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本栏目策划、责任编辑t陈名道童伟
美国内分泌学会的临床指南:库欣综合征的诊断
JClinEndocrinolMetab,2008,93:1526—1540
译者:卢琳 审校者:曾正陪
凡例
专家组用统一的短语和符号来
示建议的力度和证据的
确凿程度,即用数字1表示强烈推荐,用数字2表示一般推荐;
用●OoO、●●oO、●●●o和●●●●,分别表示极低、
低、中等和高度可靠的证据。
专家组确信接受“强烈推荐”的检查项目对患者而言将是
利大于弊,可靠性低或极低的证据因不能确定其利弊关系而通
常作为一般推荐。
高皮质醇血症的定义、病理生理和病因
库欣综合征的临床表现包括多种症状和体征,由机体长期
受到高浓度糖皮质激素的作用而产生,大多数为医源性,内源
性者很少,后者可因垂体或异位肿瘤分泌过多ACTH或肾上腺
自主分泌过多皮质醇引起。在欧洲,库欣综合征发病率为每年
每百万人2—3例。
库欣综合征表现多样,轻症病例诊断较难。具有鉴别意义
的少数特征包括紫纹、多血质、近端肌无力、轻伤后瘀斑和难以
解释的骨质疏松等;其它表现如肥胖、抑郁、糖尿病、高血压或
月经不规律,也常见于其它疾病。应当考虑到这些病变有可能
继发于库欣综合征,否则会延误诊断。
下丘脑.垂体.肾上腺(HPA)轴活性过高也见于类库欣综
合征,因此生理性和病理性高皮质醇血症间可有重叠。某些精
神性疾病(抑郁症、焦虑症和强迫症),控制不良的糖尿病或酗
酒可有轻度高皮质醇血症,检查结果也与库欣综合征类似。肥
胖者血皮质醇水平通常正常或轻度下降,但严重肥胖者的尿游
离皮质醇(UFC)可升高;但因皮质醇对CRH和ACTH有负反
馈抑制作用,因此UFC的升高一般不超过正常水平上限的4
倍。
库欣综合征的发病率和死亡率:诊断和治疗的依据
在最早的报道中,严重库欣综合征患者的中位存活时间为
4.6年,5年存活率在1952年时仅为50%,大多数死亡原因为
心肌梗死、脑血管意外或感染。研究表明现代治疗方法可使库
欣综合征患者皮质醇水平降至正常,在1~20年随访期间的标
准死亡率(SMR)与年龄匹配的普通人群相似;而治疗后皮质醇
译审者单位:100730北京协和医院内分泌科
·JCEM选译·
水平仍中度增高的患者,其SMR较普通人群高3.8—5倍。
尽管没有关于儿童库欣综合征治疗结果的对照研究,但有
报告称垂体性或肾上腺性库欣综合征儿童在治疗后生长发育
和身体组成均有改善。大多数患儿可达到预期身高。中度至重
度库欣综合征患者经治疗后病情减轻,死亡率降低,效果明显。
而对于轻度患者,早期发现和治疗有可能防止或减缓病情的进
展,但目前尚无这方面的资料。
库欣综合征的诊断:检查对象与实施方法
在进行生化检查前必须了解有无糖皮质激素用药史,以除
外医源性库欣综合征(1●●●●)。
依据:使用外源性精皮质激素可产生库欣综合征的特有表
现,其严重程度决定于所用药物的作用强度、剂量大小、给药途
径、服药期限及同时服用的药物是否会延长其半寿期。在进行
任何生化检查前都要仔细询问用药史,特别是含糖皮质激素的
外用软膏、草药、补药和关节内或神经注射剂等。
推荐对于有以下各种情况者进行关于库欣综合征的检杳:
患者的症状与年龄不相称(如骨质疏松、高血压)(1●●
oo);患者有多种症状并呈进行性加重,特别是提示库欣综合
征的症状(1●●oO);儿童身高的百分位数下降而体重增加
(1●OOO);患者有肾上腺意外瘤,性质与腺瘤相符(1●
Ooo)。
依据:当患者出现多种症状和体征,特别是有高度鉴别意
义的征象(如年轻人出现肌病、多血质、紫纹、易受挫伤和皮肤
变薄)时,库欣综合征的町能性较大。但是,任何水平的高皮质
醇血症均有多种临床表现。由于库欣综合征为一进行性疾病,
