POEMS综合征的诊断

POEMS综合征的诊断、治疗和预后 潘慧，胡君 2006-1-21 3:11:09 《中华医学研究杂志》 2006 年 1 月 第 6 卷 第 1 期 POEMS综合征是一种与浆细胞病变相关的多系统病变，1956年由Crow等人首次报道，也叫做Crow-Fukase综合征、PEP综合征、Takatsuki综合征［1～4］。POEMS综合征的的最主要临床特征包括：多发性神经病变（Polyneuopathy，P）、脏器肿大（Organomegaly，O）、内分泌病变（Endocrinopathy，E）、M蛋白（M-protein，M）和皮肤改变（Skin changes，S）。1980年Bardwick等人根据该病的这5种主要临床特征将其命名为POEMS综合征。随着临床实践的不断探索，POEMS综合征的诊断标准和治疗不断有新进展。现综述如下。 　　1  POEMS综合征的诊断标准 　　POEMS综合征的病变现呈多器官、多系统、多层次受累，诊断主要依靠临床表现，但必须将各独立症状和体征进行综合才能确诊。但目前文献中尚无非常明确量化的诊断标准。 　　1984年Nakanishi等［1］总结了日本102例该综合征患者的临床特点，包括慢性进行性感觉运动性多神经病变、水肿、肝脾及淋巴结肿大、内分泌改变、骨髓中浆细胞增生伴血清M蛋白增多、皮肤色素沉着、皮肤增厚多毛、低热、多汗及杵状指（趾）等，但几个主要临床表现可以不同时出现，同时具有3个以上主症即可确诊，该诊断标准一直沿用至今。Angela等［2］在对99例患者的研究中应用了更细致的诊断标准（详见表1）。要满足2条主要标准和至少1条次要标准才能确诊POEMS综合征，其中硬化性骨质破坏，Castleman病很常见。另外，需要注意的是由于糖尿病及甲状腺异常发病率较高，单独甲状腺和胰腺内分泌病变不足以作为次要诊断标准支持POEMS综合征的诊断。另外肺动脉高压、充血性心力衰竭、血栓、肾功能衰竭等症状也可能是POEMS综合征的组成部分。 　　表1  POEMS综合征最新的诊断标准（略）   　　注：要有2条主要标准和至少1条次要标准才能确诊为POEMS综合征。*许多患者表现为硬化性骨质破坏，Castleman病。**因糖尿病和甲状腺异常的发病率非常高，单纯此两病不算满足诊断要求的次要标准     　　目前对于POEMS综合征的诊断主要依靠临床症状，此外一些实验室检查和辅助检查也可以帮助鉴别诊断，如血液学检查、生化学检查、免疫学检查、内分泌功能检查、脑脊液检查、骨髓检查、X线检查、肌电图检查、病理学检查等。 　　2  POEMS综合征的治疗进展 　　随着对POEMS综合征与浆细胞关系认识的不断深入和细胞因子的“远行效应”学说被广泛接受，目前对本病的治疗方法亦在不断地探索。由于POEMS综合征是多系统疾病，发病机制未明，尚缺乏特效的治疗方法，目前以综合治疗为主，当前常采用的方法有如下几种。 　　2.1  手术治疗和放射治疗  对于孤立性硬化性骨质破坏或浆细胞瘤病灶需要侵入性治疗-手术切除或伴以放射治疗，也可单纯放射治疗，其症状既可明显缓解，甚至治愈，但有的病例可再度出现新的骨病灶，最终而导致本征相关症状复发。 　　2.2  化疗  有多发性骨病变的POEMS综合征患者的治疗与多发性骨髓瘤相近，需多种药物联合化疗，目前普遍采用免疫抑制剂和细胞毒性药物治疗，包括氮芥、马利兰、强的松、瘤可宁、环磷酰胺、苯环氨酸等，也可辅以髓外照射浆细胞瘤，大部分患者的症状和体征可得以明显的改善，近期疗效明显，特别是肢体麻木、疼痛、无力、周围性水肿等，但长期疗效欠佳。化疗持续多久为宜，有待进一步探讨。 　　2.3  自体外周血干细胞移植  Jaccard［3］对5例多发骨质破坏或骨髓浸润的POEMS综合征患者应用大剂量化疗(high-dose therapy,HDT)后再进行自体外周血干细胞移植，结果显示患者的浆细胞增殖明显受到抑制，患者的症状，包括神经病变等均有所改善。但HDT联合自体干细胞移植是否能作为POEMS综合征的主要治疗方法仍有待进一步研究［4］。Hogan等［6］在对患者进行153Sm-EDTMP放疗后，再进行HDT联合自体外周血干细胞移植，患者的脏器肿大和皮肤改变等症状有所改善，而神经病变，无论是临床表现，还是肌电图检查发现其电生理指标均都有改善。由此提示当传统治疗方法无效时，也许可以考虑采用自体外周血干细胞移植等方法治疗POEMS综合征［4］。Angela等［2,7］认为外周血干细胞移植会有全血细胞反应和周围神经系统病变的改善，但是与操作过程可能相关的高病死率仍然是需要后期研究证实。Rovia等［4］认为对于免疫抑制剂不敏感的患者，应用自体造血干细胞移植的疗法，可使患者的临床症状明显改善。 　　2.4  血浆置换术  沈鸣九等［8］报道1例患者经血浆置换治疗后，临床症状明显改善，血IgA水平，血雌二醇和泌乳素水平等均有下降趋势。但随后患者的血IgA水平再次显著升高，再次治疗后其有降低趋势，但未降至正常，临床症状再度好转。血浆置换术能在某种程度上改善症状，尤其早期治疗可获得较好的近期疗效，但其远期效果欠佳。 　　2.5  Tamoxifen治疗  Harding等［9］报道1例对放疗和化疗均耐受的患者加用Tamoxifen后，临床症状发生戏剧性变化，肌力明显改善，生活能自理，其具体作用机制不详，目前认为可能与其抗肿瘤作用相关，但其具体疗效及作用机制有待研究。 　　