抗生素的合理使用

null浅谈抗菌药物及临床应用浅谈抗菌药物及临床应用 一、概念一、概念 抗生素 抗菌药物二、抗菌药分类及机制简介二、抗菌药分类及机制简介null 天然——PG、PV 青霉素类 半合成 耐酶：MET、OXA 广谱：AMO、PIP 强有效抗革兰氏阴性杆菌青霉素 一代:头孢唑啉 -内酰胺类 头孢菌素 二代:头孢呋辛 三代:头孢噻肟、曲松、哌酮、他啶 四代:头孢匹罗 头霉素类:头孢西丁 非典型 碳青霉烯类:亚胺培南0 -内酰胺类 单环类:氨曲南 氧头孢烯类：噻吗灵 与酶抑制剂的复合剂（一)β-内酰胺类null细菌细胞PBPs － 参予细菌细胞壁的合成细胞膜细胞壁细胞浆3PBPPBP4512细菌细胞壁的合成有赖于PBP(青霉素结合蛋白)的存在5null1、青霉素类1、青霉素类  天然青霉素(1940年)  耐酶青霉素(甲氧青霉素 苯唑青霉素)  广谱青霉素(氨苄青霉素、阿莫西林、替卡 西林、哌拉西林、阿洛西林)  抗革兰氏阴性杆菌青霉素 福米西林、替莫西林第一代头孢菌素类第一代头孢菌素类 头孢唑林（先锋5号） 头孢拉定（先锋6号） 头孢氨苄（先锋4号、口服） 第二代头孢菌素类 第二代头孢菌素类 头孢呋辛酯（西力欣，力复乐） 头孢克洛 （希克劳，可福乐） null第三代头孢菌素 敏感菌 排泄通道 半衰期头孢噻肟 肠杆菌科、流感杆菌、淋球菌 肾（90±%） 1.3h (凯福隆） 头孢他定 绿脓杆菌（最强） 肾（90%） 1.9h （复达欣） 头孢哌酮 绿脓杆菌 胆道（70%） 2h （先锋必） 头孢曲松 流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌 肾、胆道 6-9h （罗氏芬）第三代头孢菌素第三代头孢菌素促进巨噬细胞杀菌功能 体内杀菌活性强于体外(细胞免疫 )头孢地嗪（莫敌）头孢布烯（先力滕） 一日单剂（0.4），口服 PAE(post-antibiotic effect)第四代头孢菌素类第四代头孢菌素类 头孢匹罗 头孢吡肟null头孢菌素类比较第一代 G+（金葡菌、链球菌、肺炎球菌） 不稳定 部分G— （流感杆菌、肺炎杆菌） 抗 菌 谱 酶稳定性第二代 G+ G— 稳定性 （流感杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌）第三代 G— 抗菌谱拓宽，某些假单胞菌有效 稳定 G+ 第四代 G+ G— 稳定 null 3、与内酰胺酶抑制剂的复合剂 3种β-内酰胺酶抑制剂的区别 抑酶目标 他唑巴坦 克拉维酸 舒巴坦 葡萄球菌产生青霉素酶 +++ +++ +++ 转移性β-内酰胺酶 +++ +++ +++ 染色体介导头孢菌素酶 + — — 超广谱酶（ESBLs） +++ +++ ++ null3、与内酰胺酶抑制剂的合剂药物 比例 主要针对致病菌阿莫西林-克拉维酸(氨美丁) 5:1～2:1 流感杆菌、肺炎球菌 卡他莫拉菌、金葡菌 肠杆菌科、厌氧菌等氨苄青霉素-舒巴坦(优立新) 2:1 同上 替卡西林-克拉维酸(特美丁) 30:1～15:1 肠杆菌科、铜绿假 单胞菌、厌氧菌 哌拉西林-他唑巴坦(特治星) 16:1～8:1 同上先锋必-舒巴坦（舒谱深） 2:1～1:1 同上4、碳青酶烯类4、碳青酶烯类 泰能（亚胺培南-西司他丁） 帕尼培南（克倍宁） 美罗培南 泰 能 泰 能G+ 、 G— 需氧菌及厌氧菌有极强活性 对酶稳定 大多院内难治性感染的耐药菌有效 