新的临床特点不断出现提示该综合征的可能性增大。观看患
者以前的照片可帮助医生了解患者的容貌是否已发生变化。
临床经验提示,儿童同时出现线性生长减慢和体重增加对于库
欣综合征诊断的敏感性和特异性均很高;但肥胖儿童除非身高
增长减慢,否则无需进行有关库欣综合征的检查。肾上腺意外
瘤患者一般无明显的库欣综合征临床表现,但高达10%的患者
有高皮质醇血症的生化改变,文献中的患病率为2%一20%。
不推荐在任何其他患者中广泛进行有关库欣综合征的检
查(1●000)。
依据:与普通人群相比,在某些高危人群中进行的库欣综
合征检查显示有出乎意料的高患病率。多项研究报告分别显
示:2%一3.3%血糖控制不良的糖尿病患者经手术证实为库欣
万方数据
虫堡由盆澄岱进盘壶塑!生!Q旦筮丝鲞筮!翅£!也』蔓!虹堕翌丛丛!!坐:业!!坠笪2鲤§:!丛:丝:№:主 ·553·
综合征或轻度高皮质醇血症,大部分为单侧肾上腺腺瘤;在99
例新诊断的糖尿病患者中有1例经手术证实为库欣病;在86
例因糖尿病、高血压及(或)多囊卵巢而来内分泌科就诊的肥胖
患者中,库欣综合征的患病率为5.8%;在接受筛查的高血压患
者中,库欣综合征的患病率为0.5%~l%;患有骨质疏松和椎
体骨折的老年患者中库欣综合征的患病率高达10.8%。因家
族性疾病(如Carney综合征,多发性内分泌腺瘤病I型)而很可
能患库欣综合征的患者应由内分泌科医生进行检查及密切观
察。
评论:由于库欣综合征为少见疾病而糖尿病、肥胖、抑郁等
疾病的发病率很高以及筛查试验的局限性,因而假阳性率较
高。如仅检查高度怀疑的病例.则假阳性结果和相关检查费用
都可减少。我们建议采用敏感性高、方便、花费少的检查程序
以减少假阳性结果及避免漏诊。
初期检查:推荐根据患者情况从下列检查中选择一项(1
●000):UFC(至少测定2次);午夜唾液皮质醇(至少测定
2次);1mg过夜地塞米松抑制试验(DST);小剂量DST(2
mg/dx48h)。
由于目前没有高特异性的检查方法,因而会出现假阳性结
果,上面推荐的四项试验,如采用建议的切点,其诊断准确性均
可接受。如初期检查结果正常则库欣综合征的可能性不大,不
需再做进一步检查;如患者症状持续进展则应在6个月后复
查;对高度怀疑库欣综合征的患者,应同时进行两项试验。由
于库欣综合征患者体内的皮质醇水平可有波动,我们推荐至少
测定2次尿或唾液皮质醇以提高测定结果的可信度。
对DST的评论:患者对地塞米松的吸收和代谢率的差别可
影响DST的结果;药物如苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、利福
平和乙醇可通过CYP3M诱导肝酶清除地塞米松,降低其血浓
度;而肝、肾功能衰竭患者中,地塞米松清除率降低。有学者提
出在进行DST的同时测定血皮质醇和地塞米松浓度,以保证血
浆地塞米松浓度>5.6nmoi/L,但限于费用和条件而没有可行
性。
测定UFC的依据:1970年开始用UFC诊断库欣综合征,血
清皮质醇测定的是与皮质醇结合蛋白(CBG)结合的皮质醇及
游离皮质醇两部分,而UFC测定的是游离皮质醇,因而不受影
响CBG的疾病或药物的干扰。库欣综合征患者皮质醇产生增
加,非结合部分增多,UFC水平升高。为了提高测定的敏感性,
我们推荐将UFC的正常上限作为试验阳性的标准;大多数儿
童库欣综合征患者的体重接近成人(>45kg)。故成人UFC的
正常范围也适用于儿童患者。液体摄入量过多(≥5L/d)及任
何增加皮质醇分泌的生理或病理状态均可使UFC浓度增高而
出现假阳性结果。中、重度肾功能不全患者在肌酐清除率<60
ml/min时,会出现UFC明显降低的假阴性结果。周期性库欣
患者病情不活动时UFC可以正常。一些轻症患者的UFC也可
以正常,对于这类患者唾液皮质醇测定更有价值。