2.6  细胞因子拮抗剂  Hashiguchi等［10～14］报道POEMS综合征患者血清和血浆VEGF含量与正常人有显著性差异，另外VEGF源自血小板，是血小板在生理刺激下黏附聚集于血管壁后释放的。因而阻断VEGF过高表达或降低VEGF活性可能有助于改善POEMS综合征患者的症状。随着对细胞因子在其发病机制中的重要性逐步认识，对细胞因子进一步研究及对细胞因子拮抗剂的生物学和临床研究有望为POEMS综合征的诊治开拓广泛的前景［13,14］。而如以前文献中所提及的治疗方法如紫外线照射自体血回输、球蛋白输入、自血光量子疗法等目前未见可靠的疗效报告［1～4］。 　　3  POEMS综合征的病程和预后 　　POEMS综合征的病程多数呈慢性经过，若能获得早期诊断及时治疗，部分病人可达到长期稳定症状、控制病情发展的目的。Angela等［2,7］研究显示放疗1个月后患者的皮肤症状开始改善，3～6个月后神经系统症状才有所缓解。POEMS综合征的病程和预后,取决于伴发疾病的性质和患者的具体状态等因素。目前的研究认为自首发症状起,患者的存活时间平均33个月（范围6～84个月）,但个别患者可生存156个月［1～8］。Angela等［2,7］研究显示99例患者的平均生存时间可以达到165个月，杵状指和水肿、积液或腹水对患者的预后有一定的影响，伴有杵状指的患者平均生存时间为31个月，伴有水肿、积液或腹水的患者的平均生存时间为79个月。伴发孤立性浆细胞瘤或髓外浆细胞瘤的患者,经手术切除浆细胞瘤配合适当治疗后可获完全缓解,而伴发多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症或原因不明的POEMS综合征患者,虽经综合治疗,但很难达到完全缓解,近期疗效尚可,远期疗效仍欠佳。POEMS综合征的死亡原因主要与全身衰竭或多发性周围神经病有关,心肺衰竭和感染是本征最常见的死因，包括日益恶化治疗无效的胸水、腹水、心包积液导致的呼吸衰竭、心力衰竭及凝血功能异常导致的血栓、弥漫性血管内凝血、长期使用糖皮质激素和免疫抑制剂引发的感染，而骨髓瘤并不是POEMS综合征的常见死因。 　　综上所述，目前认为POEMS综合征多与浆细胞病变有关,对周围神经系统、内分泌系统、骨骼、网状内皮系统和免疫造血系统破坏而引起多系统病变, 故易被误诊为结缔组织病、多发性骨髓瘤、Addison 病、Guillain Barre综合征、甲状腺功能减退、甲状腺肌病、糖尿病末梢神经炎等而贻误治疗时机。因此, 诊断上应认真分析临床特征及辅助检查结果以此进行鉴别诊断。目前对POEMS综合征患者以综合治疗为主，包括手术化疗、放疗、血浆置换等治疗，放疗和化疗仍是目前最有效的治疗手段，近期疗效尚可，远期疗效欠佳。不过随着对细胞因子及其结抗剂的生物学及应用研究的深入，有望为POEMS综合征开拓广阔的前景。 　　【参考文献】 　　1  Nakanishi T.Crow-Fukase syndrome: a study of 102 cases in Japan. Neurology, 1984,34:712-716. 　　2  Angela D， Kyle RA,Lacy MQ,et al. POEMS syndrome: definitions and long-term outcome. Blood，2003,101:2496-2506. 　　3  Jaccard A.High-dose therapy and autologous blood stem cell transplantation in POEMS syndrome.Blood,2002,99:3057-3059. 　　4  Rovia M.Dramatic improment of POEMS syndrome following autologous haematopoietic cell transplantation. British Journal of Haematol，2001,115(2):373. 　　5  俞丽云.POEMS综合症八例临床分析.中华内科杂志，1994,33:611. 　　6  WJ Hogan.Successful treatment of POEMS syndrome with autologous hematopoietic progenitor cell transplantation. Bone marrow transplantation,2001,28:305-309. 　　7  Angela D.periphral blood stem cell transplantation(PBSCT)in patients with POEMS syndrome.Autologous transplantation,2001,98:319b. 　　8  沈鸣九.血浆置换术治疗POEMS综合征附1例报告.中国实用内科学，1994，14（2）:94-95. 　　9  Harding AE.A Letter to the editor.Improvement in the POEMS Syndrom after administration of tamoxifen. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry, 1992，55: 71-76. 　　10  T Hashiguchi. Highly concentrated vascular endothelial growth factor in Crow-Fukase syndrome. Muscle & nerve，2000，1051-1056. 　　