丁香园肾脏泌尿专业讨论版
近日中华
陈香美院
医学会肾脏病学分会正式发布了《糖皮质激素治疗
肾脏疾病专家共识》第一版。中华医学会肾脏病学分会主任
委员陈香美院士指出:《共识》的制定和发布是必要的,注
重临床实用,对提高我国糖皮质激素在肾脏病中应用的
化程度将起到积极的推动作用。
士指出,首先,《共识》的发布满足了国内日益迫
切的对糖皮质激素规范应用的需要。糖皮质激素
(Glucocorticoid,GC)是由肾上腺皮质束状带合成和分泌
的一类激素的总称,早在 1935 年,第一个糖皮质激素可的
松就已经问世。自那以后,糖皮质激素种类不断增多,由于
其确切的抗炎和免疫抑制作用,在肾脏病临床治疗中应用十
分广泛。糖皮质激素的应用有严格的适应证,使用不当会造
成严重的副作用,目前国内一些地区和部分医生,由于不熟
悉糖皮质激素的用法用量,存在着糖皮质激素的使用过度和
使用不足的现象,因此,有必要规范糖皮质激素的使用,而
《共识》的制定和发布就是为了帮助解决这个问题。
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单位名称,单位部门,日期
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第二、《
第三、《共识》内容详细、实用,可操作性强。《共识》的
主体内容
共识》凝聚了全国肾脏病专家的智慧。在中华医学
会肾脏病学分会的主持下,2007 年 6 月,中华医学会肾脏病
学分会在北戴河会首次提出了为国内糖皮质激素使用制定
一个专家共识的
。随后,在长沙、桂林、北京、上海等
地专门召开了 6 次专题讨论会,来自全国各地的肾脏病专家
将自己丰富的临床经验结合国内外的文献报告,积极为《共
识》起草、修订和审议出谋划策,让《共识》实至名归。
共包括九大部分,涉及糖皮质激素的特点、作用机
理、适应证禁忌证、副作用等多个方面,重点介绍了糖皮质
激素在常见肾脏疾病中的应用规范。《共识》针对常见的肾
小球疾病、肾小管-间质疾病、继发性肾脏疾病、肾移植排
异反应的防治等问题,分门别类,设定不同的糖皮质激素使
用
,详细列出了各个疾病中糖皮质激素使用的时间、剂
量、疗程、评价标准等内容,为临床医生正确使用糖皮质激
素提供了一份可用的参考资料。
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糖皮质激
士特别提到,目前国际上关于糖皮质激素治疗肾脏
疾病的研究有很多,我们国家发布这份《共识》,代表我国
在这一领域与国际接轨的决心和行动,这是我国肾脏病学界
同仁共同努力的结果。《共识》发布后,中华医学会肾脏病
学分会将在全国推广应用,并不断收集实际使用过程中发现
的问题、不断充实完善。尽量做到糖皮质激素在使用中的高
效与安全,提高相关疾病的疗效,最终有效减少患者痛苦,
促进我国肾脏病学事业的和谐发展。
素治疗肾脏疾病的专家共识
免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制,免疫调节或免疫抑制是治疗这些
肾脏疾病的重要
。自 1935 年第一个糖皮质激素可的松发现以来,糖皮质激
素的种类不断增多,由于它们确切而强大的抗炎和免疫抑制作用,在肾脏病临床
治疗中应用十分广泛。糖皮质激素的应用有严格适应证,使用不当会造成严重的
副作用,因此有必要规范糖皮质激素的使用。
一、糖皮质激素的定义
糖皮质激素(Glucocorticoid,GC)是由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一
类激素的总称,其特征是具有 21 个碳原子的典型的固醇结构,其代表是皮质醇。
正常人体每天皮质醇的分泌量约 20mg,由下丘脑-垂体轴(HPA)通过促肾上腺
皮质激素(ACTH)控制,具有 24 小时的生物节律,凌晨血浆内浓度最低,随
后血浓度升高,上午 8 点左右血浓度最高。
二、糖皮质激素的作用机理
主要包括四个方面,不同剂量和用法时,作用机制和途径不完全相同。小剂
量时,糖皮质激素主要通过与其受体结合而调节相关基因的转录和蛋白表达,起
效较慢。大剂量使用时,则可通过与糖皮质激素受体结合后的非基因效应、与膜
