执业医师妇产科第二十二章 妊娠滋养细胞疾病

第二十二章妊娠滋养细胞疾病 妊娠滋养细胞疾病(gestational trophoblastic disease，GTD)是一组来源于胎盘滋养细胞的 疾病。根据组织学可将其分为葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌(简称绒癌)及胎盘部位滋养细 胞肿瘤，侵蚀性葡萄胎、绒癌和胎盘部位滋养细胞肿瘤又统称为妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic neoplasia，GTN)。虽然妊娠滋养细胞疾病的组织学分类是需要的，但由于侵蚀性 葡萄胎和绒癌在临床现、诊断和医`学教育网搜集整理处理原则等方面基本相同，且该组疾病又好发于需要保留生育 功能的年轻妇女，组织学证据获得困难，因此国际妇产科联盟(FIG())妇科肿瘤委员会2000年 建议妊娠滋养细胞疾病的临床分类可不以组织学为依据，将侵蚀性葡萄胎和绒癌合称为妊娠滋养 细胞肿瘤，并进一步根据病变范围再分为两类，若病变局限于子宫，称为无转移妊娠滋养细胞肿 瘤；若病变出现在子宫以外部位，称为转移性滋养细胞肿瘤。由于胎盘部位滋养细胞肿瘤在临床 表现、发病过程及处理上与其它妊娠滋养细胞肿瘤存在明显不同，故单列一类。 滋养细胞肿瘤绝大多数继发于妊娠，极少数来源于卵巢或睾丸生殖细胞，称为非妊娠性绒 癌，不属于本章讨论范围。 ． 第一节妊娠滋养细胞的发育与分化 人类妊娠滋养细胞是由胚胎最外层的细胞，即胚外层细胞(extra—embryonic cell)演化而 来，因出现于绒毛形成以前，故称为绒毛前滋养细胞(previllous trophoblast)。在孕卵着床时． 囊胚最外层与子宫内膜接触的一层扁平细胞演变为单核、立方形、细胞膜界线清楚的细胞滋养细 胞(cytotrophoblast，CT)。着床后7～8日，着床部位的细胞滋养细胞又分化出合体滋养细胞 (syncytiotrophoblast，ST)。合体滋养细胞位于细胞滋养细胞与子宫蜕膜之间，相互融合失去细 胞膜形成多核的细胞团，并出现明显的空泡。随后，细胞团内空泡又扩展、融合成许多腔隙，腔 隙之问的合体滋养细胞排列成柱状结构，称合体滋养细胞柱，为绒毛的雏形。约在着床后12日， 细胞滋养细胞侵入合体滋养细胞柱内并在柱的外侧末端与合体滋养细胞一起形成滋养层的最外 层，即滋养层壳。约妊娠后2周，胚外中胚层长人合体滋养细胞柱内，合体滋养细胞柱演变成初 级绒毛，合体滋养细胞柱之间的腔隙也演变成绒毛间隙。 绒毛形成后，绒毛的结构分为两个部分，内层为问质，外层为滋养层。外层又可分为内层的 细胞滋养细胞和外层的合体滋养细胞。位于绒毛表面的滋养细胞称绒毛滋养细胞(villous troph oblast)，而位于其他部位的滋养细胞称绒毛外滋养细胞(extravillous trophoblast)。细胞滋养细 胞为滋养干细胞，具有增殖活性和分化能力。细胞滋养细胞的分化形式有两种，位于绒毛表面的 细胞滋养细胞直接分化为合体滋养细胞。合体滋养细胞为分化成熟的细胞，能合成各种妊娠相关 的激素，并在胎儿和母亲问物质交换中起重要作用。随着妊娠的进展，细胞滋养细胞的增殖活性 逐渐减弱，合体滋养细胞的数量相对增加。位于绒毛外与胎盘床相连的锚定绒毛(anchoring vii一 1i)部位的细胞滋养细胞则分化为中间型滋养细胞(intermediate trophoblast，IT)，并形成滋养 细胞柱，中问型滋养细胞形态为单核、多形、胞浆丰富，起固定作用。部分中间型滋养细胞可离 开滋养细胞柱，侵入子宫蜕膜问质。 在正常妊娠时，滋养细胞对胚胎着床和胎儿发育起重要作用。与其功能相一致，滋养细胞具 有增生活跃、侵袭和破坏母体组织及血管等特性。但当滋养细胞增生和侵袭超过一定限度时，便 可形成各种滋养细胞疾病。其中，葡萄胎形成与绒毛滋养细胞异常有关，绒癌形成与绒毛前滋养 细胞异常有关，而胎盘部位滋养细胞肿瘤形成与绒毛外滋养细胞异常有关。 