11  Kawano M. Autocrinc rcgulation and essential requirment of BSF-21/IL-6 for human multiple myeloma.Nature，1988,83:322. 　　12  Martin Soubrier. Growth factor and proinflammatory cytokines in the renal involvement of POEMS syndrome. American Journal of Kidney Diseases，1999,34：633-638. 　　13  Gherardi RK. Overproduction inflammatory cytokines imbalanced by their antagonists in POEMS syndrome. Blood，1996，87:1458-1465. 　　14  Soubrier M. Growth factors in POEMS syndrome: evidence for a marked increase in circulating vascular endothelial growth factor. Arhritis Rheum,1997,40:786-787. 　　(编辑：李  令) 　　作者单位：100730 北京，中国医学科学院协和医科大学，北京协和医院内分泌科 POEMS综合征文献复习(附1例临床报道) POEMS综合征是一种与浆细胞病有关的多系统病变,进行性多发性神经病变(Polyneuroparhy,P)、器官(肝脾)肿大(Organomegaly,O)、内分泌紊乱(Endocrinopathy,E)、M蛋白增高(M protein,M)、皮肤改变(skin changes , S)并常伴有全身凹陷性水肿、胸腹水、杵状指(趾)和心衰等症状,取其头一个字母组合并命名为POEMS综合征。我院2005年收治1例报道如下并作文献复习。      1 病例介绍     患者，男，50岁,农民。以双下肢无力半年,胸闷 HYPERLINK "http://气短.100md.com" \t "_blank" 气短不能行走半月于2005年12月入院。半年前四肢无力，进行性加重，当时无活动不灵，半月前气短胸闷，双下肢麻木，活动不灵伴有肢体肿胀，站立时手指发紫。发病后皮肤渐黑。查体：T36.6℃ P80次/min R 16次/min BP 120/80mmHg。神清，慢性病容，消瘦体质，全身皮肤颜色发黑，双侧颈部可触及肿大淋巴结3～4枚，直径1～2cm，触痛阴性。乳房发育，乳晕色黑，胸骨无压痛，双肺呼吸音清，心率80次/min，律齐，肝脾肋下未及，双下肢指压痕阳性。四肢末端凉。四肢远端痛觉减退。实验室检查：血常规：Wbc 8.24×109 HB131g/L PLT 338×109 血沉 22cmH2O/第1小时 ，C反应蛋白 0.56mg/dl IgG 19.8g/L IgA 4.48g/L IgM 1.74g/L 、24小时尿蛋白定量 024 g/L、 免疫电泳可见M峰，心脏彩超：少量心包积液，双上肢静脉和肱静脉血栓，肌电图：左下肢周围神经原损害，骨髓：未见浆细胞比例增高。      2 讨论     本病病因及发病机制不清,临床发现POEMS综合征常与多种浆细胞瘤伴发[1]如骨硬化性骨髓瘤,未定性单克隆免疫球蛋白病及原发性巨球蛋白血症,因此有学者认为本病可能也是一种浆细胞病,浆细胞异常增生产生异常球蛋白血症致多系统损害。日本报道102例[2]具有52例POEMS综合征患者中有43例(82.7%)伴有骨髓瘤,而且本病特别易发生在骨硬化性骨髓瘤和孤立性骨髓瘤,在55例中(53%)有骨骼X线异常者中,31例为骨质硬化性改变,17例均有骨硬化和溶骨性改变.通常表现为中央溶骨性透明区伴周围骨质硬化,X线呈环状的骨改变.这与一般常见类型的骨髓瘤表现不同.Belec等[3]发现本病患者可检测到人类疱疹病毒8型DNA序列和外周血抗人类疱疹病毒8抗体,且伴Castlema病者的阳性率更高,提示本病可能与人类疱疹病毒8感染有关[4].目前研究发现POEMS综合征与以下有关[5-8]:①血清及腹水肝细胞生长因子显著升高,且随病情变化;②免疫组化发现血管内皮细胞有凝血酶-抗凝血酶复合物染色,炎性细胞HLA-DR+着色,神经内膜有免疫球蛋白沉淀;③与多发性骨髓瘤患者不同,血清,腹水中炎性细胞因子(TNF-α、IL-β、IL-6水平)增高,且随病情变化及治疗情况而变化;④血清TGF-β水平低,细胞间黏附分子及血管内细胞生长因子显著升高;⑤活动期患者血纤维蛋白原、纤维蛋白肽A、凝血酶-抗凝血酶复合物水平增高，部分血小板、红细胞增高。  前炎性细胞因子可导致微血管破坏、坏疽和肝素抵抗等，与POEMS综合征临床表现有关[69]。TNF-α肿瘤坏死因子水平长期升高与炎性脱髓鞘神经病变、肝脾肿大、内分泌失调(包括低睾丸酮血症、促性腺激素反应性释放、高泌乳素血症、甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能减退)皮肤改变及其它临床表现(水肿、伴有体重减轻的脂肪酶抑制、腹泻和高甘油三酯血症)相关[10]。     