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受体结合后的生化效应和与低亲和力受体结合而发挥作用,起效快。见附录 1。
三、糖皮质激素的作用
糖皮质激素作用广泛而复杂,且随剂量不同而异。生理情况下所分泌的糖皮
质激素主要影响物质代谢过程,超生理剂量的糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等
药理作用。见附录 2。
四、糖皮质激素的种类和临床选择
糖皮质激素的种类繁多,可根据半衰期不同分成短效、中效和长效三种。
短效:生物半衰期 6~12h,如可的松、氢化可的松;
中效:生物半衰期 12~36h,如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙;
长效:生物半衰期 48~72h,如地塞米松、倍他米松。
糖皮质激素分子结构的微小改变会对其作用产生很大影响。糖皮质激素的基
本结构是由 21 个碳原子组成的固醇结构,泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、甲泼
尼龙的 C1=C2 为双键结构,使糖皮质激素作用增强而盐皮质激素作用下降,抗炎
作用增加。氢化可的松则无 C1=C2 结构。C6 位甲基化(如甲泼尼龙),可使亲脂
性增加,组织渗透性提高,从而使药物能够快速到达作用靶位,起效迅速、抗炎
活性增加。另外,C11 位羟基化(泼尼松龙、甲泼尼龙和氢化可的松等)则为活
性形式,无需肝脏转化,肝脏疾病时使用一方面不会增加肝脏负担,另一方面也
不会因肝脏转化减少而影响药物的作用;泼尼松则 C11 位尚未羟基化,必须通过
肝脏转化,在肝功能损害时应避免使用。地塞米松 C9 位氟化,虽然抗炎活性增
强,但对 HPA 轴抑制增加,肌肉毒性增加,而泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙则无
氟化。
目前,在肾脏病临床治疗上最为常用的是中效糖皮质激素制剂,即泼尼松、
泼尼松龙、甲泼尼龙。其中甲泼尼龙具有以下药理学特性和优点,是较为理想的
糖皮质激素制剂之一:① C6 位甲基化使其亲脂性增强,能快速到达作用部位;
② 为一种活性药物,不需经肝脏转化;③ 与血浆蛋白的结合较少,血浆游离成
分较多,而只有游离的糖皮质激素才有药理学活性,因此甲泼尼龙有效药物浓度
较高,有利于发挥治疗作用;④ 与受体的亲和力最高,而通常情况下糖皮质激
素的抗炎和免疫调节等作用主要是通过糖皮质激素受体介导的;⑤ 血浆蛋白结
合率为一种恒定的线性关系,其游离部分始终与剂量成正比,对一个确定的剂量,
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有效浓度是已知的,因此可以通过这一线性关系来预测激素剂量的改变而带来的
血浆游离糖皮质激素的变化,并进一步预估对患者病情所带来的影响;而泼尼松
龙与蛋白的结合为非线性关系,随着药物剂量降低,与蛋白的结合逐渐增多,而
游离活性药物逐渐减少;⑥ 甲泼尼龙的血浆清除率稳定,不会随时间的延长而
增加,而泼尼松龙的血浆清除率随着用药时间的延长而明显增加,因此长期用药
时泼尼松有效血药浓度下降; ⑦ 盐皮质激素样作用弱,水钠潴留副作用较小。
糖皮质激素分子结构和药理学特性的不同可能带来临床疗效及安全性的差异。有
报道在肾移植术后患者应用甲泼尼龙组长期肾存活率显著高于泼尼松龙组。
不同种类激素的作用特点比较
抗炎 等效 糖皮质激 盐皮质激 血浆 与胎儿肺部 对 HPA 轴 对 HPA 轴
强度 剂量 素作用 素作用 半衰期 受体亲和力 抑制作用 抑制时间
(mg) (min) (20C 时) (d)
氢化可的松 1 20 1 1 90 100 1 1.25~1.50
泼尼松 4 5 4 0.8 60 5 4 1.25~1.50
泼尼松龙 4 5 4 0.8 200 220 4 1.25~1.50
甲泼尼龙 5 4 5 0.5 180 1190 5 1.25~1.50
氟羟泼尼松龙 5 4 190 5 2.25
倍他米松 25 0.75 20~30 0 100~300 710 50 3.25
地塞米松 25 0.75 20~30 0 100~300 540 50 2.75
五、糖皮质激素应用的注意事项