对UFC样本的采集和处理:对患者进行口头和书面指导,
确保患者留取完整的24h尿液非常重要;尿标本应冷藏;告知
患者不要过多饮水和使用任何含糖皮质激素的制剂;至少应留
取2次尿标本,尤其是重复性较低的儿童患者。
测定午夜唾液皮质醇的依据及评论:血液中有生物活性的
游离皮质醇和唾液中的皮质醇处于平衡状态,且唾液皮质醇浓
度不受唾液分泌率的影响,而昼夜节律和午夜皮质醇低谷消失
是库欣综合征必有的生化异常。根据不同国家的研究报告,用
午夜唾液皮质醇诊断库欣综合征。敏感性为92%一100%,特异
性为93%一100%。在成人中,该试验的准确性与UFC相同。
需注意在抑郁症、上夜班者和严重疾病中,皮质醇昼夜节律不
明显。
唾液标本放在室温下或冷藏于冰箱中可保持稳定达数周。
唾液中含有2型11B.羟类固醇脱氢酶,能将有活性的皮质醇转
化为无活性的可的松;而甘草或烟草均含有该酶的抑制剂甘草
酸,有可能使午夜唾液皮质醇浓度假性升高,因此标本采集当
日应避免吸烟。对于午夜后入睡者,应调整采集标本的时间。
标本采集前发生应激也可使唾液皮质醇增高,因此最好在家中
安静状态下进行。
l nagDST的依据及评论:正常人用超生理剂量的糖皮质激
素可抑制ACTH和皮质醇分泌;但对任何病因的内源性库欣综
合征。小剂量地塞米松均不能产生抑制作用。过夜DST操作简
单,可在门诊进行。通常于23:00~24:00口服lrag地塞米松,
次日8:00—9:00取血测定皮质醇;使用较大剂量(1.5或2nag)
并未显著增加试验的准确性。服药后血清皮质醇<5vg/dl
(140nmol/L)为反应正常,这一诊断标准被广泛采用,但可将
15%的库欣病患者误判为阴性。因此,有专家建议将切点降至
<1.8斗g/dl(50nmol/L),使诊断试验的敏感性达到95%以上,
而特异性为80%;若将切点升至5¨g/dl(140nmoL/L),则特异
性可超过95%。在这一阶段,为了提高诊断试验的敏感性,我
们推荐以1.8峙/dl为切点。
48h,2mg/dDST的依据及评论:有些内分泌医师倾向于
使用48h,2mg/dDST进行筛选检查,因其特异性较1mgDST
高。对患者进行充分指导后,小剂量DST可在门诊进行。如前
所述。某些精神性疾病(抑郁症、焦虑症和强迫症)、肥胖症、酗
酒及糖尿病患者可有HPA轴活性增强但不是真正的库欣综合
征,此时以小剂量DST为最佳,而UFC测定的作用较差。1960
年“ddle首先报道了小剂量DST,但用尿17·羟类固醇或UFC
作为皮质醇受到抑制的指标,其敏感性和特异性不到70%一
80%,而用血清皮质醇作指标,则既简便诊断准确性也高。如
将1.8彬d1(50nmol/L)作为抑制试验的切点,早期报道称成
人和儿童患者的敏感性分别为>95%和94%。后来有报道显
示小剂量DST的诊断准确性较低,在92例无库欣综合征的患
者中,特异性为70%。体重>40kg的儿童,可使用上述成人的
试验方案和切点[<1.8心'cu(50nmol/L)];体重<40l【g的儿
童,剂量调整为30峭·kg~·d~,分次给药。
不推荐将下述试验用于库欣综合征检查(1●OOO):随
机血清皮质醇或血浆ACTH水平;尿17一酮类固醇;胰岛素耐量
试验;洛哌丁胺(Loperamide)试验;用于确定库欣综合征病因的
试验(如垂体和肾上腺显像。8mgDST)。其依据是:尿17·酮类
固醇、16:00或其他时间的随机皮质醇水平、胰岛素耐量试验等
因诊断准确性太低而不推荐使用;洛哌丁胺试验的诊断准确性
还不确定;针对库欣综合征病因的检查,如垂体、肾上腺、胸部
万方数据
显像,血浆ACTH浓度、CRH刺激试验、8mgDST等可能在健
康人结果异常而在库欣综合征患者却正常,因而对诊断帮助不
大。
对于临床高度怀疑库欣综合征而检查结果正常的患者(如