血管内皮生长因子(VEGF)的过度生成与本病的发生有关[10-11]Soubrier[10]发现14例本病患者血清前炎性细胞因子轻度上升，而VEGF水平几乎10倍于多发性骨髓瘤疾病，VEGF的产生过多可能解释本综合征的器官肿大、水肿、皮肤损害和多发性神经病变等。VEGF是真皮微血管内皮细胞促有丝分裂因子，也能解释皮肤增厚原因。VEGF致多发性神经病变可能通过增加微血管通透性来影响血-神经屏障，使水肿后内压升高，血-神经屏障通透性增强，VEGF可使脑脊液蛋白升高，视乳头水肿、引起脱髓鞘病变。      3 诊断     具体诊断标准目前尚未统一。文献采用2003年Martin[12]和1984年Narkanishi等提出的诊断标准，即5项主要表现符合4项或4项以上，且多发性神经病变和M蛋白增高为必备条件，其中5项主要表现均符合者为完全型POEMS综合征，完全型和不完全型POEMS综合征的预后相似，2003年Dispenzieri等[13]分析了99例本病患者的临床表现后提出新的诊断标准：主要标准：①多发性神经病变。②单克隆浆细胞增殖性异常。次要标准：①硬化性骨病变；②Castleman病；③器官肿大(肝脾或淋巴结)；④水肿(外周水肿、胸腔积液或腹水)⑤ 内分泌病变(肾上腺、甲状腺、垂体、性腺、甲状旁腺及胰腺)⑥皮肤改变(色素沉着、多毛、血管瘤、指甲苍白、多血症)⑦视乳头水肿。符合2条主要标准和至少1条次要标准可诊断为POEMS综合征。     本综合征为多系统损害疾病,临床症状复杂极易误诊,又由于多发性周围神经病是其主要临床表现,且常常是首发症状,所以要注意与其他疾病鉴别。POEMS综合征全部具有慢性进行性多发性周围神经病,脑脊液蛋白细胞呈分离现象,极像慢性Guillain2Barre综合征。故而对初诊为Guillain2Barre综合征的患者应将骨骼X 线片、骨髓和M2蛋白检测作为常规检查,以早期鉴别诊断治疗POEMS 综合征,特别是对早期局部放疗效果比较肯定的伴有孤立浆细胞瘤的POEMS 综合征患者更具积极而又重大的意义。 因为POEMS 综合征有多系统损害,临床上常误诊为结缔组织疾病,如系统性红斑狼疮(SL E) ,所以对多系统损害,特别是伴有多发性周围神经病的患者,应进行相关的检查以与本病鉴别诊断。     微血管内皮细胞增殖、迁移导致的皮肤改变及肝脾大,容易误诊为Addison 病、SL E。其他症状如肢端水肿、腹水、低热、皮肤改变与内分泌紊乱等可在周围神经损害的数月或数年前已经出现,常易误诊为甲状腺功能减低、慢性肾小球肾炎、肝纤维化、结核或结缔组织病等,应重视神经系统检查(如腱反射、感觉、视盘有无水肿与肌萎缩) ,结合皮肤、内分泌改变、M2蛋白水平与骨改变,有助于本综合征的鉴别诊断。此外,对于肺动脉高压、糖尿病、肥大性骨关节病、雷诺病、肾衰竭、脑梗死、脊髓病变和血小板增高等少见的表现,也应注意鉴别。      4 POEMS综合征的治疗进展     随着对POEMS综合征与浆细胞关系认识的不断深入和细胞因子的"远行效应"学说被广泛接受，目前对本病的治疗方法亦在不断地探索。由于POEMS综合征是多系统疾病，发病机制未明，尚缺乏特效的治疗方法，目前以综合治疗为主，当前常采用的方法有如下几种。     4.1 手术治疗和放射治疗 对于孤立性硬化性骨质破坏或浆细胞瘤病灶需要侵入性治疗-手术切除或伴以放射治疗，也可单纯放射治疗，其症状既可明显缓解，甚至治愈，但有的病例可再度出现新的骨病灶，最终而导致本征相关症状复发。     4.2 化疗 有多发性骨病变的POEMS综合征患者的治疗方案与多发性骨髓瘤相近，需多种药物联合化疗，目前普遍采用免疫抑制剂和细胞毒性药物治疗，包括氮芥、马利兰、强的松、瘤可宁、环磷酰胺、苯环氨酸等，也可辅以髓外照射浆细胞瘤，大部分患者的症状和体征可得以明显的改善，近期疗效明显，特别是肢体麻木、疼痛、无力、周围性水肿等，但长期疗效欠佳。化疗持续多久为宜，有待进一步探讨。     4.3 自体外周血干细胞移植 Jaccard[16]对5例多发骨质破坏或骨髓浸润的POEMS综合征患者应用大剂量化疗(high-dose therapy,HDT)后再进行自体外周血干细胞移植，结果显示患者的浆细胞增殖明显受到抑制，患者的症状，包括神经病变等均有所改善。Angela等[15-18]认为外周血干细胞移植会有全血细胞反应和周围神经系统病变的改善，但是与操作过程可能相关的高病死率仍然是需要后期研究证实。Rovia等[17]认为对于免疫抑制剂不敏感的患者，应用自体造血干细胞移植的疗法，可使患者的临床症状明显改善。     4.4 血浆置换术 沈鸣九等[19]报道1例患者经血浆置换治疗后，临床症状明显改善，血IgA水平，血雌二醇和泌乳素水平等均有下降趋势。但随后患者的血IgA水平再次显著升高，再次治疗后其有降低趋势，但未降至正常，临床症状再度好转。血浆置换术能在某种程度上改善症状，尤其早期治疗可获得较好的近期疗效，但其远期效果欠佳。     4.5 细胞因子拮抗剂 Hashiguchi等[20-24]报道POEMS综合征患者血清和血浆VEGF含量与正常人有显著性差异，另外VEGF源自血小板，是血小板在生理刺激下黏附聚集于血管壁后释放的。因而阻断VEGF过高表达或降低VEGF活性可能有助于改善POEMS综合征患者的症状。随着对细胞因子在其发病机制中的重要性逐步认识，对细胞因子进一步研究及对细胞因子拮抗剂的生物学和临床研究有望为POEMS综合征的诊治开拓广泛的前景[23-24]。