有以下情况一般不使用糖皮质激素,包括活动性消化性溃疡、肝硬化和门脉
高压引起的消化道大出血、新近接受胃肠吻合术。
有以下情况时使用糖皮质激素应严格掌握指征,用药过程中密切随访,及时
防治副作用,包括严重感染(病毒、细菌、真菌和活动性结核等),严重的骨质疏
松,严重糖尿病,严重高血压,精神病,青光眼,病毒性肝炎。
六、糖皮质激素的应用方法
1. 口服用药:成人口服剂量一般不超过 1mg/kg 泼尼松(龙)(最大剂量不超过
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80mg/d)或甲泼尼龙 0.8mg/kg/d。建议清晨一次顿服,以最大限度地减少对
HPA 轴的抑制作用。逐步减量,减量时也可采取隔日清晨顿服。
2. 静脉用药: 严重水肿时,因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收,可采用静
脉用药。病情严重时也可应用甲泼尼龙静脉冲击治疗,剂量 0.5-1.0g/d×3 天,
必要时重复 1-2 个疗程。
七、激素治疗反应的判断
在肾病综合征时,根据应用激素后患者蛋白尿量的变化判断治疗反应。
z 激素敏感:足量泼尼松(龙)1mg/kg/d 或甲泼尼龙 0.8mg/kg/d 治疗 8 周内
连续三天尿蛋白<0.3g/24h。局灶节段性肾小球硬化患者对糖皮质激素的治
疗反应较慢,判断激素疗效的时间可延长到 16 周。
z 激素依赖:激素治疗有效,激素减量过程中或停药后 2周内复发,连续 2次
以上。
z 激素抵抗: 使用足量泼尼松(龙)1mg/kg/d 或甲泼尼龙 0.8mg/kg/d 8 周
无效,局灶节段性肾小球硬化的判断时间应延长为 16 周。
八、糖皮质激素的副作用
糖皮质激素的副作用取决于剂量和时间。一般大剂量或长期应用易出现副作
用。主要副作用包括:
1. 肾上腺:肾上腺萎缩,库欣综合征;
2. 心血管系统:高脂血症,高血压,动脉粥样硬化、血栓形成;
3. 中枢神经系统:行为、认知、记忆和精神改变;
4. 胃肠道系统:胃肠道出血,胰腺炎,消化性溃疡;
5. 免疫系统:免疫力低下,易患感染尤其是重症感染;
6. 皮肤:萎缩,伤口愈合延迟,红斑,多毛,口周皮炎,糖皮质激素诱发的痤
疮、紫纹和毛细血管扩张等;
7. 骨骼肌肉系统:骨坏死,肌萎缩,骨质疏松症,长骨生长延缓;
8. 眼:白内障,青光眼;
9. 肾:水钠潴留,低钾血症;
10. 内分泌系统:对内源性垂体-下丘脑轴的抑制导致肾上腺萎缩和肾上腺皮质
功能低下,类固醇性糖尿病
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11. 生殖系统:青春期延迟,胎儿发育迟缓。性腺机能减退改变。
九、糖皮质激素在常见肾脏疾病中的应用
一般建议在肾活检明确病理诊断的基础上结合病因和临床特点决定是否应
用糖皮质激素,选择合适的种类、剂量、使用方法和时间。需密切评估疗效、不
良反应,根据病情及时调整治疗
。
适应证
1. 肾小球疾病
① 原发性肾小球疾病
微小病变肾病(MCD)
局灶节段性肾小球硬化(FSGS)
膜性肾病(MN)
膜增生性肾小球肾炎(MPGN)
IgA 肾病和系膜增殖性肾炎(MsPGN)
新月体肾炎
② 继发性肾小球疾病
狼疮性肾炎(LN)
系统性血管炎(SV):如 MPA,WG
其它:干燥综合征、类风湿性关节炎、紫癜性肾炎等
2. 肾小管-间质疾病
包括特发性间质性肾炎、系统性红斑狼疮和干燥综合征等所致小管间质性肾
炎、药物引起的小管间质肾炎。
3. 肾移植排异反应的防治
1. 肾小球疾病
① 原发性肾小球疾病
(1)微小病变肾病
糖皮质激素对微小病变肾病治疗效果较好。但随着患者年龄增加,糖皮质激
素的有效率有下降趋势。
对儿童 MCD-NS,推荐泼尼松(龙)口服 60mg/m2/d(不超过 80 mg/d)或甲泼
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尼龙 48 mg/m2/d,治疗 4-6 周后(90%的患者尿蛋白可以转阴),改为隔日泼尼松
(龙)40mg/m2,或甲泼尼龙 32 mg/m2,标准疗程是 8 周,但停药后复发率高,
可延长维持治疗用药时间。隔日疗法治疗 4周后,每月减少隔日治疗剂量的 25%,
