吸烟对男性生殖功能的影响

-745- 第 26 卷第 12 期Vol.26,No.12 2006 年 12月Dec. 2006 生 殖 与 避 孕 Reproduction & Contraception http://www.RandC.cn randc@sippr.stc.sh.cn 吸烟对男性生殖功能的影响 武俊青 高尔生 (复旦大学, 上海市计划生育科学研究所, 上海 200032) 【摘要】 香烟烟雾中含有多种化学致癌物和致癌物前体物质，是多种疾病和肿瘤的主要危险因素 之一，而且吸烟可以影响男性精液质量、男性生殖功能、男性性腺与激素、精子DNA指标等。 关键词: 吸烟; 男性; 精液质量; DNA 中图分类号: R256.56 文献标识码: A 文章编号: 0253-357X(2006)12-0745-05 通讯作者: 武俊青; Tel: +86-21-64438402; Email: wujq168@yahoo.com.cn “吸烟有害于健康”, 近乎家喻户晓, 人人皆知。 但是一提起吸咽, 人们往往只想到影响肺部健康。 殊不知, 香烟烟雾中含有多种化学致癌物和致癌物前 体物质, 已被确认为多种疾病和肿瘤的主要危险因素 之一，并且在流行病学、细胞遗传学和分子遗传 的影响，国内外也已经开展了大量的研究。根据 2005年底WHO发布的, 中国烟民数量已达 3.5 12.公布的资料提示: 在 15 岁及以上调查人群中, 吸 烟者占 26%, 其中男性吸烟率为 48.8%，女性只有 3.2%。鉴于吸烟在男性中拥有如此庞大的队伍， 它对健康又存在着诸多不良影响，本文就吸烟对男 性精液质量、男性生殖功能、男性性腺与激素、 精子 DNA 指标及其可能的影响机理作一综述。 1 吸烟对男性精液质量的影响 精液质量常用精液量、精液 pH、精子密度、 精子数量、精子前向运动百分率、精子存活率及 正常精子形态百分率等各种指标来衡量。Kunzle、 Merino、Chia 等在不育人群中开展了有关吸烟与精 液质量的研究, 结果均发现: 吸烟者的精子密度、正 常形态精子率明显低于非吸烟者[3-5]。Kunzle 等对 655 例吸烟和 1 131 例不吸烟的不育男性的研究发 现, 与不吸烟者相比, 吸烟者的精子密度、总精子数、 运动精子数明显下降, 分别下降了 15.3%、17.5%、 16.6%。吸烟者的正常形态精子率为 21.2%, 与不 吸烟者的 23.7% 相比, 也有下降(P=0.0007); 而吸烟 者的精子存活率、精液量和果糖浓度也略有降低, 但没有达到统计学显著水平[3]。Vine 等人对 20 余 篇论文进行 meta 分析, 结果显示: 与不吸烟者相比, 吸烟者精子密度下降了13%-17%, 但是没有发现明 显的剂量效应关系, 而精子活力下降了20% 左右[6]。 Zavos 等对吸烟≥ 30 支 /d、持续至少 3 年的 吸烟者和不吸烟者进行了临床随机试验, 除了发现 上述结果以外, 还发现吸烟组的精子轴丝超微结构 异常为 99%, 明显高于对照组(26%，P<0.001)[7]。 精子轴丝超微结构的异常会明显降低精子前向运动 力, 从而影响男性的生殖能力。 张爱英等随机选择孕前咨询的 110 例吸烟和 110例不吸烟者作为研究对象, 对象的年龄在23-36 岁, 既往身体一切正常健康, 排除少精、无精者。 吸烟组吸烟年限为 2-15年, 吸烟量 3-30支 /d; 不吸 烟组对象从不吸烟。精液检查结果显示, 吸烟组的 正常形态精子率、快速前向运动精子率均显著低于 非吸烟组, 精子存活率也略低于非吸烟组。而精液量 学等方面得到了广泛证实[1]。关于吸烟对生殖功能 亿人, 占世界总数的25%, 年烟草消费占世界总消费 量的 1/3, 卷烟年产量达 1.7 兆支[2]。我国卫生 2004. -746- 和精子密度在吸烟组和非吸烟组没有明显的差别[8]。 关志宝等的研究结果也发现: 精子存活率和精子密 度在吸烟组和非吸烟组有明显的差别(均 P<0.01)[9]。 