乳腺癌治疗药物——蒽环类药物介绍

国家基本药物 国家基本医疗保险用药 THP®（吡柔比星） 【药品名称】 通用名称：注射用盐酸吡柔比星 英文名称：Pirarubicin Hydrochloride for Injection 缩写：THP 汉语拼音：Zhusheyong Yansuan Biroubixing 曾用名： 吡喃阿霉素 【成份】 本品主要成份为吡柔比星 10mg 或 20mg(效价)。 化学名称：(8S,10S)-[[3- 氨基-2,3,6-三去氧-4-O-(2-四氢吡喃基)-α-L-阿拉伯吡喃 糖基]氧]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-8-羟乙酰基-1-甲氧基-5,12-萘二酮盐酸盐。 化学结构式： CH3 O H CH3 H O NH2 H H H H O O O OH OH OH O OH HO O HH HH H H H Cl. H 分子式：C32H37NO12.HCl 分子量：664.10 辅料：乳糖 90mg 或 180mg、氢氧化钠、盐酸 【性状】本品为橙红色疏松块状物或粉末，无臭，易溶于甲醇和水，微溶于氯仿、乙醇和丙 酮，几乎不溶于乙醚和正己烷。 【药理毒理】 1．抗肿瘤活性: 本药显示了很强的抗肿瘤活性和广泛的抗癌谱，如对小鼠 Lewis 肺癌的转移、乳 腺癌 CCMT、肉瘤 180、结肠癌 38、白血病 L1210、白血病 P388 等实验性肿瘤疗效显著。 本药与 Ara-c、 6-MP、 MTX、5-FU 等联合使用，显示了较高的抗癌活性。此外，本药 对耐多柔比星的部分肿瘤亦有杀灭作用。 2．作用方式: 本品为半合成的蒽环类抗癌药，进入细胞核内迅速嵌入 DNA 核酸碱基对间，干扰转 录过程，阻止mRNA合成，抑制DNA聚合酶及 DNA 拓扑异构酶Ⅱ（TopoisomeraseⅡ, Topo Ⅱ）活性，干扰 DNA 合成。因本品同时干扰 DNA、mRNA 合成，在细胞增殖周期中阻断 细胞进入 G2 期而干扰瘤细胞分裂、抑制肿瘤生长，故具有较强的抗癌活性。 3．组织分布： THP 细胞内浓度远高于 ADM，同时肿瘤组织中药物浓度也高于正常组织。 【药代动力学】 1. 本品静注后迅速吸收，组织分布广，以脾、肺及肾组织浓度高，心脏内较低，心脏 组织中药物衰减速度快于 ADM，同时反复多次给药，心脏组织中几乎无蓄积性。有选择 性作用于瘤细胞的作用。 2. 其半衰期（T1/2）明显低于阿霉素（ADM）。对患者以 30mg/m2 的剂量一次静脉注射 后，血药浓度迅速减少，8 小时以后浓度保持在 6～11ng/ml 左右。α、β、γ相的血 浆浓度半衰期分别为 0.89 分、0.46 小时和 14.2 小时。 【适应症】 对恶性淋巴瘤和急性白血病有较好疗效，对乳腺癌、头颈部癌、胃癌、泌尿系统恶 性肿瘤、及卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌等有效。单用 THP 的有效率分别为 20%～70%。 与多种化疗药物如 Ara-C、CTX、6-MP、MTX、5-FU、DDP 等联合应用抗癌作用增加。 【规格】 （1）10mg（以C32H37NO12计）；（2）20mg （以C32H37NO12计） 【用法用量】 1. 注射液的配制 每支药加入 10ml 注射用水或 5%的葡萄糖注射液溶解。本药由于不易溶于生理盐水， 故不宜以生理盐水作为溶剂。 2. 用药方法 根据疾病的不同可采用下列方法 (1)静脉注射 40～60mg(25～40mg/m2)，3～4 周一次；30～40mg(20～25mg/m2)，3～4 周内连续二 天；1O～20mg(7～14mg/m2)，连用 3～5天，然后停药 3-4 周。以此为一疗程反复应用。 (2)动脉注射: 一日一次，10～20mg(7～14mg/m2)，连日或隔日应用 5～10 次。 (3)膀胱癌的膀胱灌注（注意灌注液的配制，不宜用生理盐水直接溶解） 导尿管导尿后，将THP20～40mg溶成500～1000μg/ml的灌注液,经导尿管注入膀胱内， 每周一次×8 次，然后每月一次×8～10 次，用于浅性膀胱癌术后预防复发；或隔日 一次×6～8 次，用于膀胱癌的辅助化疗。每次膀胱内保留药液 1/2～1 小时。 (4)胸腔内注射：用于癌性胸水的治疗, 排尽胸水后，经胸穿导管注入THP40-80mg/30ml 生理盐水，约5小时后打开导管抽出药液。 以上用量可以根据年龄、症状适量增减。 【不良反应】 1.心脏: 心脏毒性低于 ADM，急性心脏毒性主要为可逆性心电图变化，如心律失常或非 特异性 ST-T 异常，慢性心脏毒性呈剂量累积性。 要注意观察,有异常时应暂停或中止 用药。尤其是使用过其他蒽环类药物(阿柔比星、柔红霉素、多柔比星)的病例,在应用 本药时要十分注意 2.血液: 主要为粒细胞减少，平均最低值在 14 天，第 21 天恢复,贫血及血小板减少少 见，有时可有出血倾向。要注意观察末梢血象（该药骨髓抑制较重，须特别注意）。 3.肝脏:有时出现肝功能异常。(GOT，GPT，ALP, r-GTP，LDH, 总胆红素上升)。 4.肾脏:有时出现肾功能异常(蛋白尿,BUN, Cr 升高)。 5.消化:食欲不振、恶心呕吐、口腔炎，有时出现腹泻。 6.皮肤:脱发，有时出现色素沉着。 7.精神神经:全身疲倦，有时头痛、头晕、麻木等。 8.泌尿:膀胱灌注时可有尿频、尿痛、尿急等膀胱刺激症状，甚至出现膀胱萎缩。 9.过敏症:有时出现皮疹。 10.其它:偶或出现发烧、心悸、气喘，血清总蛋白减少,电解质异常。 以上不良反应中常见的有 1、2、5、6。 【禁忌】 1. 严重器质性心脏病或心功能异常者禁用。 2.对本品有过敏者禁用。 3. 妊娠期、哺乳及育龄期妇女禁用。 【注意事项】 1.由于可能发生骨髓抑制、心肌损害等严重副作用，所以要定期检查(血液、肝肾功能、 心功能检查等), 密切观察患者症状。如有异常，作减药、停药等处理。长期用药副 作用增强,故应慎用。心电图等心功能检查，原则上每疗程(3-4 周)进行一次。 对急性白血病的治疗，可根据末梢血象及骨髓象所见, 调整用药时间。 2.注意有无感染、出血倾向的出现及恶化。 3.对儿童及育龄患者用药时,要注意对性腺的影响。哺乳期妇女用药时应中止授乳。 4.对肝、肾功能障碍、骨髓抑制、合并感染、水痘等症状的患者应慎用。高龄者适当减量。 5.不得皮下、肌肉给药。 6.静脉给药时，有时可引起血管痛、静脉炎等，应注意注射部位及注射方法。若药液漏 在血管外，可引起注射部位炎症, 应慎重给药。 7.本药在溶解时只能用 5%葡萄糖注射液或注射用水, 由于 PH 值的原因，可引起效价减 低及混浊, 应避免与其他药混合注射。 8．溶解后药液，即时用完，室温下放置不得超过 6 小时。 【儿童用药】尚不明确。 【老年用药】高龄者酌情减量。 【药物相互作用】尚不明确。 【药物过量】尚不明确。 【贮藏】遮光，密闭，在阴凉处（不超过 20℃）保存。 【包装】（1）10mg：药用玻璃瓶、药用丁基胶塞；1 瓶/盒。 （2）20mg：药用玻璃瓶、药用丁基胶塞；1 瓶/盒。 【有效期】 24 个月 【执行标准】WS1-（X-115）-2000Z 【批准文号】10mg：国药准字 H10930105 【价 格】 零售价：10mg，189 元/瓶； 【生产企业】 企业名称：深圳万乐药业有限公司 生产地址：深圳市福田区八卦四路万乐药业大厦 邮政编码：518029 电话号码：0755-25843999，0755-25878771 传真号码：0755-82260086 网址：http://www.wanle.com.cn THP®治疗乳腺癌综述 吡柔比星（Pirarubicin，吡喃阿霉素，THP）是 1979 年由日本著名的微生物化学家梅 泽滨夫博士等研制开发的新一代蒽环类广谱抗肿瘤抗生素。