而如以前文献中所提及的治疗方法如紫外线照射自体血回输、球蛋白输入、自血光量子疗法等目前未见可靠的疗效报告[14-17]。     本病死亡疾病的进展，如肺炎、中风、脓毒血症、急性髓细胞白血病与多发性骨髓瘤。生存期6月至7年。平均33月。      参考文献     [1] Pavord SR,Murphy PT,Mitchell VE:POEMS syndrome and Waldremstroms macroglobulinaemia J Clin Pathol,1996.49(2):181-182     [2] Nakanishi T,et al.Crow-Fukase A shudy of 102 cases in japan.Neurology 1984:34:712     [3] Belec L,Mohamed AS,Authier FJ,et al.Human herpesvirus 8 infection patients with POEMS syndrome associated multicentric Castleman disease.Blood,1999,93(11)3643-3653     [4] Papo T.Soubrier M.Marcelin AG.et al Human herpesvirus 8 infection,Castle mans disease and POEMS syndrome.Br j haematol.1999,104(5)932-933     [5] Rupniewska ZM,Toczak W.Pro-inflanmatory cytokines and transfonning growth factor-beta 1 in POEMS syndrome.Pol Arch Med Wewn,2000,103(1-2):87-95     [6] Bova G,Pasqui AL,Saletri M,et al. 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Blood，2003,101:2496-2506     [16] Jaccard A.High-dose therapy and autologous blood stem cell transplantation in POEMS syndrome.Blood,2002,99:3057-3059     [17] Rovia M.Dramatic improment of POEMS syndrome following autologous haematopoietic cell transplantation. British Journal of Haematol，2001,115(2):373     [18] Angela D.periphral blood stem cell transplantation(PBSCT)in patients with POEMS syndrome.Autologous transplantation,2001,98:319b     [19] 沈鸣九.血浆置换术治疗POEMS综合征附1例报告.中国实用内科学，1994，14(2):94-95     [20] T Hashiguchi. Highly concentrated vascular endothelial growth factor in Crow-Fukase syndrome. Muscle & nerve，2000，1051-1056     [21] Kawano M. Autocrinc rcgulation and essential requirment of BSF-21/IL-6 for human multiple myeloma.Nature，1988,83:322     [22] Martin Soubrier. Growth factor and proinflammatory cytokines in the renal involvement of POEMS syndrome. American Journal of Kidney Diseases，1999,34：633-638     [23] Gherardi RK. Overproduction inflammatory cytokines imbalanced by their antagonists in POEMS syndrome. Blood，1996，87:1458-1465     [24] Soubrier M. Growth factors in POEMS syndrome: evidence for a marked increase in circulating vascular endothelial growth factor. Arhritis Rheum,1997,40:786-787     (编辑 吴玉玲)     作者单位：125000 辽宁省葫芦岛市中心医院血液科 (苗瑞新) POEMS综合征治疗方案 免疫反应异常的疾病及其治疗原则 一、变态反应 (一)I型变态反应 本型临床上最常见。有过敏体质的人初次接触某些抗原后，引起腺体分泌增加，平滑肌痉挛，毛细血管扩张和通透性增加等，产生各种症状。临床常见的疾病有：过敏性鼻炎、支气管哮喘、荨麻疹、过敏性肠炎和过敏性休克等。 