PAE较明显 成人剂量每日2～3g，分2 ～3次 VD 泰 能泰 能对嗜麦芽窄食假单胞菌天然耐药 有癫痫者禁用 日用量≤4g（引起中枢神经系症状） 妊娠、新生儿慎用5、其它ß-内酰胺类5、其它ß-内酰胺类头霉素类（头孢西丁） 单环霉素类（氨曲南）（二）多肽类（二）多肽类强效、窄谱杀菌剂 耳、肾毒性突出 仅适用于难治性MRSA、MRSE、肠球菌 去甲万古霉素、稳可信、多粘菌素B 、替考拉宁稳可信 － 抗菌作用机制 稳可信 － 抗菌作用机制 PBP细胞膜糖转肽交叉连结合成中的粘肽连万古霉素转糖作用被阻止阻断交叉连结稳可信(万古霉素)的杀菌机制与PBP无关（三）氨基糖苷类（三）氨基糖苷类 水溶性好，稳定 抗菌谱广，PAE明显 对厌氧菌天然耐药 疗效—毒性指数低，肾毒性和耳毒性 一般联合用药特点（三）氨基糖苷类（三）氨基糖苷类 链霉素，庆大霉素，卡那霉素，妥布霉素 阿米卡星（丁胺卡那霉素） 奈替米星（力确新） 抑制蛋白质合成和释放，细菌细胞膜通透性（四）大环内酯及林可酰胺类（四）大环内酯及林可酰胺类抗菌谱主要为 需氧G+ 、 G-菌（流感嗜血杆菌等） 组织浓度＞血药浓度，胞内＞胞外 对胞内繁殖病原体（支原体、军团菌等）有良效 有PAE 其他非抗感染作用（四）大环内酯及林可酰胺类（四）大环内酯及林可酰胺类红霉素、交沙霉素、阿奇霉素、罗红霉素 大多肝浓缩，由胆道排出 作用于细菌核糖体50S亚单位，抑制蛋白质合成 不宜与氯霉素、林可霉素合用（五）喹诺酮类（五）喹诺酮类口服吸收好，组织穿透力强、浓度高 抗菌谱广，尤其对G- 杆菌活力高 衣原体、支原体、军团菌和结核分支杆菌等有效 半衰期相对较长，PAE明显 拮抗细菌DNA旋转酶，阻断DNA复制null 喹诺酮类药物分类及作用（五）喹诺酮类（五）喹诺酮类有些药物神经系统、肝、心脏传导系统等毒副反应较严重 孕妇与儿童不宜使用，老年和肾功减退者减量 不良药物相互作用，如血茶碱浓度增高 对生态环境的影响（直接阻断DNA，随尿排除）存在问题（六）抗真菌类（六）抗真菌类机制是直接损伤真菌的细胞膜，使 其通透性发生改变 两性霉素B、氟康唑抗菌药物及作用机制抗菌药物及作用机制抗菌药物的活性分类 抗菌药物的活性分类 抑菌剂杀菌剂（浓度依赖性）杀菌剂（时间依赖性）氯霉素 氨基糖苷类 青霉素类大环内酯类 氟喹诺酮类 头孢菌素类磺胺药 甲硝唑 其他β内酰胺类四环素类 万古霉素三、抗菌药物后效应(PAE)三、抗菌药物后效应(PAE) 较满意PAE中等度PAE氨基糖苷类 喹诺酮类碳青霉稀类 大环内酯类 林可霉素 第四代头孢 万古霉素null四、细菌耐药--全球性难题四、细菌耐药--全球性难题1920～1960年 G+菌 葡萄球菌链球菌 1960～1970年 G-菌 铜绿假单胞等 70年代末～今 G+，G-菌 MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 PRP 耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs 超广谱 -内酰胺酶（G-） AmpC 诱导性 -内酰胺酶（G-）null（一）院内感染致病菌构成 (全国9城市13家三甲医院)李家泰：《中国细菌耐药监测研究》，中华医学杂志，2001年1月 （二）细菌耐药的机制 （二）细菌耐药的机制产生灭活酶或钝化酶 -内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶（乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶） 红霉素酯化酶 null（二）细菌耐药的机制（二）细菌耐药的机制改变细胞膜通透性，使抗生素 渗透障碍 --G-杆菌对青霉素有天然屏障作用（二）细菌耐药的机制（二）细菌耐药的机制改变抗生素的作用靶位 ―PBPs与抗生素的亲和力降低或合成新PBPs —核糖体蛋白亚基或DNA旋转酶发生突变（二）细菌耐药的机制（二）细菌耐药的机制主动泵出机制 1）MRSA，MRSE，MSSA?1）MRSA，MRSE，MSSA?MRSA：Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSE：Methicillin resistant Staphylococcus Epidermidis 耐甲氧西林表皮葡萄球菌 MSSA： Methicillin Sensitive Staphylococcus Aureus 对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 null金葡菌的耐药变迁PSSA PRSA MSSA MRSA VSSA VRSA1940年1943 50%1985 90+%1975 25%2001 60% 2002年 ＜ 5%甲氧西林敏感金葡菌万古霉素敏感金葡菌MRSAMRSA发病率逐年升高 广泛流行 多重耐药 难以控制MRSA耐药机制MRSA耐药机制 与细菌产生一种低亲和力青霉素结合 蛋白有关(PBP 2a或PBP 2’) nullnull产ESBLs菌株的耐药特点产ESBLs菌株的耐药特点ESBLs能分解氧亚氨基类抗生素如:三代头孢(头孢噻肟、头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松)、四代头孢以及单环酰胺类的氨曲南 产ESBLs菌株对酶抑制剂复合药、头孢西丁部分敏感 几乎所有产ESBLs菌株对IMP敏感 AmpC β-内酰胺酶AmpC β-内酰胺酶1、往往在抗生素治疗过程中诱导产生，并有可能选择出持续过度产生AmpC β-内酰胺酶的多重耐药株。 2、第三代头孢菌素是这些酶的弱诱导剂，但具有选择多重耐药株的作用。 3、所有β-内酰胺酶抑制剂均不能解决AmpC酶，相反，克拉维酸是强诱导剂。AmpC β-内酰胺酶AmpC β-内酰胺酶4、产生AmpC β-内酰胺酶的多重耐药株不仅对第三代头孢菌素耐药，而且对β-内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。目前大约30-50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷氏菌等高产I 型AmpC酶 5、碳青霉烯类抗生素对AmpC酶高度稳定，四代头孢有效五、抗菌药的合理使用五、抗菌药的合理使用1、应用适应证 确定的细菌或真菌感染，避免“保驾” 2、药物选择和配伍 △ 敏感、活力强；耐药特点 △ 避免同类作用机制药连用 △ 避免快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂合用 五、抗菌药的合理使用五、抗菌药的合理使用3、给药和剂量 血半衰期、PAE、杀菌作用特点 △ 多数β-内酰胺类最好给药每6～8h一次 △ 氨基糖苷类全日一次静滴，耳肾毒性低 △ 