以上结果提示吸烟对精液量、精子密度、精 子数量、精子前向运动百分率、精子存活率及正 常精子形态百分率等各种指标均有负面影响。由 于烟草中的尼古丁等生物碱、苯并 a- 芘、镉以及 吸烟引起的氧化损伤、精子细胞易损伤性增加和 自我修复能力的下降等多因素的共同作用, 男子吸 烟还有可能引起精子的畸变。Rubes 等研究发现, 男子吸烟可能导致“圆头”精子数的增加, 减少 精子的直线运动能力(P=0.01)[10]。关志宝等的研究 结果也发现: 吸烟组的精子畸形率显著高于不吸烟 组(P<0.01)[9]。 另外, 母亲吸烟也可能对其儿子的精液质量产 生远期效应。Jensen 等对来自 5 个欧洲国家的共 1 770 名年轻男性做了一个关于母亲吸烟与他们睾 丸大小以及精液质量的相关性研究[11]，研究结果 显示: 调整了可能的混杂因素(年龄、目前吸烟状 态、饮酒等)后, 与母亲不吸烟的男性相比, 母亲在 孕期吸烟的男性精子浓度减少了20.1%(95%CI=6.8- 33.5), 精子总量也减少了 24.5% (95%CI=9.5-39.5)。 Storgaard等也作了一项关于母亲怀孕期间吸烟 是否会影响儿子的精子数量的研究[12]。研究结果显 示: 调整年龄、经济状况、目前吸烟状态和其它可能 存在的混杂因素后, 母亲怀孕期间吸烟量>10支/d的 人群, 其儿子精子密度下降了 48%(95%CI=11-69)。 另外, 该人群精子总数量和抑制素 -B 水平下降, 而 是卵泡刺激素水平有所增高(增加16%, 95%CI=13- 54), 但母亲怀孕期间吸烟量<10支 /d的人群中并未 出现上述结果。 Jensen 等于 1987-1996 年间, 在丹麦 3 个研究 中心分别进行了4个独立的职业人群精液质量研究, 共有 945 名男性提供了血样和精液标本。其中, 522 名母亲在怀孕期间有吸烟的习惯, 结果发现, 母亲吸 烟与未吸烟组的对象精液质量间差异有显著的统计 学意义(P<0.01)。研究者认为母亲在怀孕期间吸烟 与其儿子低精子密度和少精症可能有关[13]。 由以上结果可见, 轻度吸烟也可能会导致精液 量、精子密度、精子活力等的降低, 甚至畸形精 子增多, 而长期大量吸烟对精液量、精子密度、精 子活力和形态均可能造成显著的不良影响。 但也有研究报道吸烟并不影响精液质量。 Goverde等对68例精液质量正常组(正常形态精子率 高于 60%、活动精子比例高于 60%、精子密度高 于20×106/ml)和47例精液质量较差组(正常形态精 子率低于 30%、活动精子率低于 60%、密度低于 20 × 106/ml)的对象的进行吸烟比例比较[14]。结果 两组中吸烟人数比例和每日吸烟量等无统计学差异 (P>0.10)。Pasqualotto 等对 889 名有生育能力准备 进行绝育手术的男性进行了精液质量的调查, 根据他 们吸烟的不同水平, 分别对其进行评价[15]。其中不 吸烟者 152名, 轻度吸烟者(<10支 /d)143名, 中度吸 烟者(11-20支 /d)154名, 重度吸烟者(>20支 /d)70名。 结果显示吸烟对精子浓度、精子活力、精子运动 没有影响。 综上所述，由于研究的不同、样本含量 较小、目标人群的不同、筛选指标的不完全一 致、或局限于某个特定地区等因素，研究结果不 完全一致。而且，一些研究主要是探讨不孕不育 人群中吸烟与精液质量的关系，在分析时没有充分 考虑其他可能的影响因素，如禁欲时间、年龄、 文化程度、是否饮酒、是否接触农药等，不能综 合分析吸烟对精液质量的影响。 2 吸烟对男性生殖功能的影响 吸烟除了对精液质量会产生不良影响外, 还可 能会损害男性的生殖功能, 从而引起男性不育症。 Lam等在中国香港对819名正常男性进行了一 次横断面调查, 结果显示, 与不吸烟者相比, 吸烟支 数=20支 /d的对象患勃起功能障碍或性功能障碍的 可能性大，随着年龄增加，勃起功能障碍或性功 能障碍的发生率明显增加(P<0.05)[16]。