全球疫苗安全顾问委员会

1 全球疫苗安全顾问委员会 2002 年 6 月 20 - 21 日 全球疫苗安全顾问委员会(GACVS)由世界卫生组织（WHO）于 1999 年成 立。该委员会负责对全球范围重要的疫苗安全问题做出迅速、有效、独立和科 学严谨的反应。委员会每年常规召开两次会议。 GACVS 是一个科学与临床方面的顾问机构，其目标是为与疫苗安全有关 的问题提供可靠、独立的评价。评价方式包括： • 查阅从基础科学到流行病学所有领域的全球或各国感兴趣的疫苗安全方面 的最新知识，与所有相关各方展开合作，其中包括来自各国政府、学术界 和产业界的专家。 • 确定疫苗和/或其成分与他们产生的副反应之间的因果关系。 • 需要时，建立专门的专家队伍，监测和评价所有疫苗与副反应相关的问 题，并对所提出的相关问题开展专项研究。 GACVS 成员包括来自世界各国的流行病学、内科学、儿科学、传染病 学、药理学、毒理学、公共卫生、免疫学和自身免疫、以及药品法规和安全等 方面的专家。 委员会制定的因果关系评价原则曾在以往的 WHO《流行病学周报》 （WER） 上发表过。1 GACVS 于 2002 年 6 月 20-21 日在位于瑞士日内瓦的 WHO 总部召开了第 6 次会议。 会议主要讨论了以下几方面的议题： 含硫柳汞成分疫苗的安全性 1999 年，美国提出，接种含硫柳汞成分的疫苗后人体会暴露于汞。其依据 是，根据儿童免疫程序计算的婴儿累积汞摄入量可能超过美国政府部门规定的 甲基汞。然而硫柳汞含乙基汞不含甲基汞。 专家的建议和向 GAVCS 提供的数据说明，甲基汞和乙基汞的药物动力学 截然不同。特别是乙基汞的半衰期较短（少于 1 周），而甲基汞的半衰期为 1.5 个月。这样，乙基汞在血液中存在的时间有限。另外，乙基汞通过内脏主动排 1 See No. 41, 1999, pp. 337–340. 2 泄，而甲基汞后会在体内累积。最近英国完成了两项独立的流行病学研究。一 项是由世界卫生组织资助的全科医生研究数据分析（GPRD），另一项是由英 国卫生发展署资助的对埃文地区孕妇和儿童队列研究的数据分析 （ALSPAC）。GPRD 分析显示发育迟缓，特别是神经系统发育不良或运动障 碍与在 2、3、4 月龄接种含硫柳汞的百白破疫苗没有联系。ALSPAC 也支持这 些结果。这些研究说明目前为婴儿接种的含硫柳汞疫苗的剂量是安全的。 根据以上结果，GACVS 做出结论，目前没有证据表明婴儿、儿童或成人 接种含硫柳汞疫苗后出现汞中毒。因此，GACVS 认为从安全性方面考虑，没 有理由改变目前使用的含硫柳汞疫苗的接种程序。 乙肝疫苗和白血病 在 2002 年 4 月举行的美国癌症研究协会大会会议上，有人提交的一份摘要 说，乙肝疫苗与加利福尼亚州北部的 334 名儿童患急性淋巴细胞白血病有 关。调查人员认为这主要是硫柳汞的作用，因为反复接种最容易产生这样的后 果。但作者也指出对此结果的解释应慎重。研究提出白血病只与乙肝疫苗中的 硫柳汞有联系，与其他儿童免疫疫苗中的硫柳汞没有联系。 硫柳汞是一种乙基汞，可以迅速排出体外，多数在 5-6 天内消失。这样短 时间的暴露，这样小的汞剂量不可能成为儿童白血病的致癌刺激物。没有其他 文献记载汞和任何人类癌症、白血病、淋巴瘤或其他恶性或亚恶性疾病有关。 在动物研究中，癌症只与连续或反复暴露于金属致癌物有关。 