IgA肾病治疗进展[1]

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All rights reserved. (1971 年从霉菌 Eupenicillumbrefeldianum 的培养液中分离而 得的一种咪唑类核苷) ,能特异性地抑制快速增长的淋巴细 胞、如 T 细胞、B 细胞的分裂和增殖 ,从而产生免疫抑制作用。 Nagaoka 等治疗 10 例初治的中度组织学病变的 IgAN 儿童 (中位数13. 5岁)患者 ,其中 3 例治疗后重复肾活检。咪唑立 宾口服中位数20. 5个月 ,中位数观察44. 5个月证明该药减少 蛋白尿、血尿 ,改善组织学且不良反应小[ 9 ] 。Kawasaki 等[ 10 ] 对 34 例伴重度蛋白尿的 IgA 肾病患者 ,用泼尼松和咪唑立宾 治疗 6 个月后 ,尿蛋白排泄量、血尿的发生率、肾组织等级指 数、肾病理分期指数比治疗前明显降低。肾小球和间质区域 巨噬细胞和α2SMA 阳性细胞明显减少。认为 :泼尼松和咪唑 立宾对那些有进展危险的 IgA 肾病患者有效。 表 1 　糖皮质激素治疗 IgA 肾病临床对照研究 研究者与年份 病例选择 治疗 对照组 终结点与随访时间 结论 Manno/ 2001 [1 ] 　 n = 134 ,前瞻性、随机、对照多中心 ; 3 或 4 级病变 ,尿蛋白 > 1. 0 g/ d ,肌 酐清除率 (CCr) > 50 ml/ min 　 泼尼松 (1. 0 mg·kg - 1·d - 1) 2 月 , 每月减0. 2 mg·kg - 1·d - 1 + 雷米 普利 ,5 年 　 雷米普利治疗 5 年 (2. 5 mg/ d 1 个月 ,每 月增加 1. 25 mg/ d ,至 血压 120/ 80 mm Hg 和 (或) 尿蛋白 2 1. 0 g/ d ,或减少 50 %) 肌酐升高 50 %/ 随访 5 年 　 有效降低蛋白尿 　 Bolasco/ 2001 [2 ] 　 n = 86 , SCr ≤132. 6μmol/ L ,中度 蛋白尿 　 甲泼尼龙 (MP) 1. 0 ×3 d/ 月 (1 ,3 , 5 月 ) + 泼尼松 0. 5 mg·kg - 1 · d - 1 ,6 个月 支持治疗 　 肌酐升高 50 %/ 6 年 　 降低蛋白尿防止肾功能恶 化 　 Pozzi/ 2004 [3 ] 　 多中心、随机、对照研究 86 例 　 MP 静脉冲击后加泼尼松 6 个月 　 支持治疗 　 血肌酐升高 50 %/ 5 年 减少蛋白尿 ,防止肾功能恶化 　 Kuriki/ 2003 [4 ] n = 16 ,12 个月后重复肾活检 MP 冲击后泼尼松 10～15 mg/ d 无 12 个月 减少蛋白尿和系膜基质堆积 Goumenos/ 2003 [5 ] 　 n = 74 回顾性 　 41 例 ,泼尼松 +硫唑嘌呤 (2 mg/ kg) 33 例未用免疫抑制剂 　 肌酐 升 高 50 % 和 ESRF/ 10 年 对重度蛋白尿或肾功能受 损者有效 Hwang/ 2001 [6 ] 　 n = 49 ,尿蛋白 > 1. 0 g/ d , SCr < 132. 6μmol/ L ,回顾性 25 例联合用泼尼松、环磷酰胺和 ACEI 24 例 ,用 ACEI 　 1～9 年 　 对蛋白尿无效 　 　　注 :ACEI ,血管紧张素转换酶抑制剂 ;ARB ,血管紧张素受体拮抗剂 1. 5 　雷公藤多甙 　该药有多种免疫抑制作用 ,诱导 T 细胞 凋亡、抑制 T 细胞增生、抑制 NF2κB 以及白细胞介素22 的产 生、抑制内皮细胞血管内皮细胞生长因子 (V EGF) mRNA 表 达以及 V EGF 的生成和分泌 ,还能抑制肾小管上皮细胞抗原 呈递。