Polsky 等开 展的是一项病例对照研究，其结果也显示: 性功能 障碍患者中既往吸烟者是非吸烟者的 2 倍, OR=2.2, 95%CI=1.2-3.9[17]。Gades 等对 2 115 名高加索人开 展的队列研究结果显示: 与既往吸烟者和从未吸烟者 相比, 40岁的男性人群中, 目前吸烟者患性功能障碍 的可能性更大(OR=2.74, 95%CI=0.44-16.89); 50 岁 的男性人群中, OR=1.38, 95%CI=0.51-3.74; 60岁的 男性人群中, OR=1.70, 95%CI=0.82-3.51; 70 岁的 男性人群中, OR=0.77, 95%CI=0.27-2.21[18]; 与从 未吸烟的男性相比, 在某段时间吸烟的男性患性功 能障碍的概率更高(调整年龄后 OR=1.42, 95%CI= 1.00-2.02)。重度吸烟还可使阴茎动脉收缩，睾丸 和附睾血流动力学改变, 阻碍精子的发生和成熟[19]。 由此可见, 性功能障碍与吸烟存在不同程度的关联。 -747- 但是, Bai 等在中国三个城市对2 226名男性(年 龄20-86岁)开展的性功能障碍以及影响因素的现况 调查结果发现：调整年龄后的性功能障碍发生率 为 28.34%，吸烟与性功能障碍间不存在相关性 (P>0.05)[20]。 为了观察不育男性中的精子质量与精液氧化能 力，Saleh 等做了一项前瞻性的临床研究，用化学 发光法测定 20 名吸烟的不育男性、32 名不吸烟的 不育男性，以及 13 名健康的不吸烟男性精液活性 氧水平和总的抗氧化能力，结果表明: 吸烟者精液 中白细胞浓度增加48%(P<0.000 1); 活性氧水平增加 107%(P=0.001); 精液活性氧水平 - 总的抗氧化能力 评分下降 10%(P=0.003)[21]。结果提示: 患有不育症 的吸烟男性其精液中氧化损伤更为明显, 而这将会大 大影响其生殖能力。研究人员还发现活性氧是损害 男性生殖健康的主要杀手之一。凡有吸烟、酗 酒、熬夜等不良生活习惯的男性, 生殖系统内活性 氧的产生均会过多, 使精子受损甚至死亡; 损伤睾丸 细胞, 使正常阴茎勃起减弱。 以上多数研究结果均表明性功能障碍与吸烟存 在不同程度的关联，从而影响男性生育能力。患 有不育症的吸烟男性其精液中氧化损伤也更为明 显，但烟草总的消耗量与吸烟时间和性功能障碍之 间的相关性还有待于更深入的证实。 3 吸烟对男性性腺与激素的影响 有研究表明，给大鼠长期大量吸烟，香烟中 含有的多种有害物质就会在大鼠体内逐渐积累，干 扰睾丸的微循环与环境的物质交换，从而导致睾丸 水肿、淤血及变性坏死，生精小管内精子畸形或 丧失[22]。有流行病学调查结果提示, 烟量越大, 烟 龄越长, 对睾丸的干扰越严重[23-25]。正常时睾丸具 有生精和内分泌双重功能，它既能产生精子，又 能分泌多种激素。当睾丸发生上述病理生理改变， 则会导致生精能力低下和体内性激素水平变化，甚 至引起不育。 吸烟对男性生殖内分泌功能也有不良影响。 由于人体的大多数激素系统存在反馈调控平衡机制, 使激素分泌速度能限制于一定范围, 下丘脑 - 垂体 - 睾丸轴系也遵循同样的机理[26]。烟草中的尼古丁和 可尼丁等生物碱可对丘脑下部-脑垂体-性腺轴有急 性或慢性干扰作用。关志宝、Ochedalski 等研究发 现, 吸烟能使男性体内激素水平发生改变, 与不吸烟 者相比, 吸烟男性血清中卵泡刺激素(FSH)、雌二醇 (E2)水平显著上升[9,27]。由此可见，吸烟引起的内 分泌水平改变可能会降低男性生殖力。Peate 等人 的研究也讨论了吸烟对男性生殖健康的影响，研究 结果表明，吸烟改变性激素的分泌是引起勃起障碍 的一个重要原因[28]。 