喹诺酮类多12h给药一次 药物毒性作用与血药浓度五、抗菌药的合理使用五、抗菌药的合理使用△ 致病菌明确 △ 致病菌不明确 依据感染部位 △ 重症感染 全面覆盖原则 △ 重症耐药菌感染 降阶梯治疗策略4、具体方案 病原学治疗 起始经验治疗 null 青霉素 头孢霉素(1.2) 新喹诺酮类 大环内酯类 肺炎球菌嗜血杆菌大肠、肺克绿脓杆菌厌氧菌支原体等嗜麦芽菌病 原 菌 头孢菌素 喹诺酮类 大环内酯 2、3代头孢 氨基糖苷 酶抑剂合剂复达兴、特治星、先锋必 特美丁、哌拉西林、 青霉素/复合 甲硝唑 林可霉素 碳青酶烯 四代喹诺酮 大环内酯 利副平 喹诺酮类 喹诺酮类 磺胺类 酶抑剂合剂 如特美丁nullnullnull1）MRSA、MRSE治疗原则1）MRSA、MRSE治疗原则 首选万古霉素（稳可信） 机制 △ 抑制细菌细胞壁的合成 △ 改变细菌细胞膜的通透性 △ 阻碍细菌 RNA 的合成null稳可信 － 经验性治疗2）ESBLs 治疗原则2）ESBLs 治疗原则 对严重感染，首选碳青霉烯类(亚胺培南) 病情稳定后改药，根据药敏结果选用氨基糖甙类(阿米卡星、庆大霉素）、喹诺酮类(环丙沙星），但喹诺酮类抗生素在国内的滥用，已使其敏感性降至50%左右 2）ESBLs 治疗原则2）ESBLs 治疗原则 可选用含酶抑制剂的抗生素复合制剂， 但对高产酶株、同时产生Amp C 酶菌株, 酶抑制剂疗效不好 可用头霉素（头孢西丁、头孢替坦） 但可导致对其他类抗生素的耐药性 避免使用青霉素及三代头孢类抗生素3） AmpC 治疗原则3） AmpC 治疗原则对严重感染，首选碳青霉烯类(亚胺培南)、四代头孢菌素 病情稳定后改药，根据药敏结果选用氨基糖甙类(阿米卡星、庆大霉素）、喹诺酮类(环丙沙星） 3）AmpC 治疗原则3）AmpC 治疗原则可用头霉素（头孢西丁、头孢替坦） 避免使用三代头孢类及酶抑制剂复合制剂null4）降阶梯治疗策略4）降阶梯治疗策略 院内重症感染起始经验治疗 的适当策略降阶梯治疗策略的特性降阶梯治疗策略的特性是抗感染的经验性治疗方案，具有如下两个特性： 开始即使用广谱抗生素以覆盖所有可能的致 病菌 随后(48-72小时)根据微生物学检查结果调整抗生素的使用，使之更有针对性降阶梯治疗策略的临床意义降阶梯治疗策略的临床意义防止病情迅速恶化 根据病原学检查结果及临床反应适时换用窄谱抗生素，又可防止细菌产生耐药，并降低费用降阶梯治疗策略的适用人群降阶梯治疗策略的适用人群有可能产生耐药可能的患者 如： - 有既往抗生素治疗史 - 有侵袭性操作 - 长期住院 降阶梯治疗策略的适用人群降阶梯治疗策略的适用人群具有高危死亡风险的患者 如： - 老年人 - 免疫功能低下宿主 - 合并多脏器衰竭者及有休克表现者 降阶梯治疗的药物选择 降阶梯治疗的药物选择 对于ESBLs，头孢菌素并不是经验治疗的好选择，其中头孢匹罗的治疗失败率和三代头孢一样高 对于产AmpC酶的肠杆菌科细菌，头孢菌素和酶抑制剂复合制剂的治疗失败率也非常高 有关肠杆菌同时产生ESBLs的报道也越来越多，因此，头孢吡肟也不是治疗肠杆菌的最佳选择降阶梯治疗的药物选择 降阶梯治疗的药物选择 亚胺培南是降阶梯治疗的最佳选择 五、抗菌药的合理使用五、抗菌药的合理使用 5、疗程 △ 用药72h内不宜频繁换药 △ 停药指征6、注意的几个环节6、注意的几个环节尽早作出病原菌诊断 菌群交替和二重感染 联合应用抗厌氧菌药物 疗效的正确判断 毒副反应 抗生素相关性腹泻null