总疗程 6个月以上,可减少复发率。
成人近 25%的肾病综合征患者为 MCD,糖皮质激素疗效较儿童略差,常需要
更长时间的糖皮质激素治疗。治疗起始剂量以泼尼松(龙)1mg/kg/d(最大剂量
不超过 80mg/d)或甲泼尼龙 0.8mg/kg/d。约 60%成人患者于足量激素治疗 8周
获得缓解,尚有 15%-20%患者于治疗后 12-16 周获得缓解。故如足量激素治
疗 8周未获得完全缓解时,排除可逆因素和合并症后,可适当延长足量激素治疗
至 12-16 周,但需注意防治副作用。完全缓解 2周后开始减量,每 2周减去原剂
量的 5%~10%。并以每日或隔日 5~10mg 或甲泼尼龙 4-8mg,维持相当长时间
后再停药,根据病情选择疗程,一般总疗程不短于 4-6 个月。
(2)局灶节段性肾小球硬化
对于表现为肾病综合征的局灶节段性肾小球硬化患者,糖皮质激素治疗方案
可参照微小病变肾病,但维持治疗时间需酌情延长。单纯激素治疗疗效常有限,
且起效较慢,部分和完全缓解率仅 15%-40%,成人中位完全缓解时间为 3-4
个月。对于激素依赖或反复复发的患者,需加用免疫抑制剂治疗。
(3)膜性肾病
特发性 MN 约占成人 NS 的 30%, 其中 40%-50%病变呈良性进展,25%有
自愈倾向,约 25%进展至终末期肾病。单用糖皮质激素治疗常常无效或疗效非
常有限,应联合使用免疫抑制剂。一般主张表现为严重肾病综合征、肾功能减退
时使用糖皮质激素。糖皮质激素剂量为泼尼松(龙)0.5-1mg/kg/d 或甲泼尼龙
0.4-0.8mg/kg/d,如治疗获得完全或部分缓解,则激素酌情减量并维持,总疗程
至少 6-12 月。
(4)膜增生性肾小球肾炎
膜增生性肾小球肾炎,也称为系膜毛细血管性肾小球肾炎,糖皮质激素和免
疫抑制剂治疗原发性膜增生性肾小球肾炎(MPGN)的疗效不肯定,目前也无较为
统一的治疗方案。糖皮质激素治疗可能对改善 I 型 MPGN 患者的肾功能有效,
尤其对儿童。
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(5)IgA 肾病
原发性 IgA 肾病的临床和病理表现多样,应根据肾脏病理和临床情况选择适
当治疗方法,强调糖皮质激素联合其它药物(免疫及非免疫药物)的综合治疗。
z 尿蛋白定量小于 1.0g/24hr 的患者,尚无足够证据表明糖皮质激素治疗有效。
z 24 h 尿蛋白定量介于 1.0g-3.5 g,如肾功能正常时,可应用糖皮质激素;如肾
功能减退,肾活检病理为活动性的、增殖性病变为主,可以考虑糖皮质激素
治疗或联合应用免疫抑制剂。糖皮质激素用法为:泼尼松(龙) 0.5-1.0mg/kg/d
或甲泼尼龙 0.4-0.8mg/kg/d,持续给药 6-8 周后逐渐减量,减量至每日或隔
日 5~10mg 时维持。总疗程为 6 个月或更长时间。
z 尿蛋白定量≥3.5g/24h,临床为肾病综合征、病理表现轻微者,治疗同 MCD。
若病理提示严重的肾小球硬化及间质纤维化,则糖皮质激素疗效常较差,如
用药后尿蛋白无明显减少,则根据病情及时减量并停药。
z 临床表现为急进性肾炎,肾脏病理提示为 IgA 肾病-新月体肾炎类型的,治
疗同急进性肾炎,需用甲泼尼龙冲击治疗。甲泼尼龙 0.5~1g/d 冲击 3 天,
根据病情可重复 l~2 个疗程,然后予泼尼松(龙)0.6-1.0mg/kg 或甲泼尼龙
0.5-0.8mg/kg 口服治疗,疗程同上。
z 临床表现为单纯性镜下血尿,不主张用激素治疗。
z 肾功能检查明显减退,病理表现为重度慢性硬化性病变,不建议激素治疗
(6)新月体肾炎:必须根据肾活检分型治疗。根据免疫病理分为三型,各型有
不同的病因。
z I 型:抗 GBM 型。足量糖皮质激素(泼尼松(龙)每日 1mg/kg 或甲泼尼龙每
日 0.8mg/kg),或先给予甲泼尼龙 1.0g/d(或每日 30mg/kg)3 天,可根据病
情重复使用甲泼尼龙冲击,继之足量糖皮质激素治疗,联合其它免疫抑制剂。
根据病情决定维持治疗时间。同时可进行血浆置换或免疫吸附治疗。
z II 型:免疫复合物型。可见于原发性肾炎,如 IgA 肾病、链球菌感染后肾炎
等,或继发性性肾炎,如狼疮性肾炎、过敏性紫癜性肾炎、冷球蛋白血症性
