静脉注射丙种球蛋白无反应型川崎病的诊治现状

·综述· 作者单位 : 213003常州 ,苏州大学附属第三医院儿科 静脉注射丙种球蛋白无反应型川崎病的诊治现状 王永清 　曹晓军 　　1983年日本学者首次报道以静脉注射丙种球蛋白 ( intravenous gamma globulin , IVGG)治疗川崎病 ( Kawasaki disease, KD) ,并证实 400 mg/ ( kg·d) ,连用 5 d的疗效优于 任何小于该总量的 [ 1 ]。1991年起以 IVGG 2 g/kg单次 输注联合阿司匹林口服成为急性期 KD疗法。日本厚 生省的统计表明 ,此法预防冠状动脉病变有效率可达 95% , 冠状动脉瘤发生率由 15% ～20%降至 5% ,巨大冠状动脉瘤 发生率由 4. 7%降为 1. 2%。但仍有 10% ～30%病例对 IVGG无反应 ,其中高达 48. 6%的患儿可并发冠状动脉病变 ( coronary artery lesions, CAL) [ 2 ]。因此 ,早期甄别及有效治 疗此类无反应型病例至关重要。 一、IVGG无反应型 KD定义 多数文献认为 , KD 患儿在发病 10 d 内接受 IVGG 2 g/kg及阿司匹林口服标准疗法 ,无论一次或分次输注后 48 h,患儿体温仍高于 38℃;或给药后 2～7 d甚至 2周内再次 发热 ,并符合至少一项 KD诊断标准者 ,即为 IVGG无反应 型 [ 325 ]。其他表述尚有“耐药 KD”、“ IVGG非敏感型 KD”、 “难治性 KD”等。 虽然 Fukunishi等 [ 6 ]将其 IVGG 400 mg/kg连用 4～5 d 合用阿司匹林 30～50 mg/kg治疗 KD资料同美国与加拿大 KD研究组的 IVGG 2g/kg单次输注联合阿司匹林 80～100 mg/kg资料比较 [ 7 ] ,两组无反应型发生率 ,前者为 1519%、后 者为 1312%。但 Newburger等 [ 8 ]报道 , IVGG 2 g/kg单次较 分次用药可更快地缓解全身炎症、降低 CAL发生率、明显缩 短热程 ,仅 1913%用药后仍发热 3 d以上 ,而分次给药者达 2913%。Newburger等 [ 9 ]在第七届国际 KD专题会议上报道 若首剂 IVGG剂量偏小 (如 1 g/kg) ,则需再次用药的可能性 较大。香港 Fong等 [ 10 ]报道 ,在 KD发病 5 d内应用标准方 案者 , 33% 为无反应型 ,而病程 5 d以上治疗者仅 8% ,两者 差异有统计学意义。 Saulsbury[ 11 ]报道 ,在应用 IVGG同时 , 阿司匹林小剂量 [ 3～5 mg/ ( kg·d) ]比大剂量 [ 80～100 mg/ ( kg·d) ]退热更快 ,但差异无统计学意义。这些均提示 现行定义外延可能性大。 二、发生机制 IVGG治疗 KD的主要机制有 :抑制淋巴细胞及其增殖 功能、抑制自身抗体产生、抑制单核细胞产生细胞因子 [如白 细胞介素 1 ( IL21)、肿瘤坏死因子 ( TNF)等 ]、促进细胞因子 拮抗物质的产生、抑制趋化因子及黏附分子、溶解组织中沉 着的免疫复合物、调节淋巴细胞的整体功能等。KD对 IVGG 治疗无反应 ,可能是由于 IVGG的用量不足、代谢亢进、中性 粒细胞过多且活性过强、细胞因子显著增加、效应细胞的 Fc 段未成熟或血管内皮细胞未成熟 ,导致 IVGG不能充分显示 上述机制所致 [ 12 ]。 三、发生率 各地报告不一 ,可能与 IVGG使用方法、用量、时期、制 剂间的差异有关 [ 12 ]。W allace等 [ 4 ]报道西雅图 65例按标准 方案治疗的 KD病例 , 3例首剂无效 ,另 12例治疗后 2～7天 内再次出现发热及其他症状。这 15例应用第 2剂 IVGG 2 g/kg仍有 33%无反应。波士顿发生率仅 2% [ 3 ]。Han 等 [ 13 ]报道多伦多 24 /179例为无反应型 ,再次应用 IVGG 1～ 2 g/kg仍有 33%无反应。Hashino等 [ 2 ]报道日本 35 /262例 为无反应型 ,应用 1 g IVGG 48 h后仍有 17例无反应。