有库欣综合征的临床表现和肾上腺意外瘤或怀疑周期性高皮
质醇血症),推荐由内分泌专科医师作进一步检查以证实或排
除诊断(1●OOO)。试验结果正常的其他患者(库欣综合征
可能性很小),建议如症状和体征有进展,则在6个月后复查(2
●OoO)。对于那些至少有一项检查结果异常的患者(可能
为假阳性也可能是库欣综合征),推荐由内分泌专科医师进一
步检查以证实或排除诊断(1●OOO)。其依据是:推荐对最
初检查结果正常但以后出现新的症状和体征或病情出现进展
的患者进行复查,因为库欣综合征的高皮质醇血症和临床表现
可同时进展,因而复查时出现阳性结果的可能性增大。周期性
库欣综合征患者在静止期检查结果可正常,对可疑病例应进行
复查。
由于库欣综合征的后续检查以及对检查结果的解释均需
要相当多的临床和实验室专业知识,以后可能还要进行复杂的
试验来确定其病因和是否需要手术,或由专家排除皮质醇增多
症;因此,对于最初检查结果不正常的患者,以转至对库欣综合
征诊治有经验的内分泌中心为宜。
轻度或周期性库欣综合征患者的检查结果可能相互矛盾,
此时应做进一步检查。类库欣综合征患者可能会出现轻度异
常和矛盾的结果,不易与库欣综合征区分;推迟进一步检查的
时间直至临床和生化异常都比较明显时才进行,可能对诊断有
所帮助。
如有一项高敏感性的检查结果异常,推荐采用另一项我们
所推荐的试验作进一步检查(1●OOO)。如果最初的检查结
果不正常,应由内分泌专科医师进一步检查,判断是否为假阳
性,确定或排除库欣综合征;如果最初的检查结果正常但在临
床上高度可疑,应采用另一种有利于发现轻度病变的试验进行
检查。
建议在特殊情况下进行地塞米松-CRH试验或午夜血清皮
质醇测定(1●OOO)。
48h,2mg/d小剂量DST结合CRH试验的依据:为了提高
48h,2mg/d小剂量DST的敏感性,科研人员建立了小剂量
DST-CRH兴奋试验。理论上,在非库欣综合征和少数库欣综合
征患者中,血清皮质醇水平都可被地塞米松抑制;但如给予
CRH,则库欣病患者的ACTH和皮质醇水平均升高。试验方法
为先进行48h,2mg/dDST,在最后一剂地塞米松2h后给予
CRH(1¨g/kg,静脉注射),15min后测定血清皮质醇。关于小
剂量DST和小剂量DST—CRH联合试验诊断准确率的报道不一
致,在92例没有库欣的患者中,小剂量DST的特异性为70%,
小剂量DST.CRH联合试验为60%;在59例库欣患者中,小剂
量DST的敏感性为96%,小剂量DST.CRH联合试验为98%。
小剂量DST.CRH联合试验适用于UFC结果可疑的患者。
在给予CRH时应测定地塞米松浓度以排除假阳性结果,血清
皮质醇测定在低水平时必需非常准确。此外,地塞米松和CRH
给药应间隔2h。午夜血清皮质醇试验的依据:库欣综合征患
者的血清皮质醇失去夜间低谷是这一试验的基础。由于夜间
取血不便,不建议在初期检查中采用该试验。
睡眠状态下午夜血清皮质醇:有一研究称如睡眠状态下血
清皮质醇>1.8∥dl,其诊断库欣综合征的敏感性为100%;
但近年一些较大型研究证实在此切点时,特异性仅20.2%,如
将切点提高至7.5彬dl,则特异性可增至87%。
临床上高度怀疑库欣综合征但UFC正常且DST中血清皮
质醇完全被抑制的患者,如睡眠状态下午夜血清皮质醇>
1.8;Lg/dl提示库欣综合征的可能性较大;相反,临床上不大像
库欣,如单纯性肥胖,但DST中血清皮质醇不受抑制且UFC中
度增高的患者,如睡眠状态下午夜血清皮质醇<1.8斗g/dl则
可有效排除库欣综合征。总的来说,睡眠状态下午夜血清皮质
醇测定在成年患者中的准确性不高,各项研究的结果也不一
致。但至少有一项研究显示该试验能提高UFC和lragDST的
准确性。
清醒状态下午夜血清皮质醇:清醒状态下午夜血清皮质醇