魏莎莉等以探讨吸烟对精液参数、精子功能 及血睾酮的影响，对有生育史的吸烟和不吸烟男子 进行了比较研究[29], 结果 A组(38 例, 不吸烟)、B组 (51 例, 吸烟 =20 支 /d，吸烟时间 =10 年)与 C 组(55 例, 吸烟>20 支 /d, 吸烟时间>10 年)间血睾酮水平存 在显著性差异(P<0.005), 结果提示长期大量吸烟可 能对精液参数、精子头部 DNA 双螺旋结构及睾丸 间质细胞有不良影响, 且吸烟起始年龄越小, 量越大, 时间越长, 影响越大; 睾丸间质细胞在香烟有害物质 长期影响和抑制下, 合成睾丸酮的能力有所下降, 致 使依赖于睾酮而产生精子的生精过程也相应改变, 进 一步加重了香烟对生殖功能的负面影响。但 Pasqualotto等的研究表明吸烟与男性性激素(包括囊 泡刺激素、黄体酮、睾酮)水平没有关系[15 ]。但 是, 这些研究仅采用了单因素分析, 没有考虑其他可 能的影响因素。 4 吸烟对精子DNA指标的影响 吸烟不仅可能影响精液常规指标，使精子的 数量减少和活动率降低，畸形精子的发生率增多， 还可能直接损害精子，导致精子 DNA 指标以及其 它指标的改变; 吸烟还可影响生殖细胞的成熟和增 殖, 是精子发生的致突变物质[30-32]。 赵景春等应用动物试验模型，分别研究了被 动吸烟对小鼠的遗传毒性、生殖毒性和胚胎毒性的 效应。实验结果表明, 烟雾剂量与诱发微核率之间 有明显的相关性，相关系数 r=0.922(P<0.05)[33]。 Fraga等的研究也显示:与不吸烟者相比, 吸烟者 精液DNA中的 8-OHdG(DNA氧化损伤后的一种产 物，为人类精液DNA氧化损伤的标志物)增加 50% (P=0.005), 而维生素 E 的浓度下降 32%(P=0.03)[34]; 提示：吸烟可以增加精液 D N A 的氧化损害。 Harkonen等对健康男性的精子检查发现,吸烟与精子 携带异常１号染色体、倍数染色体精子和非整倍体 精子有明显关联，认为吸烟可以增加男性非整倍体 综合症的危险性[35]。 Horak等募集了179名男性, 其中健康志愿者86 人和有生育力损害的病人93名, 分析了他们精子中 -748- DNA 大片段的水平。结果显示: 在健康志愿者中， 现吸烟者精子中DNA大片段的水平是非吸烟者的 2.7 倍(P=0.008)[36]。Arabi 等对尼古丁与精子质膜、 DNA完整性以及精子活力的研究结果表明: 尼古丁 能够诱使精子中双链 DNA 断裂, 对于精子质膜和 DNA完整性而言, 尼古丁是一种潜在的氧化因子[37]。 此外还有研究表明，吸烟可能增加 DNA 的脆 弱性。Potts 等的研究发现: 吸烟组 DNA 变性的温 度为 50.1℃，接受酸处理后变性温度为 27.9℃; 不 吸烟组 DNA 变性温度为 52.0℃，接受酸处理后变 性温度为 39.8℃。结果表明，与不吸烟组相比， 吸烟组对象的精液中 DNA 的一些变化对酸更加敏 感，包括变性的温度，突变的比例等[38]。烟草浓 聚物及其代谢产物中富含有诱导基因突变和致癌物 质，这些物质可使精子对酸性诱变剂的敏感性增 高，精子 DNA 链断裂增加, 导致畸形精子增多[38]。 张昌军对 37 名平均年龄 32 岁(28-34 岁)、具 有生育能力、无酗酒史的健康男性进行研究, 结果 发现: 染色体结构畸变精子率不吸烟者为4.05%, 轻 度吸烟者(20支 /d)8.31%, 而重度吸烟者(40支 /d)高 达 13.83%(P<0.01)[39]。张海珠等则采用人精子与去 透明带的金黄地鼠卵离体受精制备出人精子染色体 标本，对 23 例吸烟 5-14 年的男性及 23 例无吸烟 史的正常男性进行了精子染色体畸变率的统计学分 析，结果显示: 正常对照组畸变率为 4.13%，吸烟 组畸变率为 7.32%, 有统计学差异(P<0.05)[40]。 由此可见，吸烟可能通过多种途径导致动物 和人类的生殖细胞遗传物质受损，影响精子 DNA 的各种指标。 5 可能存在的机理 香烟中含有尼古丁、可尼丁、苯并 a- 芘、一 氧化碳(CO)、镉(Cd)、铅(Pb)重金属等大量的有 害物质, 对男性的生殖功能产生不良影响，其可能 存在的机理也是多方面的，一些具体的作用机制尚 在研究之中。 