治疗原则 凡能使细胞内cAMP浓度降低或cGMP浓度升高的物质均易致脱颗粒，反之则抑制脱颗粒。如色甘酸二钠(disodium chromoglycate)防治支气管哮喘作用，可能是通过增高细胞内cAMP浓度，防止脱颗粒之故。拮抗生物性介质：苯海拉明(diphenhydramine hydrochloride)，扑尔敏(chlorpheniramine maleate)，异丙嗪(promethazine )等抗组胺药。 (二)Ⅱ型变态反应 临床上常见的疾病有：血型不符输血反应、新生儿溶血性黄疸、自身免疫性溶血性贫血、药物过敏性粒细胞减少或血小板减少及肺出血-肾炎综合征(Goodpasture syndrome)等。 治疗原则 本型疾病中某些新生儿溶血性黄疸用Rh免疫抗体300μg肌注于母体分娩时可以有效预防其发生，或采用换血治疗。其他疾病可用糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗。 (三)Ⅲ型变态反应 临床上常见的疾病有：变态反应性血管炎，类风湿性关节炎，免疫复合物型肾炎，变态反应性肺泡炎等。 治疗原则本型疾病治疗可选糖皮质激素，或伍用细胞毒性免疫抑制药。 (四)Ⅳ型变态反应 临床上常做的结核菌素皮试，就是典型的IV型变态反应。常见的疾病有传染性变态反应，如结核杆菌、麻风杆菌、布氏杆菌、腮腺炎病毒、单纯疱疹、组织脑浆菌、白色念珠菌等感染过程中，皆可出现IV型变态反应。接触性皮炎，接种后变态反应性脑炎及急性移植排斥反应等亦属此型。 治疗原则 本型疾病的治疗应根据病种而定，如传染性变态反应，就应针对病原体给以相应的有效治疗，如结核病给予抗痨治疗。若为急性移植物排斥反应，则应采用免疫抑制剂，如糖皮质激素及硫唑嘌呤(azathioprine，imuran)或环孢素A(cyclosporin A)等治疗。 (五)V型变态反应 治疗原则 本病虽为V型变态反应所致，但其始动机制不明，可能是由于Ts细胞的免疫监护和调节功能的遗传性缺陷有关。故无需用免疫治疗，目前仍沿用抗甲状腺药物、放射性碘及甲状腺次全切除手术治疗。 (六)Ⅵ型变态反应(ADCC) 临床常见疾病有慢性淋巴细胞性甲状腺炎。慢性淋巴细胞性甲状腺炎的甲状腺损伤机制尚未完全阐明。可能是Ts的缺陷，B细胞易转变为浆细胞，产生针对自身甲状腺细胞的自身抗体所致。 治疗原则 本病治疗应视甲状腺功能状态，用甲状腺制剂，或同时用抗甲状腺药物或甲状腺制剂治疗。糖皮质激素仅用在甲状腺迅速肿大且有压迫征者，疗程要短，一旦缓解，宜递减用量后停药。 二、自身免疫疾病(autoimmune disease) (一)临床分类 通常根据原因和涉及器官的不同可分为二类。 1．器官特异性自免疫疾病 常见的疾病有：慢性甲状腺炎、甲状腺功能亢进症、原发性慢性肾上腺皮质功能减迟症、青年型糖尿病，Goodpasture综合征、重症肌无力、口眼干燥-关节炎综合征、萎缩性胃炎、原发性胆汁性肝硬化、溃疡性结肠炎、链球菌感染后肾小球肾炎、多发性硬化症、交感性眼炎及天疱疮等。 2，非器官特异性自身免疫疾病 常见的疾病有：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、皮肌炎、硬皮病及自身免疫性血细胞减少症等。 此外有些疾病的发生与感染、药物、外伤等因素有关的自身免疫性疾病，谓之继发性器官特异性自身免疫性疾病。常见的疾病有慢性活动性肝炎。Guillain-Barre综合征等。 （二)治疗原则 本类疾病繁多，受累的器官不同或损伤的组织器官广泛，不同疾病的治疗亦不尽相同。一般认为，在变态反应中，当外源性抗原被机体破坏、清除后，病程即可终止。但自身免疫性疾病的抗原系来自机体因有组织细胞，自身抗原不断释出，频频刺激免疫系统，故本病病情往往反复发作、迁延不愈；加之对于自体抗原的不断释出，目前缺乏有效治疗，故不易根治。针对病种可选用免疫抑制剂或刷免疫调节剂治疗，常能使病情缓解。临床上常用激素、环磷酰胺(cyclophosphamidum)、硫唑嘌呤(azathioprine)、甲氨蝶呤(methotrexate，amethopterin，MTX)及6-巯嘌呤(6-MP)、6-硫鸟嘌呤(thioguanine，6-TG)、氟尿嘧啶(fluorouracilum 5-FU)等。 三、免疫缺陷疾病(immunodeficiency disease) (一)原发性免疫缺陷及治疗原则 临床上较常见者有： 1．伴性低丙种球蛋白血症(Bruton病) (1)系伴性遗传，仅见于男婴。可用丙种球蛋白定期注射治疗。另外还有一种罕见的常染色体遗传性低丙种球蛋白血症，见于女婴和女孩子，表现如Bruton病，治疗可注射丙种球蛋白。 (2)选择性γ-球蛋白缺乏症 是低丙种球蛋白血症最常见的类型，两性均可累及。临床上常可致呼吸道、消化道感染(IgA缺乏)；或反复化脓菌感染(IgG缺乏)；或革兰附性菌感染(Ig缺乏)。治疗可用丙种球蛋白定期注射。 2．T细胞免疫缺陷 (1)先天性胸腺不发育(Di-George综合征)主要表现为外周血T细胞明显降低，缺乏迟发型变态反应。临床主要表现为易发生病毒、结核菌和霉菌感染及肺炎支原体感染。治疗可移植胎儿(胎龄小于14周)胸腺来重建免疫功能。 (2)胸腺发育不全症(Nezelof综合征)由于胸腺小且发育不全，易有病毒和真菌感染。由常染色体险性遗传。治疗用胎儿胸腺移植。 3．T/B细胞联合缺陷 (1)婴儿严重免疫联合缺陷症(SCID) 主要有二种类型，一为伴性隐性遗传型(即X-联合淋巴细胞减少性无丙种球蛋白血症)；另一种为常染色体隐性遗传型(即常染色体隐性遗传性淋巴细胞减少性无丙种球蛋白血症。