肾炎等。少部分原因不明,即特发性。建议糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗,
具体用法参见 I型新月体肾炎。
z III 型:参照系统性血管炎
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(7) 其它:急性链球菌感染后肾炎(除病理表现为 II 型新月体肾炎外)一般不
用激素治疗。
② 继发性肾小球疾病
(1)狼疮性肾炎
提倡个体化的治疗方案。以肾病理活检为主要的治疗依据。需要定期评价治
疗效果,单一激素口服治疗可能效果并不完全满意,必要时应糖皮质激素冲击治
疗或加用其他免疫抑制剂。
① I 型、II 型:对于尿液检查正常或改变极轻微者,不需针对狼疮性肾炎给予
特殊治疗。若有肾外症状可据其严重程度决定糖皮质激素应用剂量及是否需联合
应用其它免疫抑制剂。
② III 型和 IV 型:糖皮质激素为基本治疗药物,可根据病情联合使用其它免疫
抑制剂。治疗分为诱导治疗和维持治疗。前者主要处理狼疮活动引起的严重情况,
应用较大剂量的糖皮质激素和免疫抑制剂;后者为一种长期治疗,主要是维持缓
解、预防复发、保护肾功能,小剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂,需避免治疗的
不良反应。
轻至中度 III 型 LN:病理表现为轻至中度的局灶节段性系膜增生,累及的
肾小球少,没有明显的袢坏死、新月体形成等活动性病变。可给予泼尼松(龙)
1mg/kg/d 或甲泼尼龙每日 0.8mg/kg/d 口服,共 4-8 周。如反应良好,可于 6个
月内缓慢减量至每日或隔日泼尼松(龙)5-10mg 或甲泼尼龙 4-8mg 维持。如对
糖皮质激素抵抗,可加用免疫抑制剂。
重度 III 型 LN:有严重的节段性病变,有袢坏死及新月体形成,治疗同 IV
型 LN。
IV 型 LN:可给予泼尼松(龙)1mg/kg/d 或甲泼尼龙 0.8mg/kg/d ,需要联合
使用免疫抑制剂。有以下情况者适合甲泼尼龙静脉冲击治疗。(a)临床表现为快
速进展性肾炎综合征;(b)肾活检显示肾小球有大量细胞浸润及免疫复合物沉积、
伴细胞性新月体、袢坏死;(c)严重血细胞减少(系统性红斑狼疮所致)、心肌
炎、心包炎、狼疮性肺炎、肺出血(需排除感染)、狼疮性脑病、狼疮危象及严
重皮损。具体用法为甲泼尼龙 0.5-1.0g/d 静脉滴注,连续 3 天为一疗程,必要时
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重复。冲击治疗后予泼尼松(龙)0.5-1mg/kg/d 或甲泼尼龙 0.4-0.8mg/kg/d。
4-8 周后逐渐减量至每日或隔日泼尼松(龙)5-10mg 或甲泼尼龙 4-8mg 维持。
③ V 型 LN:单纯 V 型 LN 给予每日泼尼松(龙)1mg/kg 或甲泼尼龙 0.8mg/kg,
共 8 周。有反应者 3-4 月内缓慢减量至每日或隔日泼尼松(龙)5-10mg 或甲泼
尼龙 4-8mg。疗效不佳时应加用免疫抑制剂。此型一般不主张大剂量甲泼尼龙冲
击治疗。
④ VI 型 LN:肾小球硬化型。一般不使用激素治疗。如有 LN 以外的 SLE 活动可
用糖皮质激素或联合免疫抑制剂治疗。
(2) 系统性血管炎:绝大多数成人寡免疫复合物性系统性小血管炎与 ANCA 相关,
累及肾脏,表现为 III 型即寡免疫复合物的新月体肾炎。
足量糖皮质激素(如泼尼松(龙)每日 1mg/kg,或甲泼尼龙每日 0.8mg/kg)
治疗 4-8 周后逐渐减量,一般于 6个月后减量至每日或隔日泼尼松(龙)5-15mg
或甲泼尼龙 4-12mg 维持治疗,同时合用免疫抑制剂,总疗程一般不短于 12 个月,
必要时可延长维持治疗时间。对重症患者可给予甲泼尼龙冲击(500mg /d,连续
应用 3-5 天)治疗,并血浆置换或免疫吸附。
2. 肾小管-间质疾病
根据不同病因和病情严重程度给予相应的治疗。
(1) 特发性急性间质性肾炎 可给予泼尼松(龙)1mg/kg/d 或甲泼尼龙
0.8mg/kg/d,2-4 周病情好转后逐渐减量和维持治疗,部分患者治疗 4-6
周可以停药,一些继发于系统疾病者需根据病情决定维持治疗时间。如单
纯激素治疗反应不佳,可考虑联合免疫抑制剂治疗。