周杏林等对大鼠进行的研究表明，大鼠长期 大量吸烟，香烟中多种有害物质就会在大鼠体内逐 渐积累，干扰睾丸的微循环及与环境的物质交换， 从而导致睾丸水肿、淤血及变性坏死，睾丸精原 细胞线粒体崩解，曲细精管各级生精细胞层次减 少，生精皮脱落，腔内精子畸形或丧失 [ 2 2 ]。此 外，吸烟对男性生殖的有害作用还涉及到烟草中的 C d 和尼古丁。尼古丁可影响男性睾丸的生殖细 胞，具有抑制性激素分泌和杀伤精子的作用,从而 导致精子数量减少。而进入机体的 Cd，较容易积 蓄于睾丸组织中。Cd 超量摄入可导致睾丸组织明 显的组织病理变化。在睾丸组织受损的同时，血 液中的雄激素和促性腺激素的水平也有变化[41]。 Xu等对 221 名新加坡男性进行研究，在精液缺乏、 精子减少的男性中，血 Cd 含量与精子密度呈显著 负相关(r=-0.24，P<0.05)，精液 Cd 含量与排精量 也存在负相关(r=-0.24，P<0.05)，该结果也提示 Cd 可能对男性生育力有影响[42]。 苯并 a - 芘属环境污染物一类的多环芳烃 (PAHs), 主要由矿物燃料燃烧产生。 PAHs可与DNA 共价结合形成加合物。每支烟燃烧可产生 6-40 ng 苯并 a- 芘；8 h 消耗 20 支香烟的吸烟者估计吸入 0.067 -0.568 µg 的苯并 a- 芘。苯并 a- 芘为高度致 突变和致癌化合物。致癌代谢物(8a- 二羟 -9a, 10a- 环氧 -7,8，10- 四氢化苯并芘)是苯并 a- 芘(BPDE-I) 的二醇环氧化物衍生物[43]，它主要与 DNA 的鸟苷 氨基结合形成加合物。这些加合物会损伤鸟核苷, 如果未经修复则构成致癌损害的潜在来源[44]。 吸烟过程中产生各种有毒的氧活性物质, 如超 氧化物阴离子(O2- )、H2O2 和自由基(0H-), 不仅对 血管有损害作用, 影响睾丸血流, 引起睾丸的生精功 能障碍和畸形精子增加, 从而影响男性的精液质量。 而且使体内促氧化剂/抗氧化剂不平衡, 引起氧化应 激; 积累的氧化应激可引起线粒体和核DNA损伤[45], 导致非整倍染色体细胞的产生及细胞破碎。烟草焦 油中氧化剂基团可与 DNA 共价结合, 产生 DNA 缺 口。Tarin 等发现, 在培养的人胚胎中, 异常形态和 细胞破碎机率的增加常常是由氧化自由基引起的[46]。 综上所述，尽管国内外报道结果不完全一 致，但还是可以看出吸烟可导致精液质量下降、 睾丸功能损伤、性功能减退，还可导致生殖细胞 的遗传物质损伤，影响机体内分泌水平的改变， 对男性生殖功能有不同程度的影响，而其一些具体 的作用机制仍有待于进一步研究。 影响男性不育的因素主要有: ①精液异常, ②睾 丸异常, ③内分泌因素, ④遗传因素, ⑤免疫因素, ⑥生殖器官感染, ⑦环境影响等。从病因学的角度 来看，不育的原因分为生殖器官异常、性功能障 碍、精液异常三大类。吸烟虽然属于外环境的因 素, 但均可导致精液、睾丸、内分泌等方面的异常, 造成不育; 且吸烟是广泛存在的一种社会行为, 其影 -749- 响人群庞大。因此, 应充分认识吸烟的危害性, 积 极创造条件消除吸烟对人类健康的危害, 早日实现全 人类生殖健康目标。 参考文献 [1] 沈维干. 香烟烟雾对小鼠生殖功能影响的研究. 扬州大学, 硕士论文. 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(下转第 753 页) -753- Study on the Release Quantity of Progesterone Vagina Ring in vitro Meng-ning LAN, Hai-hao SHAO, Li-ning YU, Fang LI, Jian-xing CHEN (Shanghai Institute of Planned Parenthood Research,shanghai,200032) 【ABSTRACT】 Objective: To determine and compare the release quantity of homemade progesterone vagina