EudragitR+NM30D在双氯芬酸钠缓释骨架片中的应用

华W西C药J学．杂P志S2008．23(4)：399．40l 1989。49(18)：5077—5082． [5] HertzbergliP。CaranfaMJ，HechtsM．OnthemechanismofTo- poi的meraseIinhibitionbyeamptothecin：evidenceforbinding t0anenzynl4}一DNAcomplex[J]．Biochemistry，1989，28(1I)： 4629—4638． [6] WaniMC，RonmanPE，LindleyJT，da／．Plantantitumor} gents．18．SynthesisandbidosicalactivityofCamptothecin哪- logues[J]．JMedChem，1980，23(5)：554—560． [7] FassbergJ，StellaVJ．Akineticandmechanisticstudyoftheby- drdysisofCamptotheeinand$olneanalogues[J]．JPharmSci， 1992，8l(7)：676—684． 【8] 吴燕，何文．代文兵，等．羟基喜树碱包衣纳米脂质体的处方 及制备工艺研究[J]．中国药学杂志，2005，40(12)：922— 925． 收稿日期：2007—1l Eudragit@NM30D在双氯芬酸钠缓释骨架片中的应用 韩海岭1”，柴佩华2，丁宇2，王建新h (1．复旦大学药学院，上海200032；2．德固赛中国投资公司，上海201108) 摘要：目的研究双氯芬酸钠缓释片的处方和工艺，并了解聚合物的材料特性及释药机理。方法 以聚合物Eudragit@NM 30D水分散体为缓释骨架材料和黏合剂，采用湿法造粒工艺制备双氯芬酸钠缓释骨架片。分别考察聚合物用量、填充剂种类、 用量和颗粒大小对药物释放速率的影响。结果Eudragit@NM30D聚合物在双氯芬酸钠缓释片中可起到缓释骨架的作用；在 湿法制粒工艺中，可直接用作黏合剂制粒，简化生产过程。干聚合物的用量为10％、以乳糖为填充剂制备的双氯芬酸钠缓释 片的缓释效果与市售对照制剂相似。结论Eudragit固NM30D可用于双氯芬酸钠缓释骨架片的研制开发，且具有用量少、处 方简单、工艺重复性好的特点。 关键词：Eudragit凹NM30D；缓释骨架片；双氯芬酸钠；湿法制粒 中图分类号：R94 文献标识码：A 文章编号：1006—0103(2008)04—0399—03 ApplicationofEudragit@NM30DonDiclofenacsodiummatrixtablet HANHai—lin91”，CHAIPei—hua2，DINGYu2，WANGJian—xinl’ (1．SchoolofPharmacy，FudanUniversity，Shanghai200032，China；2．DegussaChinaCo．Ltd．，ShangHai201108，China) Abstract：0BJEC即ⅣENewproductEudragitoNM30DWaSused够matrixmaterialtodevelopaformulationofdiclofen8csodium sustainedl'eleasetabletinordertosimplifytheformulationandproductionprocessandtoinvestigatethepropertiesofthispolymer． METHODSEudragit@NM30DWaSusedasbinderandcontrollingagentinwetgranulationprocesstoprepareadicolfenacsodium matrixtablet．Theinfluenceofpolymeramount．typesoffiUe璐andparticlesizewerestudied．