>7.5斗g/dl(>207nmol/L)时。其诊断库欣综合征的敏感性与
特异性均>96%。但用于肥胖患者时,特异性仅为83%;如将
切点提高至8.3—12懈/dl,则敏感性为90%一92%,特异性为
96%。
对睡眠状态下午夜血清皮质醇试验的评论:睡眠状态下午
夜皮质醇测定需要患者住院48h或更长时间,以避免因住院应
激而引起假阳性反应;必须在叫醒患者后5—10min内,或通过
静脉内预置导管采血,以尽量保持患者于睡眠状态。幼儿的皮
质醇低谷可在午夜前出现。
除科研外,不建议使用去氨加压素试验(2●OOO)。
对特殊人群的考虑
妊娠:对于孕妇的早期检查,我们推荐用UFC而不推荐
DST(1●●●O)。依据:在孕期筛查高皮质醇血症较为困难,
特别是在妊娠中晚期。妊娠早期UFC排泄正常;但至足月时
可增高达3倍,与库欣综合征妇女间有重迭。因此,只要UFC
在妊娠中晚期时高于正常上限3倍即提示库欣综合征。正常
孕妇血清皮质醇的昼夜节律仍存在,虽然节律消失是库欣综合
征的特征,但对孕妇中的诊断阈值尚不清楚。此外,孕期地塞
米松对血清和尿皮质醇的抑制作用减弱,可能会使DST的假阳
性结果增加。
癫痫:对于服用可增高地塞米松清除率的抗癫痫药物患
者,不推荐进行DST,而推荐使用血、唾液或尿皮质醇测定(1●
●●O)。依据:抗癫痫药物如苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平
可通过CYP3A4诱导肝酶对地塞米松的清除而导致DST假阳
性。但是现在还无数据表明需停药多长时间才能使地塞米松
代谢恢复正常。虽然改用对肝酶无诱导作用的药物可避免这
种情况,但在这些患者中,用午夜唾液或血清皮质醇测定来排
除库欣综合征更加切实可行。
肾衰竭:对于严重肾功能衰竭患者,建议用1mg过夜DST
而不是UFC来进行库欣综合征早期检查(2●OOO)。依据:
肌酐清除率低于60ml/min时UFC排泄减少,低于20ml/min
时则排泄量甚低。研究表明午夜皮质醇水平正常(低)可用以
万方数据
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排除库欣综合征,但用以诊断的血清或唾液皮质醇阈值尚不清 荐仅有可靠性低或极低的证据。这些问题说明需要进一步的
楚。对于服用lmg地塞米松后的吸收、代谢及皮质醇反应分 研究及改进研究方法,以确定这些试验能否改进患者的诊断和
别有正常和异常的不同报道。如对lnag地塞米松反应正常可 治疗结果。
排除库欣综合征,但反应异常则无诊断价值。 下述领域的研究有可能显著改善未来对皮质醇增多症患
周期性库欣综合征:对怀疑为周期性库欣综合征的患者, 者的诊治:
建议应用UFC或午夜唾液皮质醇试验而不用DST(2●1.信息汇总:在国家和国际内分泌组织及基金会支持下,
ooo)。依据:周期性库欣综合征很罕见,皮质醇分泌过多呈 由内分泌专家负责建立库歇综合征检查数据库,以便前瞻性地
发作性,每隔数15I或数月出现高峰。因在静止期中DST结果可汇集有关诊断试验的资料。汇总的信息将有助于确定有鉴别
能正常,故不推荐使用。测定UFC或唾液皮质醇对证实周期 诊断意义的症状和体征,并提供关于最准确的检查方法的数
性最有价值。对临床高度怀疑但早期试验正常的患者,推荐随 据。
访观察及反复检查,如果可能,最好在出现l|缶床症状时进行。 2.测定方法的标准化:不管用何种标本(血清、唾液或尿)
肾上腺意外瘤:对怀疑有轻度库欣综合征的患者,建议采 及方法(RIA、ELISA或LC—MS/MS),库欣综合征的诊断主要依
用lmgDST或午夜皮质醇试验而不用UFC(2●●oo)。依靠皮质醇测定的准确性。临床医生需要的是对他们所用检测
据:对于此类患者中库欣综合征的诊断,UFC不如lmgDST或 方法可靠性的
