硝酸甘油-参考

硝酸酯类药物的临床应用个人主页：【杏林村】http://cgz.126.com电子信箱：Caogv@126.com或8517@bz-public.sd.cninfo.net电话：（0532)3863363或3865385,3867284转8152;青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITY概况 1846年合成，1867年英国爱丁堡一名医生LanderBrunton发现其治疗作用。 自1879年WilliamMurreli首次硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG）治疗心绞痛。 今天硝酸酯仍然是治疗冠心病（CHD）心绞痛疗效可靠的重要药物。 1999年在德国柏林举行硝酸酯120年临床应用纪念大会。硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITY硝酸酯类的代表药物硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG）二硝酸异山梨醇酯（消心痛）（IsosorbideDinitrate，ISDN）单硝酸异山梨醇酯（Isosorbide-5-mononitrate,IS-5-MN）硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITY单硝酸酯及特性ISDN在肝代谢，通过显著脱硝作用形成IS-2-MN,其余的ISDN脱硝转变成IS-5-MN，两种代谢物的比例为1:3，后者是最终的活性化合物，虽其血管活性较前者低，即在同等血浆浓度下，IS-2-MN的降动脉压作用为IS-5-MN的2倍。但IS-5-MN的药代动力学较稳定，血浆浓度较高，由于5位亚硝酸集团阻碍肝脏硝酸酯酶作用，形成游离的亚硝酸酯离子速率较慢较少，而毒性较低；口服吸收完全，无明显首次肝代谢效应（<5%)，生物利用度较高；清除半衰期长，可减少日用量和延长作用时间，因此，多数的研究集中在IS-5-MN方面，目前已将有取代ISDN的趋势。硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITY硝酸酯类药物的药代动力学硝酸酯类药物及药代动力学比较硝酸甘油硝酸异山梨醇酯5-单硝酸异山梨醇酯表观分布容积20L105L48L肝首过效应有有无血浆1/2t2-8’45’4-6h生物利用度<10%19-29%100%有效血浆浓度维持时间/2-4h8-17h血浆蛋白结合率60%/<5%个体差异大大<25%肾脏清除率140ml/分1500ml/分115ml/分失活方式肝代谢肝代谢81%以异山梨醇和葡萄糖醛酸结合物从尿中排出肾功能不全是否调整剂量需要需要否硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITYIS-5-MN药代动力学比较(1)硝酸酯类药物的药代动力学药名剂量及用法起效时间达峰时间(h)T1/2(h)维持有效时间(h)变异系数(CV%)平均血药浓度(ng/ml)Cmax(ng/ml)生物利用度(%)厂家长效异乐定胶囊50mg1/日30%即刻起效70%缓慢释放5-66-81710.6-33.1258.2(65.5543.3(104.7104.7德许瓦兹德脉宁胶囊40mg1/日10-15’5-66-71621.6-52.1177.8(51.4617.2(145.9123.0德通益莫诺美地片50mg1/日10-20’5-66-71816.6-42.5260.2(55.4597.2(145.9104.7德马赫硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITYIS-5-MN药代动力学比较(2) 药名 剂量及用法 起效时间 达峰时间(h) T1/2(h) 维持有效时间(h) 变异系数(CV%) 平均血药浓度(ng/ml) Cmax(ng/ml) 生物利用度(%) 厂家 长效心痛治片 20mg2/日 10-15’ 1 5-7 8-10 12.3-136.4 194.6(53.2 613.9(184.4 113.5 荷兰 丽珠欣乐片 10mg2/日 10-15’ 1 6-7 8-10 20.9-159.2 184.7(46.5 665.0(157.3 107 珠海集团 鲁南欣康片 20mg2/日 10-15’ 1 6-7 8-10 18.3-174.1 181.2(35.6 624.0(173.9 115.7 山东齐鲁 异乐定片 20mg2/日 15-20’ 1 5-6 10 18.1-151.6 167.8(30.6 543.4(129.5 107 许瓦兹 新亚丹消片 10mg2/日 10-15’ 30’ 5-6 8-10 100 上海新亚硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITY说明：1.CV小，其崩解、溶解及释放速度过程较稳定。2.有效血药浓度范围介于100~500ng/ml，>500ng/ml易产生耐药性，且副作用较大。几种制剂的血药浓度均在150ng/ml之上，以长效异乐定最高，提示该制剂吸收速度较快，对心肌缺血的预防和保护作用发挥迅速。3.血药浓度高峰期与缺血事件高发时段（清晨—中午）相吻合，可获得最大预防和保护作用。夜间降至较低水平（<100ng/ml）,有利于防止耐药性。硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITY 静滴硝酸酯的药代动力学硝酸酯类药物的药代动力学剂型剂量起效时间达峰时间1/2t备注厂家NTG注射液(含无水乙醇)5mg,10mg/支1-3’10-20’.从5-10ug/min开始;一般10-30ug/min;>40ug有扩A作用;>400ug易引起中毒北京益民爱保注射液(含乙醇)10ml含ISDN10mg3-5’30-60’1-2h.2-7mg/h(平均3-4mg/h);.保持均衡血药浓度;.停药后血浆浓度仍保持一段时间(5-6h).v给药快速分布全身,即速分解为单硝酸;.无首过代谢效应,肾排泄;.肝外代谢,如血管壁或肺脏等;.不含防腐剂,打开后立即稀释,稀释液应在24h内使用。山东齐鲁异舒吉针剂(不含酒精和丙二醇)10ml含ISDN10mg3-5’30-60’1-2h德国许瓦兹长效NTG和ISDN的药代动力学硝酸酯类药物的药代动力学硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITY 硝酸酯类药物的药代动力学  舌下含化及吸入硝酸酯剂型剂量起效时间高峰时间1/2t维持时间备注舌下NTG0.3-1mg1-3’4-5’2-8’10-30’舌下ISDN2.5-5mg2-5’6’45’10-60’亚硝酸异戊酯吸入0.2ml30’’3-5’副作用大已不推荐临床应用硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITY硝酸酯类的药代动力学—喷剂剂型剂量起效时间高峰时间1/2t维持时间厂家欣舒气雾剂(一支180喷)一喷含ISDN0.625mg0.2-1’5-10’30’60-120’山东齐鲁永保心灵(一支230喷)一喷含NTG0.4mg0.5-1’2-5’1-3’10-30’德国保时佳异舒吉气雾剂(一支300喷)一喷含ISDN1.25mg0.5-2’2-4’3-5’30-50’德国许瓦兹易顺脉喷雾剂（一支20ml）一喷含ISDN1.25mg0.5’5’5-10’50-100’德马赫硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITY硝酸酯类的药代动力学—膏剂及贴剂剂型剂量起效时间高峰时间维持时间备注厂家NTG软膏2%30’60-90’4-6h贴保宁(Deponit)一贴含NTG16mg1h24h.24h内维持有效稳定的血浓度。.无肝首过效应.若有耐药性，可给予8h“无硝酸盐间隔”德国许瓦兹尼采贴(Nitroderm)一贴含NTG10-20mg1h16-18h瑞士诺华楚天舒心贴一贴含NTG25mg0.5-1h24h湖北楚天硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITY硝酸酯类药物的代谢硝酸酯进入血管平滑肌细胞，在膜上或膜附近脱氮后形成NO。激活血管平滑肌上的鸟苷酸环化酶催化细胞内三磷酸鸟苷转变为环磷酸腺苷促使钙离子进入肌浆网和细胞外，造成血管平滑肌松弛，血管扩张硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITY硝酸酯类药物的药理作用 小剂量扩张静脉系统减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量。 中等剂量扩张传输动脉、冠状动脉，缓解冠状动脉痉挛，增加血流量和侧支循环。 大剂量扩张阻力小动脉，降低血压，减轻心脏后负荷。 抗血小板作用（促进合成EDRF、PGI2,抑制TXA2）。 当冠状动脉狭窄>90%时，通过扩张侧支增加缺血区血流。 抑制血管平滑肌的增生与肥厚，延缓心室肥厚及心室腔扩张，改善心室重构。硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITY硝酸酯类药物适应症 心肌缺血综合征：各种类型的稳定性心绞痛、冠状动脉痉挛、无痛性心肌缺血、急性心肌梗塞； 控制血压：高血压急症，手术期高血压、老年收缩期高血压； 肺动脉高压； 与洋地黄和（或）利尿剂合用治疗慢性心力衰竭；硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITY硝酸酯类药物禁忌症 硝酸酯类药物过敏； 休克； 严重低血压； 伴低血压的急性心力衰竭； 急性心肌梗塞并发舒张压明显降低者（特别是右室心肌梗塞）； 心包填塞及缩窄性心包炎； 肥厚梗阻性心肌病； 青光眼；硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITY硝酸酯的剂型分类—速效类 舌下含化：硝酸甘油含化1～2分钟起效，4～5分钟达峰浓度，30分钟作用消失。消心痛含化1～2分钟起效，6分钟达峰浓度，作用持续1～2小时。 口腔喷雾：喷雾剂型起效快，更适于口腔干燥者。硝酸甘油一般30秒起效，3～4分钟达峰浓度，作用可持续30分钟。硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITY硝酸酯的剂型分类—中效类 消心痛：生物利用度低（30%～40%），口服后30分钟起效，作用可持续4～6h。每次<10mg相当于安慰剂，有效剂量10～40mg/次，最佳剂量15~30mg/次。 5-单硝酸异山梨醇酯：生物利用度100%，口服10-20分钟起效，作用持续8～10h,使用剂量为每次20～40mg。硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITY硝酸酯的剂型分类—长效类 包括硝酸甘油软膏、硝酸甘油皮肤喷雾剂、硝酸甘油贴片以及5-单硝酸异山梨醇酯，作用持续时间长，甚至可达24h。硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITY硝酸酯类药物的耐药性 巯基耗竭学说：硝酸酯类药向NO的转化过程中需巯基参与，持续应用硝酸酯时巯基逐渐被耗竭，形成NO发生障碍，硝酸酯源性NO生成量减少，临床表现为NTG耐药实验表明，给予含巯基的卡托普利能预防硝酸酯对主动脉血管环发生耐药性，而伊那普利则无此作用。硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITY硝酸酯类药物的耐药性 神经激素激活学说：持续应用硝酸酯时，由于压力反射器作用，神经内分泌系统激活,交感缩血管活性物质如肾素、血管紧张素II、儿茶酚氨，加压素等释放增加，反向调节机体对硝酸酯的反应，产生耐药性。CHD患者持续使用硝酸盐贴剂24h，血浆肾素、去甲肾上腺素水平增高。而间歇使用（仅早8时用，晚8时停），其肾素、去甲肾上腺素水平在每日应用时增加，停药后下降至基线水平。研究发现神经激素激活时间主要在持续应用硝酸酯后24-48h内，冠脉对硝酸酯的反应几乎丧失的时间是在持续应用硝酸酯72h后。硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITY硝酸酯类药物的耐药性 血管活性物质敏感性增高学说：新近的研究表明，在给冠心病患者静点硝酸酯时，其外周血管阻力对血管紧张素II和去甲肾上腺素敏感性亦增高，血管对这些缩血管活性物质的敏感性增高，削弱了硝酸酯的扩血管作用，从而参与了硝酸酯耐药的病理生理过程。硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITY硝酸酯类药物的耐药性 超氧阴离子（O2-）学说:近年来的研究表明，氧自由基（O2-）可能参与硝酸酯耐药的产生。O2-是一种经典的NO灭活物，它能和NO迅速生成过氧亚硝基阴离子（ONOO-），ONOO-是一种介导产生细胞毒性的高反应物质，可引起多种组织的脂质过氧化损伤，该步反应的速度超过超氧化物歧化酶（SOD）催化O2-生成过氧化物的速度，使机体自身O2-消除系统不能阻止硝酸酯源性NO大量失活，势必造成硝酸酯耐药。硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITY硝酸酯类药物的耐药性 血管内容量扩张学说:冠心病患者持续静滴硝酸酯常出现血浆容量增加，根据Startling定律，血浆容量扩张将降低硝酸酯对心脏前负荷作用，出现硝酸酯耐药，如硝酸酯与利尿剂合用，则可避免硝酸酯耐药性的产生。硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITY硝酸酯类药物的耐药性 可溶性鸟苷酸环化酶敏感性降低：NO是维持血管基本张力的主要调节剂，但需激活鸟苷酸环化酶，增加血管平滑肌细胞的cGMP含量，松弛平滑肌，当鸟苷酸环化酶敏感性降低时，生成cGMP减少，胞浆内游离钙离子浓度增加，使硝酸酯类药产生耐药性。硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITY硝酸酯类药物的合理使用 小剂量给药：长期大剂量口服硝酸酯类易产生耐药性，每日给2-3次比一日4次的疗效佳，因无药间期较长。一组多中心试验提示每日上、下午各给10~20mgIS-5-MN，比大剂量组其心绞痛发作次数减少。故临床应用宜从小剂量开始，以最小有效剂量维持较好疗效。硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITY硝酸酯类药物的合理使用 间歇给药：间歇给药主要是提供无硝酸盐期，即24h内至少有6h的无药期(洗出期)，使细胞内硝酸酯代谢和巯基的数量得以恢复，能有效的防止耐药性。但部分病人在无药期不能维持治疗作用，可能发生反跳现象，可酌情加用-阻滞剂或钙拮抗剂。硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITY硝酸酯类药物的合理使用 联合用药：与卡托普利合用，可防止硝酸酯耐药，卡托普利除提供巯基外，尚可对抗RAS激活，有抗心肌缺血作用。尚可与-阻滞剂，钙拮抗剂，氧自由基清除剂（VitE，VitC），AII受体拮抗剂等合用。一组健康志愿者持续静滴硝酸酯同时加用VitE和安慰剂，VitE组对硝酸酯有较高的反应性，其血小板的cGMP含量也高于安慰剂组。硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITY硝酸酯类药物的副作用 用药初期有头痛（硝酸盐性头痛），连服数日后，症状可消失。 初期大剂量时可引起血压下降，反射性心动过速。 偶有恶心，呕吐，面红。硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITY小结硝酸酯类药物做为NO的供体，在体内发挥与内源性EDRF相类似的作用，不仅具有扩张外周血管和冠脉作用，尤其是对静脉血管和较大的冠脉分支有较高的选择性，又是强有力的抗血小板聚集抑制剂，这些作用无疑在冠心病的治疗中发挥不可忽视的重要作用。鉴于目前对它的研究不断深入和发展，临床医生应根据个体病人的情况，适当调整给药时间与剂量，以到达最佳疗效和最小的不良反应。硝酸酯类药物的临床应用青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智THEAFFILIATEDCARDIOVASCULAR?HOSPITALOFMEDICALCOLLEGE,QINGDAOUNIVERSITY谢谢大家！再见！