RESULTSEudragit@NM30Dcouldbe used舶suslained—releasematrixmaterialindiclofenacsodiummatrixtabletAlsoitcouldbedirecflyusedagabindertosimplifythe wetgranulationprocess．，nleformulationconsistingof10％polymerandlactoseshowedsimilarperformance晒acommercialproduct． CoNCLUSIoNTheadvantagesofEudragit哪NM30Dinmatrixtabletarelowpolymeramount．simpleformulationandrobust process· Keywords：Eudragit@NM30D；Matrixtablet；DielofenacSodium；Wetgranulation CLCllUlllher：R94 Documentcode：A ArticleID：1006—0103(2008)04—0399—03 Eudragit@NM30D为甲基丙烯酸甲酯共聚物 30％固含量的水分散体，主要用于口服固体缓释制 剂的湿法造粒或颗粒包衣工艺，是一种非离子特性、 非pH依赖型的高分子聚合物，平均分子量6×105、 玻璃转化温度为11℃、最低成膜温度为5℃、黏度小 于50cps，符合《欧洲药典》的相关规定⋯。文献[2】 用其流化床制粒工艺研制了茶碱和地尔硫革缓释骨 架片。 双氯芬酸钠是一种广泛用于消炎、解热、镇痛的 非甾体类抗炎药，具有在水中略溶、水溶液pH6．5～ 7．5，胃肠道刺激性、生物半衰期短(1．2～2h)、276 am处有最大吸收等特点，市售常为肠溶或缓释制 剂。目前市售制剂多数以HPMC为骨架材料，配以 乙基纤维素(EC)、聚维酮、聚乙二醇4000、酞酸二 乙酯等多种辅料调节药物的释放。由于处方及生产 工艺复杂，在生产及应用中常会出现释放不一致的 作者简介：韩海岭(1966一)，男，高级工程师，从事缓控释给药系统的研究。E—mail：henry．ban@evonik．咖 ·通讯作者(Correspondentauthor)，E—msil：jxwang@shmu．edu．eD 华西药学杂志 第23卷 情况。因此，作者以Eudragit@NM30D作为新型的 缓释材料，采用高速湿法制粒机，一步制粒工艺进行 双氯芬酸钠12h缓释骨架片的处方及工艺研究，以 期开发处方和工艺均简单、质量一致性好的双氯芬 酸钠缓释片，了解缓释材料特性及释药机理。 1实验部分 1．1 试药与仪器 双氯芬酸钠原料(河南天方药业，批号： 060100010)；双氯芬酸钠对照品(中国药品生物制 品检验所，批号：100334—200302)；双氯芬酸钠缓 释片对照制剂(SandozpharmaCo．Ltd．，规格100 mg，批号：1013752)；Eudragit@NM30D(德国Degus- sa．RoehmGmbH，批号：B060362001)；乳糖Granu— lac@200(德国Meggle，批号：0347)；微晶纤维素PH 101(批号：6610178340)、磷酸氢钙Emeompress@ (DCP，德国JRS，批号：061223)。HLSG一10高速制 粒机(浙江天明制药机械公司)；STC一8旋转式压 片机(上海天祥制药机械厂)；Guoming—CS一2脆 碎度测定仪、Guoming—TD一2硬度测定仪(天津医 疗设备厂)；RCZ一8A智能型溶出度测定仪(天津大 学无线电厂)；2102C紫外分光光度仪(上海UNICO 实验设备厂)。 1．2方法与结果 1．2．1双氯芬酸钠缓释骨架片的制备按处方量 称取主药和填充剂，在混合器中混合15min，加入一 步高速制粒机中，用蠕动泵及喷枪喷入Eudragit@ NM30D水分散体，充分润湿，湿颗粒过24目筛后， 在40℃烘箱中干燥24h，控制水份含量小于2％。 所得干颗粒过24目筛整粒后与硬脂酸镁混合l rain，压片，得直径8mm浅弧形片剂。片重250mg， 硬度约为15kN，每片含主药100mg。 1．2．2释放度测定的条件参考文献pJ，确定双 氯芬酸钠缓释片释放度的测定条件为浆法，转速50 r·rain～，释放介质温度37℃±0．5℃、900mlpH6．8 的磷酸盐缓冲液。 1．2．