二者均因T/B细胞的功能完全缺乏。临床表现常在出生后一年内死于感染。治疗可用组织相容抗原匹配的骨髓移植，也可用胸腺移植。成功后，定期注射丙种球蛋白制剂治疗。 (2)湿疹伴血小板减少性免疫缺陷症(Wiskott-Aldrich综合征)系伴性隐性遗传，仅见于男孩。临床特点为血小板减少、湿疹及联合免疫缺陷，及反复发生感染。治疗可试用骨髓移植。也可用转移因子注射、输血小板和抗生素等对症治疗。 (3)共济失调性毛细管扩张症(ataxia-telangiectasia)由常染色体隐性遗传。临床表现为血管异常和胸腺分化缺陷及IgA、IgE缺如。易合并呼吸道和肠道感染，及小脑退行性变所致共济失调症状。治疗目前主要用丙种球蛋白制剂，也可作胸腺移植和注射转移因子。 4．补体缺乏或异常免疫缺陷病 补体系统中共有11种成分，即C1q、Clr、Cls、C4、C2、C3及C5-9。其中有少数成分显著缺乏者，则易发感染。补体缺乏常与遗传有关。因为补体有促进细胞吞噬和促进炎症的作用，缺乏补体必然会增加机体对感染的易感性。治疗用正常血浆内的相应的补体替补。 5．吞噬细胞功能不良的免疫性疾病吞噬功能是机体的非特异性免疫功能。血中的嗜中性粒细胞、单核细胞及组织中的巨噬细胞皆具有向炎症区域趋化的能力，并能非特异性地吞噬及杀灭致病菌；故吞噬细胞的质或量、趋化作用、吞噬及域杀菌作用等有缺陷时，则易致感染。临床上偶可见到的疾病有： (1)慢性肉芽肿病 临床表现伴性遗传，仅见于男孩，偶见成人，少见于女性。很容易感染，如反复淋巴结炎、肺炎、骨髓炎和脓皮病。但细胞免疫、体液免疫反应正常。治疗主要是早期发现感染，及时应用抗生素。 (2)Chediak-Higashi综合征 是一多系统常染色体隐性遗传性疾病。临床表现为局部白化病(partial albinism)，反复发作上呼吸道、肺和皮肤感染，周围血中白细胞减少，有低丙种球蛋白血症，出血倾向和溶血性贫血等。治疗除用抗生素外，无其他有效治疗。 (二)继发性免疫缺陷病及治疗原则 临床上有很多疾病都可影响免疫功能，诸如恶性肿瘤包括淋巴瘤、淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症等，肾病综合征，烧伤，蛋白质丢失性胃肠病，糖尿病，甲状腺功能亢进症，感染性疾病等。现着重就获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，艾滋病、AIDS)的临床和治疗。 获得性免疫缺陷综合征，又名艾滋病。1979年在NewYork和California首先发现AIDS，以后波及全美及欧洲。目前已查明患病者数百万人，已在全球有蔓延倾向；病死率高，引起人们极度恐惧。我国及东南亚国家带毒者及发病明显增加。本病好发于45岁以下的成年男性、或静脉注射麻醉药物者、同性恋者、血友病病人及海地共和国居民，亦可通过输血而传染。其2年存活率小于20％。 发病机制：目前认为系病毒感染，由人体T细胞白血病病毒(HTLV-Ⅱ)引起。 临床表现：潜伏期为8-22月，临床症状有发热、消瘦、腹泻等。继之出现机体感染的症状群，如真菌性肺炎、脑膜炎、念珠菌感染、巨细胞病毒感染(CMV较为多见，占94％)及隐孢病(cryptosporidosis)、单纯疱疹病毒(HSV)感染包括食管炎、广泛性粘膜皮肤感染等。此外，临床上还可见到卡氏肺囊虫病(pneumocysti Cariniti)及Kaposi肉瘤等相应的表现。外周血中淋巴细胞显著减少，T细胞减少更显著，TH(T4+)下降，而Ts(T8+)改变不大或略增加。T4+/ T8+倒置为0.05±0.08／1(正常为1.6-1.3／1)。 治疗原则：尚无特效治疗。可用SMZ合并TMP治疗肺囊虫病有效，但不能逆转AIDS的预后。叠氮胸腺嘧啶(azidothymidine，AZT)是公认的抗HIV药，CD4蛋白质与免疫毒素结合剂，利用毒素直接杀伤HIV-1，这种治疗谓靶疗法(targetting)目前尚处于研究阶段。 四、免疫增殖性疾病(immunoproliferative disease) 本组疾病是一类免疫细胞异常增殖、免疫球蛋白异常增多的疾病，多属恶性疾患。临床上常见的疾病有免疫细胞异常增殖，包括由B淋巴细胞增殖的有淋巴肉瘤、恶性淋巴瘤及多数慢性淋巴细胞性白血病。属T淋巴细胞增殖，包括部分急性淋巴细胞性白血病、少数慢性淋巴细胞性白血病及少数淋巴瘤。由网状细胞增殖所引起疾病有霍奇金病、结节病和网状细胞肉瘤。由淋巴细胞异常增殖所致的疾病有传染性单核细胞增多症、淋巴肉瘤及淋巴性白血病等。因浆细胞增殖株数的多少可产生单株γ-球蛋白血症(如多发性骨髓瘤、Waldenstrom’s症和重链病等)，和多株γ-球蛋白血症，后者多株浆细胞良性增殖出现多株型IgG的增多，常见于慢性感染、风湿病、自身免疫性疾病和肝脏病。治疗应根据病种而定，如恶性肿瘤性疾病应选用合理联合化疗或放射治疗方案。而其他疾病则应治疗原发疾病或用免疫抑制剂或刷免疫调节剂治疗。化疗药物，常用尹脑床治疗急性淋巴性白血病，如CTX、MTX、长春新碱(vincristini sulfas)、门冬酰胺酶(L-asparaginase)、放线菌素D(更生霉素，dactinomycin)、柔红霉素(dau-norubicin rubidomycin，DRB)或阿霉素(adriamycin，ADM)，三尖杉酯碱(harringtonine)、新药有氨苯吖啶(amsacrine)、米妥蒽醌(mitoxantrone)，去甲氧柔红霉素(idarubicin)及表阿霉素(epiadriamycin)足叶乙甙(etoposide)鬼臼噻吩苷(teniposide)等药。