体外试验证明 ,大黄素能抑制肾小球系膜细胞的增生 , 抑制培养的正常 (异常) 增生的系膜细胞 cmyc 原癌基因的表 达 ,阻抑细胞向 S期转化还能拮抗转化生长因子β刺激系膜 细胞产生细胞外基质。徐明中等用雷公藤多甙、大黄素、 ACEI 联合治疗重型 IgA 肾病 44 例 ,有效降低患者蛋白尿、维 持肾功能稳定[ 11 ] 。 1. 6 　ACEI 和尿激酶 　尿激酶联合苯那普利治疗 35 例病变 > 3 级 ,SCr < 353. 6μmol/ L ,肾组织内纤维蛋白沉积的 IgA 肾病患者 ,治疗后 10 例重复肾活检 ,36 例用苯那普利作为对 照组 ,随访 2 年 ,证实 ACEI 合用尿激酶优于单用 ACEI[ 12 ] 。 尿激酶治疗的机制是 :该药通过促纤溶 ,可能清除沉积在肾组 织的纤维蛋白或减少其继续沉积 ,而保护内皮细胞功能 ,阻抑 肾小球内凝血向炎症转化 ,延缓 IgA 肾病进展。依那普利减 少蛋白尿 ,改善肾存活[ 13 ] 。Narita 等研究 259 例 IgA 肾病患 者血管紧张素基因多态性 A ( - 20) C 和 M235 T 基因多态性 对肾素血管紧张素系统阻断和肾生存的保护效应 ,随访92. 2 个月 ,尿蛋白 > 1. 0 g/ d 者 ,除肾功能恶化 (CCr < 30 ml/ min) 、 年龄 > 65 岁者外 ,71 例用糖皮质激素 ,110 例用血管紧张素 转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂 (ACEI/ ARB) 。结果 示 :服用 ACEI/ ARB 者肾生存明显长于未服用者 ,分别为 (198 ±11. 6) 个月对 ( 139 ±6. 8) 个月 (χ2 = 10. 728 , P = 0. 0011) ,不用 ACEI/ ARB 者肾生存的危险率增加 (相对危险 度 = 2. 725 , P = 0. 0004) 。 1. 7 　扁桃体切除术 　靶交叉层次 ( target cross2stratification) 研究皮质激素加扁桃腺切除对基础血肌酐 132. 6～ 176. 8 μmol/ L 的患者肾生存率比常规激素治疗更有效[ 15 ] 。Xie 等[ 16 ]118 例回顾性研究示单纯扁桃体切除 (切除指征 :慢性 肥厚或萎缩性扁桃腺炎及扁桃腺激发实验阳性) 后 10 年 ,两 组间病情和用药间的差异无统计学意义。300 个月累计肾存 活率扁桃体切除者83. 2 %、未切除者63. 7 % ,两者间有统计学 意义 ( P = 0. 0329) 。扁桃体切除者 (相对危险度 = 0. 22 ; 95 % CI ,0. 06～0. 76 ; P = 0. 0164) ,对肾预后有明显益处 ,作 者认为即使球性硬化 > 25 % ,新月体形成 > 25 % ,甚至肾衰需 透析治疗仍可行扁桃腺切除 ;切除的主要指征是轻度 IgA 肾 病、尿蛋白 > 1 g/ d 和球性硬化 < 25 %。详见表 2。 2 　对单纯性血尿的治疗 既往认为肾小球源性血尿是 GBM 断裂引起 ,无有效药 物治疗。Harmankaya 等前瞻性 ,随机 ,对照研究 ,单纯血尿肾 功能正常的 IgA 肾病 43 例 ,随机分为治疗组 21 例泼尼松和 硫唑嘌呤 (0. 1/ d) ×4 月 ,第 2 个月末泼尼松减为 20 mg/ d ,而 后 2 个月期间缓慢减量并停药。22 例对照组 ,无特殊治疗 , 平均随访 5 年。