3标准曲线的制备取双氯芬酸钠对照品，精 密称定，以pH6．8的磷酸盐缓冲液溶解并定量稀释 为50斗g·111l。1的双氯芬酸钠对照品贮备液。分别 精密量取1．0、2．0、4．0、6．0、8．0、10．0ml贮备液于 lOIIll量瓶中，用pH6．8磷酸盐缓冲液定容，摇匀， 以缓冲液为空白，于276am分别测定上述稀释液的 吸光度。回归方程为：A=0．030C+0．013(r= 0．9999，／'t=6)，双氯芬酸钠4．92—49．20嵋·Illl一 线性关系良好。 1．2．4 回收率试验取双氯芬酸钠原料药适量，按 片剂处方比例加入其他辅料，用pH6．8磷酸盐缓冲液 溶解，10岬滤膜过滤，配成10．O、20．0、40．0lag· llll。1的双氯芬酸钠溶液，按“1．2．3”项条件测定，测 得在3种浓度的平均回收率分别为99．73％、 98．33％、99．06％(n=6)。 1．2．5释放度的测定按“1．2．2”项测定方法设 置溶出仪。取6片自制双氯芬酸钠缓释片，分别在 1、2、4、6、8、10、12h取样5IIll(同时补加等量的 37℃释放介质)，10斗m滤膜过滤后，取3ml续滤液 于25ml量瓶中，用pH6．8磷酸盐缓冲液定容，用紫 外分光光度仪在276nm处测定药物吸光度，按回归 方程计算药物的累计释放百分率。 1．2．6缓释作用的影响因素以磷酸氢钙为填充 剂，分别考察Eudragit@NM30D干聚合物量为处方 量的5％、8％、10％、15％时药物的释放情况(表1、 图1A)。处方中药物的释放速度与聚合物用量有 关，随着聚合物在处方中的用量从5％一15％增加， 制剂的缓释效果也逐渐明显。其中，其含量为10％ 时处方药物的释放情况与对照制剂的释放度较为接 近，以此配方为基础进行下一步的研究。 表1 缓释片剂的处方组成 Table1 Fomulationofdifierentmatfixtabiers 以10％Eudragit@NM30D为缓释骨架材料，考 察不同类型填充剂及用量对缓释骨架片中药物释 放的影响。分别比较了用微晶纤维素及乳糖部分 或全部替代处方中的磷酸氢钙后药物的释放情况 (表2、图1B)。试验结果表明：不同类型的填充剂 及用量对NM30D双氯酚酸钠骨架片的释药表现有 很大影响。以磷酸氢钙为填充剂的处方中加入5％ 的微晶纤维素，对药物的释放无显著影响，与对照 制剂相比，药物的后期释放过慢；以微晶纤维素为 填充剂可引起片剂的迅速崩解，造成释药过快，4h 内药物已基本释放完全；以水溶性的乳糖为填充剂 (处方3)，可改进药物的后期释放过慢的情况，释 药过程与对照制剂相似。所以，确定以乳糖作为样 品的填充剂。 第4期 韩海岭，等。Eudragit@NM30D在双氯芬酸钠缓释骨架片中的应用401 表2含有不同填充剂的缓释片处方 Table2 Formulationswithdifferent础e巧 压片时颗粒大小可能对药物的释放产生影响， 以乳糖为填充剂，分别使用20目、24目、30目的不 锈钢筛网制粒、整粒，压片后考察药物的释放情况。 由图1C可见，颗粒粒径的变化对药物的释放无明 显影响，释放速度主要取决于片剂的骨架形式。 1．2．7处方和工艺的重复性考察按“1．2．6”项 的处方及工艺，制备3批样品，并进行释放度的检 查。结果表明：样品的处方及工艺具有良好的重复 性，与对照制剂的药物释放情况基本一致。 4 8 12 0 4 8 12 ah 圈1 NM30D的用■IA)、填充剂种类和用量(B)和颗粒大小(C)对药物释放的影响 F睡l EffectsofNM30Damount(A)．differentfillersandamount(B)andparticlesize(C)OIIdrugreleaseprofile 1．2．8药物释放模型的拟合和相似因子(五)的计 算分别采用零级动力学方程和Higuch方程对中 试样品及对照制剂的释放度数据进行拟合。由表3 可知，自制样品和对照制剂都能用零级速度过程和 Higuch方程进行拟合。但自制样品的释放更符合 Higuch方程(r=0．9969)，对照制剂的释放更符合 零级过程(r=0．9992)。采用Ritger—Peppas模型 计算两种制剂的释药指数n，均在0．5—1．