杨军 等 [ 14 ]报道 86例中仅 4例为无反应型。 四、早期识别 对 IVGG无反应型川崎病者 ,首先应除外细菌感染的可 能 ,如葡萄球菌、链球菌感染后表现可满足 KD诊断标准 ,在 KD小爆发 (m ini2outbreak)时尤应注意 ;同时注意与结节性 多动脉炎、全身型幼年类风湿性关节炎、恶性病 (尤其是淋巴 瘤 )等鉴别 [ 5, 15 ]。 综合多数作者的报道 , KD无反应型病例与反应型相比 , 在年龄、性别、种族、热程及临床特征方面差异无统计学意 义 [ 2, 13 ] ;入院时血 C反应蛋白 (CRP) > 10 mg/dl,血乳酸脱 氢酶 (LDH) > 590 IU /L, 和 (或 ) Hb < 100 g/L ,中性粒细胞 比例 > 75%、杆状核粒细胞比例升高 ,血γ2谷氨酰胺转肽酶 (γ2GT)及总胆红素明显升高 ,血白蛋白降低 (尤其 < 30 g/L)以及初次合并心包渗出、心室功能障碍及冠状动脉扩张 等应考虑可能为无反应型 [ 6, 13, 16 ]。佐地 [12 ]提出 ,若治疗开始 时年龄在 6个月以下、淋巴结直径 ≥3 cm、CRP≥15 mg/dl、 WBC≥15 000 /mm3 以及 IVGG治疗 48 h后体温仍未降至 3715℃以下 , CRP、WBC下降 < 30% ～40% ,嗜中性粒细胞 > 7500 /mm3 ,血 IgG增加不明显者发生无反应型的较多。 五、治疗现状 IVGG无反应型 KD的定义之所以着眼于发热 ,主要缘 于持续发热是发生 CAL的最危险因素。因此 ,尽快使体温 降至正常 ,对预防及减轻 CAL具有重要意义。目前 ,无反应 型 KD尚无有效的治疗方法 ,一般多继续应用 IVGG、糖皮质 激素 ( glucocorticoids, GCs)、乌司他丁、特异性细胞因子抗体 等疗法。 11继续应用 IVGG:迄今 IVGG仍是惟一肯定能降低 CAL发生率的药物 ,且 IVGG剂量与 CAL发生呈负相关。因 此对于首剂 IVGG无效的患儿 ,再次应用 IVGG已成为多数 学者的共识 ,但再次用药的最佳剂量尚无定论。英国 KD诊 ·622· 中华儿科杂志 2005年 3月第 43卷第 3期 　Chin J Pediatr, March 2005, Vol 43, No. 3 © 1995-2007 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 断及治疗临床指南建议用 2 g/kg,持续输注 12 h[ 5 ]。Sundel 等 [ 17 ]首先报道 9 /12例无反应型患儿再次应用 IVGG后 48 h 内体温正常。美国与加拿大 KD的研究组资料显示 [ 7 ] ,首剂 IVGG后仍发热者 58%再次应用该药 ,且第二剂 2 g/kg一次 性输注 ,发生 CAL的可能性较小 ,疗效优于 1 g/kg一次至数 次给药。 Chiyonobu等 [ 18 ]对输注首剂 IVGG后体温仍高于 38℃, 持续 24 h以上的病例 ,再次给予 IVGG 300 mg/ ( kg·d) ～2 g/kg,连同首剂总量为 3～6 g/kg,其中 2例加用乌司他丁 , 治疗后急性期 CAL在无反应组为 11%、反应组 417% ( P = 0145) ;认为对于首剂 IVGG后仍发热患儿 ,尽早再次应用 IVGG,可有效预防 CAL,若治疗过晚 ,则不能预防。 约 3% ～4%的无反应型病例应用第 2剂 IVGG后仍持 续发热 ,对这些患儿尚无公认的治疗方案 ,最常用的有给予 第 3剂 IVGG(通常为 2 g/kg)和应用 GCs[ 19 ]。 21应用 GCs:上世纪 60至 70年代 , GCs联用阿司匹林 曾是 KD的标准治疗方案 ,但 1979年 Kato等 [ 20 ]报道单独口 服泼尼松龙治疗 KD冠状动脉瘤发生率非常高 (11 /17例 ) , 兼之对应用后可能加重感染的顾虑 ,故一般认为本类药物用 于 KD并不安全 [ 21 ]。 与其他血管炎综合征一样 , KD患者中小血管炎的发生 与免疫反应异常导致血管内皮细胞损伤及血管壁破坏有关。 