治疗结束时治疗组 17 例血尿消失。3 例对 治疗无反应 ,1 例持续镜下血尿。对照组 3 例肉眼血尿、尿蛋 白 > 0. 5 g/ d。13 例 (8 例治疗组 ,5 例对照组) (21 ±6) (10～ 25)个月后重复肾活检。治疗组组织病理学特征改善 ,对照组 组织学恶化。示单纯血尿的 IgA 肾病早期治疗防止免疫损 伤 ,改善肾组织病理特征[ 17 ] 。 ·111·《临床荟萃》　2005 年 1 月 20 日 第 20 卷 第 2 期　Clinical Focus ,January 20 ,2005 ,Vol 20 ,No. 2 © 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 表 2 　减少蛋白尿 ,减轻组织损伤的其他治疗措施的临床研究 研究者与年份 病例选择 治疗方案 对照组 终结点与随访时间 结论 徐明中 ,等 / 2002 [11 ] 　 n = 44 ,病理重 ,组织评分 ≥ 7 分 ;尿蛋白 > 1. 0 g/ d ; ③SCr < 267μmol/ L。随访时间超过 6 个月 雷公藤多甙片 2 mg·kg - 1·d - 1 X4 周 ,减半量服 2 周、停 2 周大 黄素 200 mg/ d 联合苯那普利 10 mg/ d 　　　无 　 无/ 1. 46 年 　 有效降低蛋白尿、维持肾功能稳 定 　 刘洪涛 ,等 / 2003 [12 ] 　 n = 71 ,前瞻性 ,随机 ,对照 ;病 变 > 3 级 , SCr < 353. 6μmol/ L , 肾组织内纤维蛋白沉积 ; 10 例 重复肾活检 35 例 ,尿激酶 10 万 U/ d ×10 天 为一疗程 ,用 12 疗程 ,联合苯那 普利 10 mg/ d 　 　36 例 ,苯那普利 　10 mg/ d 　 无/ 24 个月 　 对中重度 IgA 肾病有效 ,疗效优 于单用 ACEI 　 Praga/ 2003 [13 ] 　 n = 48 ,尿蛋白 ≥0. 5 g/ d , SCr ≥132. 6μmol/ L 依那普利 23 例 　 21 例对照组 　 肌酐升高 100 %/ 6. 1 年 改善 IgAN 伴蛋白尿肾功能正 常或中度降低者的肾生存 Sato/ 2003 [15 ] 　 n = 70 ,SCr ≥132. 6μmol/ L , 回顾性 30 例皮质激素加扁桃腺切除 　 25 例激素 ; 15 例对症 治疗 肌酐升高 100 %和 ESRF/ 70. 3 个月 对 SCr ≤176. 8μmol/ L 者有效 　 Xie/ 2003 [16 ] n = 118 ,回顾性 48 例扁桃体切除术 70 例未切除 需要透析/ 192. 9 月 对长期生存有良好的影响 　　综上所述 ,尿蛋白大于 1 g/ d ,肾功能损伤不太严重的 IgA 肾病患者用糖皮质激素和环磷酰胺或硫唑嘌呤及单用麦 考酚酸酯治疗能有效的减少蛋白尿 ,防止肾功能恶化。糖皮 质激素联合扁桃体切除或扁桃体切除对肾生存有益。值得重 视的是单纯血尿者早期用泼尼松和硫唑嘌呤治疗能防止进一 步免疫损伤 ,改善肾组织病理变化。咪唑立宾、雷公藤多甙和 尿激酶 (肾组织内纤维蛋白沉积者) 均有疗效 ,但须大规模的 临床研究证实。血管紧张素基因多态性 M235 T 和 A ( - 20) C 影响 ACEI 和 (或) ARB 对肾脏病预后。 参考文献 : [ 1 ] 　MANNO C , GESUALDO L , d′AL TRI C , et al . 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