(2) 药物所致急性小管间质肾炎 首先应停用可疑药物,对于出现明显肾功能
损伤者,伴肾间质明显炎症细胞浸润时,可给予泼尼松(龙)0.5-1mg/kg/d
或甲泼尼龙 0.4-0.8mg/kg/d 治疗,2-4 周病情好转后逐渐减量,一般总
疗程 1-4 个月。明显肾衰竭时可考虑激素冲击治疗。如单纯激素治疗反应
不佳,可考虑联合免疫抑制剂治疗。
(3) 慢性间质性肾炎 根据不同病因、病情给予相应治疗,少数情况如干燥综
合征、结节病、药物所致者,可考虑激素治疗。
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3. 肾移植排异反应的防治
免疫抑制剂治疗是预防和治疗排异反应的主要措施,也是移植肾长期存活的
关键。糖皮质激素是肾移植免疫抑制治疗的基础药物,剂量和用法各单位不一。
一般于手术前即刻或手术时给予甲泼尼龙 240-1000mg 静脉滴注,以后很快减量,
口服维持,术后一周左右减为每日泼尼松(龙)30mg 或甲泼尼龙 24mg。术后 1-
6 个月每日泼尼松(龙)剂量为 10-20mg 或甲泼尼龙 8-12mg。如病情稳定 6-12
个月,可逐渐减量至泼尼松(龙)10-15mg 或甲泼尼龙 8-12mg 每日或隔日维持。
1 年后维持剂量每日泼尼松(龙)5-10mg 或甲泼尼龙 4-8mg。需同时应用其它免
疫抑制剂如环孢素 A或他克莫司、霉酚酸酯或硫唑嘌呤等。当出现急性排异反应
时,可静脉给予甲泼尼龙 500-1000mg/d 冲击治疗 3-5 天,对抵抗激素的难治性
排异,则改为抗淋巴细胞球蛋白(ALG)或单克隆抗体(OKT3)。
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附录 1
糖皮质激素的作用机理
1.经典途径(基因调控途径)
(1)直接途径:糖皮质激素-糖皮质激素受体(GC-cGR)复合物可直接调节基因转录。GC
通过细胞膜进入胞浆并与胞浆内的糖皮质激素受体(GR)结合,后者活化后进入细胞核,
与 DNA 上的糖皮质激素受体反应元件(GRE)结合,启动或抑制相应基因的 mRNA 转录。
如抑制 TNFα、IL-1β、IL-2、IL-6 和 ICAM-1 等 mRNA 转录,启动 IκB(能抑制 NF-κB 的
活化)mRNA 转录。这个过程是高动力的,起效慢,GRE 受刺激后向 mRNA 的转录以及特
异性应答蛋白的最终产生需要 6 至 12 小时。
(2)间接途径:通过与其他核转录因子等的相互作用,发挥抗炎和免疫抑制作用。如 GC-cGR
与 NF-κB 相互作用,抑制后者的活化。低剂量糖皮质激素在尚不足以激活直接途径时即可
发挥此作用。
2. GC-GR 复合物介导的非基因作用:cGR 在未与 GC 结合时,与热休克蛋白(HSP)90
等胞浆蛋白结合后以复合物的形式存在于细胞浆中,这些胞浆蛋白可能包括了丝裂原激活的
蛋白激酶(MAPK)信号转导通路中的一些激酶,这些激酶启动的下游事件包括磷酸化脂皮
素-1,改变其在胞内的分布,从而抑制 cPLA 合成花生四烯酸。大剂量的 GC 还可以通过类
似的机制快速活化内皮 NO 合成酶(eNOS),促进 NO 的合成,起到扩张血管、减轻缺血性
损伤及抗炎的作用。大剂量(>200mg 泼尼松)时发挥作用,起效快,数秒至数分钟即发挥
抗炎和免疫抑制作用,是糖皮质激素冲击治疗的可能机制。
3.细胞膜受体(mGR)介导的生化效应:激素与其相应细胞膜受体 mGR 结合后,通过第二
信使(Ca2+、IP3、cAMP、PKC 等)介导的信号转导通路,促发一系列与基因调节相关或不
相关的胞内效应。有理论认为大剂量糖皮质激素冲击治疗时,短期内即产生显著疗效的部分
机制为大量的 GC 溶解于细胞膜、线粒体膜等双层脂质膜中,影响膜的理化性质及膜内离子
通道蛋白的功能,抑制 Ca2+离子的跨膜转运,降低胞浆中 Ca2+ 浓度,从而阻断免疫细胞的
活化和功能的维持。
4.大剂量糖皮质激素与低亲和力受体:正常情况下,GC 与糖皮质激素高亲和力受体(GRH)
结合发挥生理和应激作用,但在病理情况下 GRH减少,靶细胞对 GC 反应性降低。大剂量
GC 可通过低亲和力 GR(GRL)发挥作用,因此病理状态下,需要大剂量 GC 发挥作用。
