3.活性维生素D合理应用的共识

活性维生素 D 在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识 （修订版） 慢性肾脏病(Chronic kidney disease, CKD)特别是肾功能不全患者常常存 在着矿物质代谢的紊乱,其可以引起全身多系统的损害，包括骨病及心血管疾病。 根据 K/DOQI 的建议，从 CKD3 期就应开始进行有关的检测和治疗。监测的指 标包括矫正的血清总钙、血磷和全段甲状旁腺激素（iPTH）水平。 继发性甲状旁腺功能亢进（Secondary hyperparathyroidism, SHPT）是矿 物质代谢紊乱的重要现类型之一。其不仅可引起骨骼的严重损害，而且可以加 重钙磷代谢异常，引起皮肤搔痒、贫血、神经系统损害及心血管疾病等。 活性维生素D是治疗SHPT的重要药物，不仅有利于继发性甲旁亢相关骨病的 治疗，也有利于SHPT所致的全身其他脏器损害的好转。但是使用活性维生素D不 加监测，又会导致一系列不良后果。因此，必须合理使用活性维生素D，并严格 监测血iPTH、钙、磷和钙磷乘积（Ca×P）等。 一、CKD 患者校正的血清总钙、血磷和全段甲状旁腺激素（iPTH）水平的目标值 根据 CKD 的不同分期，要求血 iPTH 及钙、磷水平维持在目标值范围。钙磷 乘积应<55mg2/dL2 (4.52mmol2/L2)。 CKD 不同时期 iPTH 及血钙、磷水平的目标范围 CKD 分期 PTH 目标范围 钙 磷 维 持 水 平 Ca* P 3 期 35～70pg/ml 8.4～9.5mg/dL 2.7～4.6mg/dL (3.85～7.7pmol/L) (2.10～2.37mmol/L) (0.87～1.49mmol/L) 4 期 70～110pg/ml 同 上 (7.7～12.1pmol/L) 5 期 150～300pg/ml 8.4～10.2mg/dL ** 3.5～5.5mg/dL (16.5～33pmol/L) (2.10～2.54mmol/L) (1.13～1.78mmol/L) *血钙应以矫正钙浓度为 矫正钙＝血清总钙＋0.8×(4～血清白蛋白浓度 g/dl) **5 期患者 血钙、磷浓度应尽量接近目标值的低限为佳。 二、 继发性甲旁亢的治疗原则 （一）降低血磷 1 2 1、限制饮食中磷的摄入：每日摄入量控制于 800～1000mg 以内。 2、磷的结合剂的使用：用于饮食限磷仍不能控制血磷在靶目标范围者。 ①含钙的磷结合剂，如碳酸钙、醋酸钙等，并于餐中服用，以最大程度发 挥降血磷的作用。（为防止高血钙，由含钙的磷结合剂提供的总钙量不应超过 1500mg/d，包含饮食在内的总钙摄入量应低于 2000mg/d）。 ②有高血钙时应停用如含钙的磷结合剂，有条件可选择不含钙的磷结合 剂，如 Renagel（Sevelamer HCL），碳酸镧等。 ③如上述措施及充分透析仍然有严重的高血磷（>7mg/dl）,可短期（3～4 周）使用含铝的磷结合剂，然后改用其它制剂。 3、充分透析：增加透析频率和时间有助于磷的清除。 （二）调整血钙 CKD 各期患者均应维持血钙在靶目标值范围。对于低血钙伴有低钙症状或 iPTH 高于目标值范围者，可补充钙剂或使用活性维生素 D制剂。同时须防止高 血钙。透析患者血钙浓度>10.2mg/dl(2.54mmol/L)时应采取措施，如减少或停用 含钙制剂及活性维生素 D、使用低钙透析液（1.25mmol/L 或更低）等。 （三）活性维生素 D 的应用 应根据 iPTH 水平，合理应用活性维生素 D。在应用过程中密切监测血 iPTH、 钙、磷水平，调整药物剂量。 （四）经过的药物治疗仍不能控制的严重的 SHPT（iPTH 持续>800pg/mL)， 并且有顽固的高钙血症和／或高磷血症，对治疗抵抗者；以及经同位素或超声检 查证实存在甲状旁腺腺瘤或结节者，建议实施甲状旁腺次全切除术或甲状旁腺全 切加自体移植术。 三、继发性甲旁亢时活性维生素 D 的合理应用 （一）作用机制 1、直接作用：作用于甲状旁腺，降低 PTH 基因的转录，减少甲状旁腺细胞的 增殖，抑制 PTH 的合成与分泌。 2、间接作用：促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈抑制 PTH 分泌。 （二）适应症 1、 CKD 3、4、5 期的患者，血浆 PTH 超过相应目标范围时（CKD3 期 >70pg/ml,CKD4 期>110pg/ml，CKD5 期>300pg/ml），需给予活性维生素 D制剂。 