ring in vitro with that of import progesterone vagina ring. Methods: A HPLC method was developed for the quantitative determination of release quantity of progesterone vagina ring in vitro. The operation was carried out in the ODS-C18 column with the mobile phase consisting of a mixture of methanol-water(63∶37). The detection was done at 254 nm and the flow rate was 1.0 ml/min. Results: The release quantity of homemade progesterone vagina ring in vitro in d 7 was 10.5 mg/d and the mean of quantity release in 90 d was 9.0 mg/d. The release quantity of import progesterone vagina ring in vitro in d 7 was 10.4 mg/d and the mean of quantity release in 90 d was 9.2 mg/d. Conclusion: The release quantity of homemade progesterone vagina ring in vitro was consistent with that of import progesterone vagina ring. The function of them is similar. Key words: release quantity in vitro; homemade progesterone vagina ring; import progesterone vagina ring 参考文献： [1] 杨藻宸(主编). 医用药理学. 第2版, 北京: 人民卫生出版社, 1986, p.603. [2] H.O. 席尔德(著).周金黄, 等( 主译). 应用药理学. 北京: 人 民卫生出版社, 1983, p.442. [3] Burton FG, Skiens WE, Gordon NR, et al. Fabrication and testing of vaginal contraceptive devices designed for release of prespecified dose levels of steroids. Contraception, 1978, 17(3): 221-30. [4] 兰梦宁, 邵海浩, 余丽宁, 等. 高效液相色谱法和紫外分光 光度计法测定孕酮阴道环体外释药量的比较研究.生殖与 避孕, 2006, 26(9): 546-9. [5] 国家计划生育委员会科技司(主编). “七五”期间计 划生育科技成果论文摘要汇编. 济南: 山东科学技术出版 社, 1991, p.50-48. [6] 国家药典委员会. 中国药典(二部). 2000 年版, 北京: 化学 工业出版社, 2000, p.757-8. (2006 年 7 月 27 日 收稿) [36] Horak S, Polanska J & Widlak P. Bulky DNA adducts in human sperm: relationship with fertility, semen quality, smoking, and environmental factors. 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