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附录 2
糖皮质激素的作用
糖皮质激素的功能是利用合成和分解代谢的作用始终保持有足够的葡萄糖维持脑的生理活
动。
1. 对糖代谢的影响:糖皮质激素使血糖升高,糖耐量下降
a) 抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用。
b) 促进糖原异生:糖皮质激素诱导肝脏中与糖原异生有关的酶的基因转录、活性增高;
促进外周组织释放氨基酸,特别是丙氨酸,在肝脏中酶的作用下,转变为丙酮酸,
再进一步转变为葡萄糖分解,释放出甘油和游离脂肪酸,为糖原异生提供原料和能
量;糖皮质激素的“允许作用”促进了胰高血糖素和肾上腺素的刺激肝糖原异生作
用。
2. 蛋白质代谢:糖皮质激素使肌肉、皮肤、结缔组织和淋巴组织等许多组织的蛋白质分解
增加,并减少氨基酸向细胞内转运,抑制了蛋白质的合成,增加尿中氮的排泄,导致负
氮平衡。由于合成障碍,分解增加,致皮肤变薄,伤口不易愈合。骨骼肌中氨基酸在细
胞内转移减少的同时,经血液循环的消除增加,肌质量减少,导致明显的肌萎缩,骨基
质的蛋白质分解增加,骨盐沉积困难而引起成人骨质疏松,儿童骨骼发育停滞。但糖皮
质激素促进肝脏的蛋白质与 RNA 合成。
3. 脂肪代谢:糖皮质激素促进脂肪分解,使血浆中游离脂肪酸浓度升高。
a) 直接作用:抑制葡萄糖的摄取和代谢,甘油生成减少,脂肪水解后的再酯化减少;
b) “允许作用”:在糖皮质激素作用下,儿茶酚胺类、生长激素、甲状腺素和胰高血
糖素的脂解作用增强。大剂量的糖皮质激素还可抑制脂肪的合成,肾上腺皮质功能
亢进或长期、大量应用糖皮质激素类药物时,可因脂肪再分布而导致“满月脸”和
“向心性肥胖”,表现为四肢脂肪分布少而面部和躯干部脂肪分布多。
糖皮质激素对碳水化合物、蛋白质和脂类代谢的影响在停止治疗后可部分或完全恢复。
4、糖皮质激素分解代谢的一系列典型效应:包括钙和氮负平衡以及肠中钙吸收减少;尿中
钙的丢失增加;继发性代偿性甲状旁腺机能亢进;各种基质破坏以及矿物质的可利用表面积
减少;抑制成骨细胞活性致骨生成减少;生长激素的产生减少。
5、抗炎和免疫抑制作用:糖皮质激素对炎症过程的各个阶段几乎均有作用,具体包括
z 抑制 IL2 等的合成,从而阻止 T 细胞的活化;
z 阻止毛细血管通透性的提高而阻断炎症反应,促使水肿消退及组织中各种活性
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物质释放减少;
z 减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘附,抑制诱导细胞分裂的趋
化因子的产生;
z 干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化。抑制磷脂酶 2 的作用,使前列腺
素和白三烯的合成减少。
z 阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化。抑制中性蛋白酶、胶原酶和弹性
蛋白酶的作用。
附录 3
糖皮质激素的抗炎信号机制
糖皮质激素和糖皮质激素受体位于炎症调控网络的顶点,通过产生和激活脂皮素-1、产生
MAPKl 磷酸酶 1 和抑制环氧化酶 2(COX2)的转录这三种独立的机制抑制前列腺素产生。
1. 脂皮质蛋白 I 是一种抗炎蛋白,生理情况下与胞质磷脂酶 2α(cPLA2α)作用并抑制
其活性。炎症刺激下,活化的 cPLA2α从核周膜转移到胞质中,水解含有花生四烯酸
的磷脂。糖皮质激素诱导脂皮质蛋白 I,从而抑制 cPLA2α,抑制花生四烯酸的释放以
及花生四烯酸向类花生酸的转化(即前列腺素、血栓素、前列环素和白介素)。
2. 细胞因子、细菌和病毒感染和紫外线作为炎症反应信号激活 MAPK 级联反应。紫外线
激发激酶级联反应,磷酸化 Jun-N 端激酶(JNK),使转录因子 c-Jun 磷酸化。磷酸化的
c-Jun 同二聚体和 c-Jun-Fos 异二聚体与 DNA 序列即核转录因子激活蛋白-1(AP-1)反
应元件结合,转录炎症和免疫基因。糖皮质激素诱导的 MAPK 磷酸酶 1 使 JNK 去磷酸
化并失活,抑制 c-Jun 介导的转录。MAPK 磷酸酶 1 也使 MAPK 家族的所有成员去磷