研究表明：THP对多种肿瘤疗效 优于阿霉素（或与之相当）[1]，而其毒副作用低于同类的其它药物，并且对ADM及EPI耐药的 患者部分有效[2]，是一个很有前途的抗癌药[3]。 THP系在ADM的化学结构上添加了一个四氢吡喃基团。由于这个活性基团的存在，使THP 无论在细胞毒作用、进入肿瘤细胞的速度以及在肿瘤组织中的选择性分布等方面均明显与 ADM不同，而心脏毒性、脱发、胃肠道反应等方面的毒副反应均较ADM明显降低。首先THP具 有确切的肿瘤细胞毒作用[4、5]，进入肿瘤细胞内的速度是ADM的 170 倍[6]，肿瘤组织中具有靶 向性分布，尤其是心脏毒性，THP是蒽环类药物中相对最低的一个，其急性心脏毒性仅为ADM 的 1/7[7]，慢性心脏毒性是阿霉素的 1/4[8]，反复多次给药，心脏组织中几乎无蓄积性[9]，更 适合作长期、系统的化疗，对于延长患者生存期、改善生存质量有重要意义。国内田海梅、 徐兵河等学者 2003 年进行的THP、ADM、EPI三种常见的蒽环类药物对人乳腺癌细胞系体外细 胞毒作用的比较研究。比较相同条件下三种药物对乳腺癌细胞株IC50 值、作用时间与细胞 存活率、诱导细胞凋亡的情况，研究结果显示：THP具有良好的抑瘤效果和迅速的起效时间， 并对乳腺癌细胞具有较好的生长抑制和凋亡诱导作用，同等剂量的THP作用优于ADM和 EPI[10]。 关于蒽环类药物治疗乳腺癌回顾性分析，1992 年法国学者Herait P[11]采用历史分析法 比较THP单药与其他蒽环类药物(ADM、MIT、EPI)治疗晚期乳腺癌的疗效和毒副反应。结果表 明THP50mg/m2、ADM60mg/m2、MIT12mg/m2、EPI85-90mg/m2 的剂量限制性毒性-白细胞降低 水平相似。四种药物治疗乳腺癌疗效的 95%可信区间相似，尤其是初治患者的总有效率和CR 率。THP脱发发生率及程度明显低于ADM和EPI，较MIT略高。THP的胃肠道反应与MIT和EPI相 似，较ADM降低。THP剂量累积性心脏毒性较ADM明显降低。推荐剂量或等骨髓毒性剂量下THP 可以较EPI和ADM耐受更多的疗程。 就乳腺癌的治疗而言，日本、美国、法国、奥地利等国家的学者[12、13、14、15]于 90 年代 初进行了大量的I、II期临床研究均表明，THP单药治疗晚期乳腺癌（部分病例经过其他药物 治疗无效）的有效率在 21-59%之间，可明显延长患者生存期。从结果来看，THP治疗乳腺癌 的疗效相当于ADM，均是治疗乳腺癌的有效化疗药物。联合化疗的疗效，替换ADM组成的CTF 治疗晚期或转移性乳腺癌疗效与CAF方案相当，而毒副反应明显降低。同时，THP的耐药 机理与其他蒽环类药物不完全相同，对部分ADM和EPI耐药的患者仍然有效。 吡柔比星联合化疗治疗晚期转移性乳腺癌，心脏毒性和脱发等不良反应明显 低于阿霉素，而临床疗效与ADM相似。美国M.D Anderson的研究结果显示，对于 40 例晚期转 移性乳腺癌（复发 23 例），FTC联合化疗方案的有效率达 63％。与同期ADM的临床相比， 其疗效相似而心脏毒性低，与ADM48h持续给药方式相似，脱发明显降低[16、17]。Shimizu T等 [18]采用THP和TAX联合化疗治疗TXT+EPI化疗失败复发乳腺癌患者，在TXT+EPI化疗失败的 11 例患者中，采用THP和TAX联合化疗，仍然可以达到 27.3%的有效率。CSCO乳腺癌临床协作组 等[19]1998 年采用CTF（THP40mg/m2）vs CAF（ADM40mg/m2）治疗中晚期乳腺癌，CTF方案疗 效与CAF方案相似（62.3% vs 52.2%），但心脏毒性(3.9% vs 21.1%)、重度脱发（0 vs17.4 ％）和胃肠道反应(18.2% vs 26.1%)明显降低，更适于老年患者及青年女性应用。 关于THP新辅助化疗的病理学疗效，早在九十年代，法国学者Chollet P[20] 就曾进行过 THP+NVB+CTX+5-Fu方案新辅助化疗治疗乳腺癌的临床研究，结果显示，这一方案的病理学有 效率可达 30%，其中 22%镜下完全无肿瘤细胞，8%镜下为原位癌。