0之间，表 明药物从两种制剂中的释放均为扩散和溶蚀协同作 用的结果【4J。采用相似因子五法以=50lg{[1+1／n ^ ∑形(置一瓦)2]加‘5×100}，其值在50～100之间， 值越接近100相似性越高，对两种药物制剂释放行 为的相似程度进行比较，结果3批样品的五值分别 为69．5、68．6、71．4，说明自制制剂与对照制剂具有 相似的释放行为。 表3 两种制剂释放度数据的拟合结果 TdMe3 Fittingresultoftwopreparations 2讨论 Eudragit@NM30D是一种新的高分子缓释材 料，其低黏度特性(小于50cps)使得湿法制粒工艺 的操作较为容易，在处方中可同时起到黏合剂和缓 释材料的作用，减少缓释配方的影响因素，简化生 产过程，提高工艺的稳定性和重复性。聚合物用量 是控制药物释放速率的直接影响因素，通过调整聚 合物的用量，可以调节药物的释放速度。所制颗粒 具有较好的可压性和可塑性，骨架片硬度达15KN， 片剂外表光洁美观，聚合物用量少。 实验结果表明：Eudragit@NM30D在双氯芬酸 钠缓释片中可起到缓释骨架的作用释放度试验结果 表明，药物的溶出速率受聚合物用量、填充剂种类及 用量等多种因素影响。自制双氯芬酸钠缓释片与市 售对照制剂具有相似的释药效果，释药机理均为溶 蚀和扩散的结合过程。 参考文献： [1]EuropeanPharmacopoeia5．0，Polyacrylatedispersion30percent， 2265． [2] ManfredA，BrigitteS，ThomasD，eta／．ApplicationsofEi． dr呼t@NM30D∞newmodifiedreleasepolymerinmatrixtablets [J]．AAPsabstract2006． [3] USP28一NF23：Diclofenacsodiumdelayed—releasetablets[S]． 626． [4] AhksandraK，lanGT．Matrixformulationinsustainedrelease tablet：possiblemechanism[J]．IntJPharmaceutics，2003。251： 67—78． 收稿日期：2008—02 术≈％p—S}n甘IfIEju Eudragit(R) NM30D在双氯芬酸钠缓释骨架片中的应用 作者： 韩海岭， 柴佩华， 丁宇， 王建新， HAN Hai-ling， CHAI Pei-hua， DING Yu， WANG Jian-xin 作者单位： 韩海岭,HAN Hai-ling(复旦大学药学院,上海200032;德固赛中国投资公司,上海201108)， 柴佩华,丁宇,CHAI Pei-hua,DING Yu(德固赛中国投资公司,上海,201108)， 王建新,WANG Jian-xin(复旦大学药学院,上海,200032) 刊名： 华西药学杂志 英文刊名： WEST CHINA JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES 年，卷(期)： 2008，23(4) 引用次数： 0次 参考文献(4条) 1.European Pharmacopoeia 5.0,Polyacrylate dispersion 30 percent 2005 2.Manfred A.Brigitte S.Thomas D Applications of EidrsgitR NM30D as new modified release polymer in matrix tablets 2006 3.USP28-NF23:Dielofenac sodium delayed -release tablets 4.Aleksandra K.Ian GT Matrix formulation in sustained release tablet:possible mechanism 2003 相似文献(0条) 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_hxyxzz200804009.aspx 下载时间：2010年6月22日