3 2、活性维生素 D治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使 Ca×P<55mg2/dl2。 3、非肾功能迅速恶化及不愿随访的患者。 （三）活性维生素 D 使用 目前国内的活性维生素 D 制剂有 1,25(OH)2D3 及 1-α羟维生素 D3。下面就 1,25(OH)2D3 的应用方法推荐如下： 1、小剂量持续疗法：主要适用于轻度 SHPT 患者或中重度 SHPT 患者维持治 疗阶段。 用法：0.25ug, 每天一次，口服 剂量调整： ①若能使 iPTH 降低至目标范围，可减少原剂量的 25～50％，甚至隔日服 用。并根据 iPTH 水平，不断逐渐调整剂量，避免 iPTH 水平的过度下降及反跳， 直至以最小剂量维持 iPTHP 在目标值范围。 ②如果 iPTH 水平没有明显下降，则增加原来剂量的 50%，治疗 4～8 周 后 iPTH 仍无下降或达到目标范围，可试用大剂量间歇疗法。 2、大剂量间歇疗法（冲击疗法）：主要适用于中重度 SHPT 患者。 用法： PTH 300～500pg/ml, 每次 1～2ug, 每周 2次，口服； PTH 500～1000pg/ml,每次 2～4ug，每周 2次，口服； PTH >1000pg/ml,每次 4～6ug，每周 2次，口服。 剂量调整： ①如果经治疗 4～8 周后，iPTH 水平没有明显下降，则每周 1,25(OH)2 D3 的剂量增加 25～50%； ②一旦 iPTH 降到目标范围，1,25(OH)2 D3 剂量减少 25～50％，并根据 iPTH 水平，不断调整 1,25(OH)2 D3 剂量。最终选择最小的 1,25(OH)2 D3 剂量间 断或持续给药，维持 iPTH 在目标范围。 （四）应用活性维生素 D 治疗时血 iPTH、钙、磷水平的监测 1、CKD3、4 期患者： ①血钙、磷：在最初治疗的 3 个月内至少每月测定 1 次，以后可改为每 3 个 月测 1 次； ②血清 iPTH：在最初治疗的 6 个月内至少每月测定 1 次，以后可改为每 3 4 个月测 1 次。 2、CKD5 期患者： ①血钙、磷：在最初治疗的 1～3 个月内至少每 2 周测定一次，以后可改为 每个月测一次； ②血清 iPTH：在治疗的前 3 个月内至少每月测定一次（最好每 2 周测定 1 次），当达到目标范围后，可每 3 个月测 1 次。 3、在用低钙透析液、含钙的磷结合剂、大剂量活性维生素 D 冲击治疗或体 内血钙、磷、iPTH 变化大时，应根据病情相应增加血钙、磷和 iPTH 的监测频率， 及时调整治疗。 监测频率 CKD 分期 PTH Ca P 3、4 期 6 月内至少 1次/3 月 6 月后 1 次/3 月 3 月内 1 次/月 3 月后 1 次/3 月 3 月内 1 次/月 3 月后 1 次/3 月 5 期 3 月内至少 1次/月 3 月后 1 次/3 月 1 月内 1 次/2 周 1 月后 1 次/月 1 月内 1 次/2 周 1 月后 1 次/月 （五）应用活性维生素 D 常见的不良反应及其对策 1、常见不良反应：升高血钙及血磷。此外，活性维生素 D 应用不当可使 iPTH 过度抑制，则可能导致动力缺失型骨病发生。 2、对策：严密监测血 Ca、P、iPTH 及钙磷乘积水平 ①若有血磷升高，首先积极降磷。 ②如血钙>10.2mg/ml， „ 应减少或停用含钙的磷结合剂；有条件时使用不含钙的磷结合剂。 „ 严重高血钙时应减量或停用活性维生素 D，待血钙恢复正常再重新 开始使用。 „ 透析患者，根据血钙水平可使用低钙透析液（1.25mmol/L 或更低） 透析，透析过程中应密切监测患者的症状及血压。 ③建议活性维生素 D 于夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药。 5 附：专家组名单 参与《共识》讨论的专家： 王海燕 北京大学第一附属医院 林善锬 上海华山医院 谌贻璞 北京中日友好医院 钱家麒 上海仁济医院 李学旺 北京协和医院 侯凡凡 广州南方医院 梅长林 上海长征医院 顾 勇 上海华山医院 王笑云 江苏省人民医院 王 梅 北京大学第一附属医院 汪关煜 上海瑞金医院 参与《共识》修订的专家： 王海燕 北京大学第一附属医院 谌贻璞 北京中日友好医院 钱家麒 上海仁济医院 梅长林 上海长征医院 王 梅 北京大学第一附属医院 汪关煜 上海瑞金医院 王 莉 四川省人民医院