几种药物联合治疗组成不同的治疗方案，方用于多种免疫增生性疾病及白血病、恶性肿瘤等疾病。 五、免疫疗法 临床上常用免疫疗法治疗变态反应，自身免疫性疾病，免疫缺陷病、免疫增殖疾病、移植后排斥反应及肿瘤疾病等。 常用的免疫疗法有脱敏或抗过敏疗法，以免疫替代或免疫重建，如注射胸腺素、转移因子、免疫核糖核酸及Y-球蛋白制剂，或骨髓脐带血干细胞移植、胸腺及胚肝移植等措施。移植可望重建免疫功能。 (一)临床常用的免疫调节剂 本类药物主要用于①免疫缺陷病；②慢性感染性疾病；⑤癌症。目前所有的免疫调节剂或免疫增强剂(immunostimulating agents)，均正在研究之中。 1．胸腺素(thymosin) 胸腺素是胸腺上皮细胞合成的一种蛋白质激素，分子量10 000，能诱导前T细胞(preT cells)成熟。本药可用于Di-George's综合征，或其他T细胞缺乏性疾病。小儿各种免疫缺陷病，有60％以上病儿用胸腺素治疗，约有半数以上的儿童有良好反应。其治疗作用如同胎儿胸腺移植。胸腺素的剂量视替代疗法需要量而定。 2．干扰素及其诱导剂(interferons＆interferon inducer)干扰素主要有两类，一类是由病毒或双核苷酸所诱导出来的，由人白细胞产生的名为IFNα；由人纤维母细胞产生的为IFNβ。IFNα和IFNβ均为I型。第二类是抗原或有丝分裂原诱导出来，谓之IFNγ属Ⅱ型。I型干扰素已用于某些传染病如肝炎和某些淋巴细胞增殖，如由B细胞引起的多发性骨髓瘤和淋巴瘤等。用量：用纯0.1％干扰素制剂106一109u／d静注。副作用有倦怠、贫血、胃肠道功能紊乱等。 3. 转移因子(transfer factor，TF) 本品是由正常人淋巴细胞制备的小分子RNA或多肽，分子量约5000。TF常将阴性IV变态反应转变为阳性；可用于某些慢性粘膜皮肤念珠菌病(chronic mucocutaneous candidiasis)或麻风，Wiskott-Aldrich综合征及成骨肉瘤。TF其1次用药剂量为由40×109个淋巴细胞制备的TF。本品无免疫原性，重复注射罕有发生反应者。 4．左旋咪唑(1evamisole) 原为治疗寄生虫感染的化学药物。近年证明本品能增强人T细胞介导免疫反应，或增强迟发型变态反应。本药可用于治疗类风湿性关节炎，有一定的效果，但仍有毒性。本药能使有免疫缺陷的霍奇金病病人的T细胞E花结形成的数目减少，能增强皮肤的反应性。左旋咪唑的作用机制未明，故作为免疫增强剂仍有争议。用量120一150mg／d，分三次服。副作用：约20％病人发生不良反应如皮疹，白细胞减少，粒细胞缺乏症及血小板减少症，口腔溃疡，恶心、呕吐，及可逆性免疫复合物性肾小球肾炎等。 5．卡介苗及其他佐剂 卡介苗(BCG)及其他佐剂如卡介苗脂质提出物及短小棒状杆菌(corynebacterium parvum，CP)菌苗等，皆可用作抗肿瘤的非特异性免疫增强剂。用法可采用皮下或静脉注射，剂量视人而定。BCG的副作用是倦怠、发热、感冒样症状。CP副作用是发热、寒战、感冒样症状及注射部位疼痛等。且静脉注射比皮下注射反应大。 (二) 临床上常用的免疫抑制剂 免疫抑制剂主要用于三种临床病症；①器官移植；②自身免疫性疾病；③同种免疫性疾病(如新生儿Rh溶血性疾病)。 此外，肾上腺皮质激素类药物中各种药物的抗免疫作用的强度，与其抗炎效果基本平行，泼尼松(predisone)较强，泼尼松龙(prednisolone)作用与泼尼松相似，氢化可的松(hydrocortisone)次之，可的松（cortisoni）又次之。糖皮质激素抑制免疫反应的原理，主要是作用于免疫反应的感应阶段和效应阶段，表现为稳定巨噬细胞内溶酶体膜及干扰补体系统，从而抑制巨噬细胞吞噬和“处理”抗原作用，以及抑制抗原敏感细胞，阻断免疫应答的效应。 (三)免疫治疗的不良反应 注射γ-球蛋白制剂有时会引起补体激活而产生过敏反应；骨髓、胸腺移植时，常可能因机体排斥反应，导致移植的失败。至于糖皮质激素和免疫抑制剂的副作用，除各种药物特殊的毒性作用外，均易导致如下的不良反应。 1．致感染作用因为降低了机体抗感染的细胞免疫或体液免疫的能力，易诱发严重感染。常见的病原体多为细菌，及平时致病性较低的病毒及真菌等条件致病感染。 2．致癌作用 长期使用免疫抑制剂后，机体免疫监视作用减弱，丧失了清除突变细胞和病毒细胞癌变的能力，故有致癌作用。 3．不育和胎儿畸形 使用环磷酰胺治疗时，可致脱发、出血性膀肮炎，男性病人可引起精子减少、不育；女性病人可发生卵巢功能抑制。妊娠早期使用免疫抑制剂或激素类药物等，均可引起胎儿畸形。孕妇不宜用这类药物。 4．致骨髓抑制，几乎所有的免疫抑制药对细胞的损伤都无选择针对性，对胃肠道和骨髓造血功能都有影响，故易致出血和骨髓衰竭 POEMS 综合征  四川大学华西医院内分泌科（ 610041 ） 冉兴无 李秀钧 POEMS 综合征的定义和命名：  　　POEMS 综合征是一组以多发性感觉运动性周围神经病为突出表现， 常有多系统损害及浆细胞瘤相关的临床症候群，其临床特点为发性神经病变 (polyneuropathy) 、全身水肿 (anasarca) 、皮肤改变 ( skin change) 、内分泌病变 (endocrinopathy)