一些体液因子尤其是抗中性粒细胞胞浆抗体等可激活中性 粒细胞等引起 KD早期的血管损伤 ,而 GCs可直接作用于细 胞膜糖皮质激素受体 ,具有明显的稳膜及阻断受体活化作 用 ,从而抑制 NFκB、增强 IκB活性 ,并抑制多种细胞因子及 COX2,发挥阻断炎症的作用 [ 12 ]。实际上 ,在 Kato等 [ 20 ]的报 道后 ,仍有许多以 GCs联用阿司匹林成功治疗的文献 ,有报 道常规剂量泼尼松龙即有助于预防 CAL [ 22 ]。有学者指出 Kato等 [ 20 ]的研究除样本量小、给药时点未统一 ,此外缺乏严 格的双盲对照也是易致偏倚的重要原因 [ 23 ]。最近 , Sundel 等 [ 24 ]报道 KD急性期在应用标准治疗方案的同时 ,如并用 甲泼尼龙 (methylp rednisolone, MPSL) 30 mg/ ( kg·d)静脉输 注 ,连用 3天冲击治疗 ,退热更快 ,红细胞沉降率及 CRP下 降更快 ,住院时间缩短 ,且无明显副作用。 W right等 [ 3 ]首先报道无反应型 KD应用 GCs,对给予第 2剂 IVGG ( 1g/kg)仍无效的 4例患儿 ,应用 MPSL 30 mg/ ( kg·d)持续 2～3 h静脉输注 , 2 /4例给首剂冲击后体温即 降至正常 ,而 CAL未见加重。另 2例分别接受第 2、3剂。接 受第 3剂者 5天后症状再次反复 ,继续治疗给予 IVGG 2 g/ kg后症状最终消失。Dahlem等 [ 25 ]报道 1例应用 2剂 IVGG 仍无反应的 KD男童有明显的胸膜渗出、心包压塞和腹水 , 给予 MPSL冲击 , 48 h内多浆膜腔积液迅速吸收。Hashino 等 [ 2 ]的资料显示 ,将第 2次治疗给予 1 g/kg IVGG仍无反应 的 17例患儿随机分为 2组 ,一组继续应用 1 g/kg IVGG,另 一组则给予 MPSL 20 mg/ ( kg·d) ,连用 3 d,结果激素组较 IVGG组发热持续时间更短、CRP下降更快 ,而血白蛋白水平 则迅速恢复至正常 ,且费用更低 ,惟在治疗期间 3 /9例有冠 状动脉一过性扩张 ,治疗后 21天恢复至原状。所以提出冲 击中应行心脏超声心动图监测 ,一旦发生冠状动脉异常 ,应 停止冲击。 Hung等 [ 26 ]报道 2例均已应用 3剂 IVGG后仍无反应的 患儿 ,于入院后 18 d予 MPSL 30 mg/kg冲击 , 1例冠状动脉 直径 316 mm的患儿应用 3 d后迅速退热 ,最终冠状动脉恢 复到正常大小 ;而直径为 616 mm者 ,应用后反而进展为巨 大冠状动脉瘤 ,继续用 2 d后体温降至正常 ;认为对在应用 MPSL前已形成动脉瘤病例 ,激素冲击的好处有限。但 A l2 Mayouf[ 27 ]报道 4例应用 2～3剂 IVGG仍无反应患儿 ,其中 2 例伴冠状动脉瘤、1例合并噬血细胞综合征、1 例合并指 (趾 )坏疽 ,在病程第 12～32天应用 1～3剂 MPSL冲击 ,当 天即明显改善。应用 3剂噬血细胞综合征治愈 ,无一例需长 期口服激素 ,最终冠状动脉瘤消失。可见在反复应用 IVGG 尤未奏效时 ,即使病程已较长 ,MPSL冲击作为“救命疗法 ” ( rescue therapy)仍不妨一试。 同时 ,确定 MPSL冲击的最佳时机也相当重要 , W right 等 [ 3 ]认为 MPSL冲击疗法至少在 2次 IVGG应用后仍发热 , 冠状动脉扩张在进展 ,以及有发生冠状动脉瘤高危因素 (如 年龄 1岁以下等 )时才考虑应用。Hung等 [ 26 ]复习了英文文 献中无反应型 KD加用 MPSL冲击的 16例患儿 ,发现如果前 2剂 IVGG仍未奏效 ,此时给予 MPSL疗效明显优于用第 3 剂 IVGG者 ,因而提出若 KD患儿 2次 2 g/kg IVGG仍无反 应 ,应尽快给予 MPSL冲击 ,以期获得最佳疗效。同时应注 意血压及血栓形成 ,必要时可辅以相应治疗 [ 6, 19 ]。 Dale等 [ 23 ]报道 7例无反应型病例 ,在给予第 2剂 IVGG (1～2 g/kg)仍发热 ,口服泼尼松龙 2 mg/ ( kg·d) ,连服 2 周 ,然后每 2周减量 1次 , 6周减停。