酸化和失活,包括 JNK、细胞外相关激酶 1 和 2、P38 激酶。最后,MAPK 磷酸酶 1
也可能通过抑制 MAPKs 和 MAPK 相互作用激酶的磷酸化,抑制 cPLA2α活性。除了
阻止 c-Jun 途径上游的主要成分,糖皮质激素和其受体还直接干扰 c-Jun 介导的转录。
这是主要的抗炎机制。
3. 皮质醇-糖皮质激素受体复合体在生理情况下,与 NF-κB 作用抑制其转录活性。在 NF-
κB 失活情况下,抑制蛋白 IκB 使 NF-κB 保留在胞质中。TNF-α、白介素-1、微生
物病原体、病毒感染和其他炎症信号启动激活 IκB 激酶的信号级联反应。IκB 磷酸化
导致其泛素化和被蛋白酶降解,暴露 NF-κB 上的核定位信号。在细胞核内,NF-κB
结合 DNA 序列,即 NF-κB 元件,并且刺激细胞因子、趋化因子、细胞黏附分子、补
体及这些物质相应受体的转录。NF-κB 也导致 COX2 的转录。糖皮质激素诱导 NF-κ
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B 拮抗剂产生,抑制 COX2,从而抑制前列腺素合成。糖皮质激素受体和 NF-κB 相互
直接作用可能是抑制NF-κB的主要因素。糖皮质激素及其受体也调节其它因子的活性。
4. 如前所述,糖皮质激素可通过非基因途径快速影响炎症反应。包括内源性 NOS(eNOS)
的激活。糖皮质激素与受体结合,在不依赖转录状况下激活磷酯酰肌醇-3-激酶(PI3K),
作用于内皮细胞。活化的 PI3K 磷酸化 AKt。磷酸化的 AKt 磷酸化和激活 eNOS,导致
NO 产生。
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单位名称,单位部门,日期
近日中华医学会肾脏病学分会正式发布了《糖皮质激素治疗肾脏疾病专家共识》第一版。中华医学会肾脏病学分会主任委员陈香美院士指出:《共识》的制定和发布是必要的,注重临床实用,对提高我国糖皮质激素在肾脏病中应用的规范化程度将起到积极的推动作用。
陈香美院士指出,首先,《共识》的发布满足了国内日益迫切的对糖皮质激素规范应用的需要。糖皮质激素(Glucocorticoid,GC)是由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称,早在1935年,第一个糖皮质激素可的松就已经问世。自那以后,糖皮质激素种类不断增多,由于其确切的抗炎和免疫抑制作用,在肾脏病临床治疗中应用十分广泛。糖皮质激素的应用有严格的适应证,使用不当会造成严重的副作用,目前国内一些地区和部分医生,由于不熟悉糖皮质激素的用法用量,存在着糖皮质激素的使用过度和使用不足的现象,因此,有必要规范糖皮质激素的使用,而《共识》的制定和发布就是为了帮助解决这个问题。
第二、《共识》凝聚了全国肾脏病专家的智慧。在中华医学会肾脏病学分会的主持下,2007年6月,中华医学会肾脏病学分会在北戴河会首次提出了为国内糖皮质激素使用制定一个专家共识的计划。随后,在长沙、桂林、北京、上海等地专门召开了6次专题讨论会,来自全国各地的肾脏病专家将自己丰富的临床经验结合国内外的文献报告,积极为《共识》起草、修订和审议出谋划策,让《共识》实至名归。
第三、《共识》内容详细、实用,可操作性强。《共识》的主体内容共包括九大部分,涉及糖皮质激素的特点、作用机理、适应证禁忌证、副作用等多个方面,重点介绍了糖皮质激素在常见肾脏疾病中的应用规范。《共识》针对常见的肾小球疾病、肾小管-间质疾病、继发性肾脏疾病、肾移植排异反应的防治等问题,分门别类,设定不同的糖皮质激素使用标准,详细列出了各个疾病中糖皮质激素使用的时间、剂量、疗程、评价标准等内容,为临床医生正确使用糖皮质激素提供了一份可用的参考资料。
陈香美院士特别提到,目前国际上关于糖皮质激素治疗肾脏疾病的研究有很多,我们国家发布这份《共识》,代表我国在这一领域与国际接轨的决心和行动,这是我国肾脏病学界同仁共同努力的结果。《共识》发布后,中华医学会肾脏病学分会将在全国推广应用,并不断收集实际使用过程中发现的问题、不断充实完善。尽量做到糖皮质激素在使用中的高效与安全,提高相关疾病的疗效,最终有效减少患者痛苦,促进我国肾脏病学事业的和谐发展。
糖皮质激素治疗肾脏疾病的专家共识