 7 期 　　　　　http :ΠΠhxtb. icas. ac. cn © 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. F、—NO2 、—CN、杂环等不与硅烷反应 ,所以具有这些官能团的羧酸的还原具有选择性 ,α,β2不饱和 酸还原成α,β2不饱和醛。 该还原反应的可能机理是 : 414 　Et3 N2ClCOOC2 H5ΠBER2Ni( OAc) 2 体系[18 ] 有研究报道 ,脂肪酸与芳香酸共存时 ,以甲酸为反应介质 ,用硼氢离子交换树脂 (BER) 可选择 性地只将脂肪酸还原。而且 ,Et3N2ClCOOC2 H5ΠBER2Ni (OAc) 2 可使芳香酸首先生成混合酸酐 ,而后 生成醇 ,达到选择性还原芳香酸的目的 ,且产率很高 (74 %～93 %) 。反应方程式如下 : ArCOOH Et3N2ClCOOC2 H5 0 ℃ ArC O O COEt O BER ,Ni (OAc) 2 10 ℃ ArCH2OH 进一步研究发现 ,上述试剂与 —Cl、—NO2 、—COOR、C C 等官能团均不反应 ,芳香二酸则顺 利地被还原成相应的二醇。 415 　i2C3 H7 CH2 MgBrΠ(η52C5 H5 ) 2 TiCl2 体系[19 ] Sato 报道了在二氯二茂钛的催化下 ,用格氏试剂还原羧酸成醛的方法 : RCOOH + i2C3 H7 CH2MgBr (η52C5 H5) 2TiCl2ΠH2O RCHO 这一试剂对脂肪酸和芳香酸还原产率中等 ,但对α,β2不饱和酸产率是零。 参 考 文 献 [ 1 ] 　Bhaskar J V , Periasamy M. J . Org. Chem. ,1991 ,56 :5964～5965. [ 2 ] 　Bhanu P A S , Bhaskar J V , Periasamy M. Tetrahedron ,1992 ,48 (22) :4623～4628. [ 3 ] 　Suseda Y, Periasamy M. Tetrahedron ,1992 ,48 (2) :371～376. [ 4 ] 　Abiko A , Masamune S. Tetrahed.Lett . , 1992 ,33 (38) :5517～5518. [ 5 ] 　Narasimhan S , Madhavan S , Ganeshwer P K. J . Org. 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