结果 5 /7例体温在 48 h 内恢复正常 ,同时能改善心功能、阻止动脉进一步扩张。反 应最好的 1例服药次日热退 ,心功能 1周后正常。国内 3篇 小样本报道 ,未续用 IVGG而给予小剂量地塞米松均取得满 意疗效 [ 14, 28, 29 ]。 因此 ,英国 KD诊断及治疗临床指南建议 GCs的使用方 法为 :甲泼尼龙 600 mg/ (m2 ·d) ,连续冲击 3天 ;或泼尼松 龙 2 mg/ ( kg·d) , 6周减停 ,但应在专业中心进行 [ 5 ]。 31血浆置换 : 1987年法国 V illain等 [ 30 ]报道直接应用本 疗法治疗 8例 KD病例取得与 IVGG相似的效果 ,并建议应 尽早进行。最近 Imagawa等 [ 31 ]报道了 2轮 IVGG仍无反应 的 27例患儿给予连续 3天的血浆置换 ,与 48例应用第 3剂 IVGG比较 ,血浆置换组退热更快、炎症指标降低更明显 ;血 浆置换组 CAL发生率仅 1111%且程度轻 ,而 IVGG组发生 率为 4719% ,且程度重。 41应用乌司他丁 :乌司他丁是中性粒细胞弹性酶抑制 剂 ,有数篇小样本治疗无反应型 KD非对照研究的临床报 道。一般认为 ,乌司他丁单独给药替代 IVGG和激素冲击疗 法效果并不明显 ,但可以作为减少 IVGG用量的替代治 疗 [ 32 ] ,每次常用量 5000 U /kg,缓慢静脉注射 , 3～6次 / d,连 用 1～3 d[ 12 ]。 ·722·中华儿科杂志 2005年 3月第 43卷第 3期 　Chin J Pediatr, March 2005, Vol 43, No. 3 © 1995-2007 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 51其他疗法 :对多次应用 IVGG及 GCs仍无反应的 KD 患儿 ,有作者报道用氨甲喋呤 10 mg/m2 口服 ,每周 1次 [ 33 ] ; 或环孢素 A 3 mg/ ( kg·d) ,分 3次口服均取得满意疗效 [ 34 ]。 Shen等 [ 35 ]报道 1例 11月龄男婴应用 3剂 IVGG仍无反应 , 在给予第 4、5剂 IVGG同时 ,加用α2生育酚 50 mg qid、V itC 25 mg tid及潘生丁 215 mg qid治疗后症状迅速改善。W eiss 等 [ 36 ]报道 1例 3岁男童共接受 8剂 IVGG、8剂 MPSL仍无 反应 ,应用鼠 /人嵌合型肿瘤坏死因子α( TNFα)单克隆抗体 Infliximab 5mg/kg共 3剂 ,第 1剂后体温恢复正常 ,治疗完成 后心包渗出吸收、炎症指标降至正常 ;另有 2例无反应型患 者仅给单剂亦取得同样疗效 ,且冠状动脉瘤也不再进展。 以上介绍了 IVGG无反应型 KD的定义、发病率、早期识 别及治疗现状。临床应重视此类患者的鉴别 ,目前尚无十分 肯定有效的治疗方案 ,可考虑尽早再次应用 IVGG,必要时可 加用 GCs和 (或 )乌司他丁 ;对仍不敏感的病例 ,如经济条件 允许可多次应用 IVGG及激素输注 ,也可考虑其他治疗。 参 考 文 献 1 古庄卷史 ,佐藤克子 ,添田健 ,他. 川崎病にぉけゐγ2’ Í ’  の 大剂量点滴疗法. 基础と临床 , 1983, 17: 6592672. 2 Hashino K, Ishii M, Iemura M, et al. Re2treatment for immune globulin2resistant Kawasaki disease: a comparative study of additional immune globulin and steroid pulse therapy. Pediatr Int, 2001, 43: 2112217. 3 W right DA, Newburger JW , Baker A, et al. 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