GACVS 认为关于乙肝疫苗与急性淋巴细胞白血病有关系的提议，由于是 根据单一来源和少量病例数据得出，结果不能令人信服。这一研究所提出的两 者间有联系的看法，可能同样是由于研究设计不能排除统计偏倚所致；其结果 不能提出令人信服的存在因果联系的结论。然而，根据现有证据，也不能忽视 这个问题，委员会决定对此继续观察。目前阶段，任何危险充其量也是暂时 的，而接种乙肝疫苗的益处已经被证实。 尽管如此，采用适当、扎实的流行病学方法进一步调查乙肝疫苗与该疾病 的联系仍然很重要。美国疾病预防控制中心正在采用疫苗安全数据系统 （Vaccine Safety Datalink）开展另一项研究。 GACVS 将继续收集正在进行的研究所得出的证据和流行病学数据，并评 价分析其他肿瘤登记资料的可能性。 乙肝疫苗和多发性硬化症 近年来，乙肝疫苗在法国被广泛使用，约有 2 千万人接种了疫苗。一些病 例的出现使人们注意到乙肝疫苗可能与新发或复发的多发性硬化症 (MS) 有 关。为了对公众和专家们的担心做出反应，法国卫生部于 1998 年 10 月 1 日开 始暂停对学校青少年接种乙肝疫苗。法国仍然继续为婴儿和某些高危成人接种 乙肝疫苗，并强调他们支持青少年接种。这一决定使人们误认为乙肝疫苗被禁 止接种，这种误解传到了其他国家，并引起了各国的广泛关注。 3 有三种可能的理论解释 MS 与乙肝疫苗的联系：1）偶合。由于乙肝疫苗接 种剂次数较多，多数个体本身处于 MS 高发年龄组：2) "激发"。乙肝疫苗的接 种作为一种"刺激物"（触发物），增加了脱髓鞘的危险，使机体容易患 MS 或 其他中枢神经系统脱髓鞘疾病；3) 乙肝疫苗与 MS 或其他脱髓鞘疾病确实有因 果联系。 到 2001 年，据法国当局统计，该国共发生了 700 多例中枢脱髓鞘疾病，与 报告的 MS 自然流行病学分布相似，多数病例为成年女性。接种最后一剂次疫 苗与发生神经系统症状之间的间隔为 1 天到 5 年（中位数为 60 天）。尽管接种 了 180 万婴儿，25 月龄以下儿童没有报告病例。总之，已经开展了 9 项流行病 学研究评价乙肝疫苗接种与新发或复发 MS 危险的联系。虽然比值比有轻微上 升，但没有研究表明接种乙肝疫苗与增加患病危险有统计学显著性联系。最近 的研究绝大多数没有显示任何过度危险性。报告数据分析或流行病学研究不支 持 MS 与乙肝疫苗有因果联系，最有可能的解释是偶合。 美国医学研究所在最近的报告中提出的关于乙肝疫苗与脱髓鞘神经性紊乱 联系的结论不支持成人接种乙肝疫苗引起 MS 或 MS 复发的说法。GACVS 做出 结论，没有理由对婴儿和青少年应全部接种乙肝疫苗的建议作出修改。 含铝成分疫苗与巨噬细胞肌筋膜炎 在法国，对有多种不适症状的病人进行三角肌活组织切片检查，结果显 示，在某些病例中，有巨噬细胞聚集的轻微炎性病灶，并伴有坏死，即所谓巨 噬细胞肌筋膜炎（MMF）。这些局部损害中发现含有铝盐。由于损害部位在三 角肌，正好是接种疫苗的部位，这些轻微损害被认为可能与接种有关。另外， 来自 Groupe d'é tudes et de recherche sur les maladies musculaires acquises et dysimmunitaires (获得性和免疫消失相关的肌肉疾病研究组,GERMMAD)的科学 家提出，疫苗和局部 MMF 损害可能与多系统失调有关。然而，所发现的现象 也可能是偶合的。 