,以及与已发表的切点及其相关数据的差
午夜皮质醇敏感。ACTH和硫酸脱氢表雄酮受到抑制支持肾上 异。
腺意外瘤患者中库欣综合征的诊断。 3.有关诊治结果的资料和有目标的临床试验:迫切需要研
究在现代条件下库欣综合征患者的治疗结果。应进行经严格
对未来研究方向和项目的建议
的随机临床试验来比较不同的诊断治疗方案,以提供医生
由于该病较为罕见及所用诊断方法各不相同,且大部分研 和患者最合适的选择。
究工作集中在建立和核实各种诊断试验,能将诊断方法和患者 (收稿:2008-09-03)
最终结局联系起来进行分析的资料不多,故我们所作的许多推
库欣综合征诊断试验的准确性:综述和Meta分析
JClinEndocrinolMetab,2008,93:1553-1562
译者:周薇薇 审校者:王卫庆
库欣综合征(CS)是由于体内糖皮质激素分泌过多所致。
病情严重的Cs患者表现明显,通常根据临床及生化指标即可
明确诊断;但老年人和肥胖者往往有类似cS的某些表现如向
心性肥胖、高血压、高血糖、骨质疏松等,因而对于cs的诊断,
特别是病情较轻者,需要更准确的试验来区分他们有无皮质醇
增多。作者受美国内分泌学会库欣综合征工作组委托对cS诊
断试验的准确性进行了综述。
材料和方法
文献选择的标准:所选文献皆为以诊断不确定的Cs患者
为对象的横向和纵向研究。着重检查的诊断试验包括尿游离
皮质醇(UFC),午夜血清和唾液皮质醇,lmg过夜地塞米松抑
制试验(DST)和2天法的2nagDST。上述研究均有CS诊断的
参考标准,包括病理学诊断、Cs的疗效或临床随访资料(即接
诊医生均同意诊断为Cs)。这些研究用敏感性和特异性或似
然比来表达诊断试验的准确性。
译窜者单位:200025上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代
谢病科。上海市内分泌代谢病临床医学中心。上海市内分泌代谢病研究
所
·JCEM选译·
文献选择的方法:为了挑选符合条件的
,作者检索了
若干电子数据库(MEDLINE、EMBASE、WebofScience、Scopus
和关键文献的引用检索,时问从1975年至2007年9月),并向
美国内分泌学会CS工作组的专家征集了参考文献。查阅文献
的科研人员浏览所有标题和摘要,对于有可能符合条件的研
究,则阅读全文,每一项工作均分别由二人独立进行。
质量评估:根据QUADAS(系统性综述中关于诊断准确性
研究的质量评价)方法分析符合条件的文献,评估文中所用方
法学的可靠性。
资料摘录:查阅者采用标准化的表格摘录文献中研究对象
的完整资料,包括对诊断不确定程度的判断,有无符合论文入
选标准的伴发病情,诊断试验及其操作步骤,试验的切点或范
围,作者是沿用以前文献中的切点还是由自己制定,以及所用
参考标准的性质和特点。为了评估诊断的准确性,采用了主要
文献中选择的切点。如果文献报道中有不止一个切点,或者所
报道的是个别患者的测定值,则选用由最佳试验方法所产生的
切点。
与论文作者的联系:给所有入选论文的通讯作者发信,请
求他们核实所摘录的资料并补全论文中未发表的数据。如无
回信,两周后再次联系。
万方数据
美国内分泌学会的临床指南:库欣综合征的诊断
作者: 卢琳, 曾正陪
作者单位: 北京协和医院内分泌科,100730
刊名: 中华内分泌代谢杂志
英文刊名: CHINESE JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM
年,卷(期): 2008,24(5)
引用次数: 0次
本文链接:http://d.wanfangdata.com.cn/Periodical_zhnfmdx200805026.aspx
下载时间:2010年1月9日