国内李金峰、欧阳涛等学 者也进行了THP和EPI采用FAC方案新辅助化疗治疗乳腺癌的对比研究，结果也证实，FTC方案 新辅助化疗的pCR为 34.8％，而CEF方案为 16.2％，两者有明显的统计学差异(p<0.05) [21]。 目前在乳腺癌的化疗中，国内使用的FTC方案THP大多数为 40mg/m2（未预防性使用G-CSF 支持）[22]，而国外文献报道的大多数THP使用的剂量是 50mg/m2，与ADM的用量一致。 关于药物经济学的分析，以目前国家发改委提供的最高零售价：吡柔比星 189 元/10mg、 表柔比星 139 元/10mg、法玛新 210 元/10mg，按临床推荐的标准剂量：吡柔比星 50mg/m2、 表柔比星 90mg/m2、法玛新 90mg/m2，以 21 天为 1治疗疗程，三药物疗程费用为：吡柔比星 1512 元、表柔比星 2085 元、法玛新 3150，疗程费用比为：1：1+79%：1+108% 因此，THP 治疗乳腺癌具有高效、安全和经济的特点。从疗效考虑，THP 单药疗效确切， 对部分耐药乳腺癌仍有疗效；与紫杉类药物有协同作用，更适合淋巴结阳性的患者。从治疗 安全性的角度考虑，THP 的心脏毒性是蒽环类药物中相对最低的一个；脱发少而轻。从药 物经济学角度考虑，THP 的疗程费用不但低于国产表柔比星，也低于进口表阿霉素，可大 大减轻患者的经济负担； 参考文献 1. AbeO, Enomoto K , Tominaga T,et al. Phase Ⅱstudy of (2”R-)-4-O-tetrahydropyranyladriamycin(THP) in breast cancer.Jpn J Canceer chemother ,13:578 2. Kubota T. etc , Anticancer Research Pirarubicin Might Partly Circumvent the P-Glycoprotein-Mediated Drug Resistance of Human Breast Cancer Tissues 1998.18:967-972, 3. Tominaga T ,Abe O,Enomoto K ,et al. A randomized controlled study of (2” R-)-4-O-tetrahydropyranyladriamycin and rouracil in the treatment o advanced and recurrent breast cancer.Biomed pharmacother,1989;43:271~278 4. Matsushita Y, et al. J Antibiot activities of (2’’R)-4’-0-tetrahydropyranyladriamycin(THP) and its combination with other antitumor agents on murine tumors 1985;10:1408-1419 5. Chinese Journal of clinical Oncology，2004，31(19):1113-1116 6. Kunimoto S. etc , The Journal of AntibioticsCellular Uptake and Efflux and Cytotatic Activity of 4’-0- tetrahydropyranyladriamycin in Adriamycin-sensitive and Resistant Tumor Cell Lines 1984;37(12):1697-1702, 7. 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