根据 GACVS 的建议，WHO 于 1999 年 9 月 就这一问题进行广泛咨询2，请 有关专家、GERMMAD 科学家和感兴趣的制药公司提出意见。重点是确定为什 么在少数接种者中持续出现巨噬细胞炎症，这种组织学损害是否会引起一些病 人的全身症状。只有通过流行病学研究，比较有损害和没有损害的病人，才可 以回答这些问题。1999 年，WHO 建议开展研究，评价局部 MMF 损害与任何 全身疾病是否有联系。这项研究目前还在进行之中。 人们在猴子和大鼠上进行动物试验，观察持续暴露于铝与注射部位的组织 病理学改变，同时比较健康个体和 MMF 病人的巨噬细胞功能。动物研究的初 步结果显示，MMF 是接种部位长期暴露于疫苗中的铝成分的简单标志，它会 导致局部轻微炎症，但不会引起其他症状或后果。 2 See No 12, 2001, pp. 85–89. 4 最近的证据显示，没有理由认为接种含铝疫苗会对健康造成危险，不应该 改变目前接种程序。这一问题将在流行病学研究结果公布后进一步作出判断。 贝耳氏麻痹（面神经麻痹）与鼻内接种疫苗 一项病例对照研究和病例分析的结果显示，鼻内接种一种新疫苗后，会显 著增加患贝耳氏麻痹的危险。这种新疫苗于 2000 年 10 月在瑞士注册，它是一 种灭活流感疫苗，以流感病毒抗原制成病毒颗粒剂型，并以大肠杆菌提取的耐 热毒素 LT 作为佐剂。根据报告的贝耳氏麻痹病例，公司决定在下一个流感流 行季节不再向市场投放这种疫苗。 一般来说，贝耳氏麻痹的病因学和发病机理还不清楚。接种疫苗后发生的 贝耳氏麻痹的较大危险可能是由于疫苗中的某些成分造成的，如 LT 毒素、流 感病毒抗原、或病毒颗粒、或只是使用鼻内接种的方法。这种接种方法引起的 并发症可能还会发生在其他鼻内接种的疫苗中。因此，GACVS 建议，任何鼻 内接种的新疫苗必须经过足够数量接种对象的试验后才可以注册，在上市后要 积极开展监测研究。由于接种这种新疫苗到发生贝耳氏麻痹之间平均间隔天数 长达 60-90 天，GACVS 建议，临床试验的随访期应常规延长至接种新鼻内疫苗 后的 3 个月。 常规免疫对儿童生存可能产生的不良影响 2000 年 12 月在《英国医学杂志》（British Medical Journal）上发表的在几 内亚－比绍进行的一项研究显示，常规免疫对婴儿生存可能造成非特异性影 响，根据疫苗不同，影响可能是负面的，也可能是正面的。有报道说儿童接种 百白破（DPT）疫苗后 6 个月内死亡率增加，女童的结果可能低些。GACVS 审 阅了这个问题，敦促 WHO 收集分析来自各国的不同资料，包括接种数据，死 亡数据，以及其他已经报道的可能影响死亡率的因素，对此假设进行检验。在 广泛征集研究建议书后， WHO 对在孟加拉国、布基纳法索、印度尼西亚和巴 布亚新几内亚开展的研究单独或联合给予了资助。 这些研究的分析已经完成：所有研究结果都显示，接种的所有疫苗都降低 了儿童死亡率。尤其是，研究表明 DPT 疫苗所产生的副作用在男女之间没有差 异。利用另外六组数据进行独立分析检验此假设的初步结果已经报告给 GACVS。没有一项结果能够验证上述在几内亚－比绍接种 DPT 疫苗后观察到 的结果。 GACVS 决定，有充分的证据否定接种疫苗增加非特异性死亡率的假设。 关于硫柳汞、贝耳氏麻痹、乙肝疫苗与 MS，以及 MMF 和含铝疫苗的问 题，GACVS 还邀请了一些其他专家参加了讨论。