第二节葡萄胎 葡萄胎因妊娠后胎盘绒毛滋养细胞增生、间质水肿，而形成大小不一的水泡，水泡间借蒂相 连成串，形如葡萄而名之，‘也称水泡状胎块(hydatidiform mole)。葡萄胎可分为完全性葡萄胎 和部分性葡萄胎两类，其中大多数为完全性葡萄胎。 【相关因素】 葡萄胎发生的确切原因，虽尚未完全清楚，但已取得一些重要进展。 1．完全性葡萄胎(complete hydatidiform mole) 流行病学调查表明，亚洲和拉丁美洲国家 的发生率较高，如韩国和印度尼西亚约400次妊娠1次，而北美和欧洲国家发生率较低，如美国 约1500次妊娠仅l次。在我国根据23个省市自治区的调查，平均每1000次妊娠0．78，其中浙 江省最高为1．39，山西省最低为0．29。即使同一族种居住在不同地域，其葡萄胎的发生率也不 相同，如居住在北非和东方国家的犹太人后裔的发生率是居住在西方国家的2倍，提示造成葡萄 胎发生地域差异的原因除种族外，尚有多方面的因素。 营养状况与社会经济因素是可能的高危因素之一。饮食中缺乏维生素A及其前体胡萝卜素 和动物脂肪者发生葡萄胎的几率显著升高。年龄是另一高危因素，大于35岁和40岁的妇女妊娠 时葡萄胎的发生率分别是年轻妇女的2倍和7．5倍。相反小于20岁妇女的葡萄胎发生率也显著 升高，其原因可能与该两个年龄段容易发生异常受精有关。前次妊娠有葡萄胎史也是高危因素， 有过l次和2次葡萄胎妊娠者，再次葡萄胎的发生率分别为l％和l5％～20％。 细胞遗传学研究表明，完全性葡萄胎的染色体核型为二倍体，均来自父系，其中90％为 46，XX，由一个细胞核基因物质缺失或失活的空卵(enucleate egg)与一个单倍体精子(23，X) 受精，经自身复制为二倍体(46，XX)。另有10％核型为46，XY，认为系由一个空卵分别和两个 单倍体精子(23，X和23，Y)同时受精而成。虽然完全性葡萄胎染色体基因均为父系，但其线粒 体DNA仍为母系来源。 目前认为，完全性葡萄胎染色体孤雄来源是导致滋养细胞过度增生的主要原因，并可能与基 因组印迹(genomic imprinting)紊乱有关。基因组印迹指哺乳动物和人类的某些基因位点，其 父源性和母源性等位基因呈现不同程度的表达，即在一方的单等位基因表达时，另一方沉默。研 究表明，必需由父母双亲染色体的共同参与才能确保基因组印迹的正常调控，而后者又是胚胎正 常发育所必需。但在完全性葡萄胎时，由于缺乏母系染色体参与调控，则引起印迹紊乱。 近年发现，尚有一类双亲来源的完全性葡萄胎，具有经典的完全性葡萄胎的临床病理特征， 但有家族性和重复性特点，占所有完全性葡萄胎的20％左右，也是二倍体核型，但二套染色体 分别来源于父亲和母亲。目前认为该类葡萄胎的发病可能与母系印迹基因的破坏有关。 2．部分性葡萄胎(partial hydatiform mole) 部分性葡萄胎的发生率远低于完全性葡萄胎， 根据来自爱尔兰的调查资料，部分性和完全性葡萄胎的发生率分别为l945次妊娠和695次妊娠 1次。有关部分性葡萄胎高危因素的流行病学调查资料较少。一项病例对照研究显示，与部分性 34．8 妇产科学 葡萄胎发病有关的高危因素有不规则月经、前次活胎妊娠为男性和口服避孕药大于4年等，但与 饮食因素无关。 细胞遗传学研究表明，部分性葡萄胎其核型90％以上为三倍体，如果胎儿同时存在，其核 型一般也为三倍体。最常见的核型是69，XXY，其余为69，XXX或69，XYY，为一正常单倍体卵 子和两个正常单倍体精子受精，或由一正常单倍体卵子(精子)和一个减数分裂缺陷的双倍体精 子(卵子)受精而成，所以一套多余的染色体也多来自父方。已经证明，不管是完全性还是部分 性葡萄胎，多余的父源基因物质是造成滋养细胞增生的主要原因。另外尚有极少数部分性葡萄胎 的核型为四倍体，但其形成机理还不清楚。 【病理】 1．完全性葡萄胎 大体检查水泡状物形如串串葡萄，大小自直径数毫米至数厘米不等，其 间有纤细的纤维素相连，常混有血块蜕膜碎片。水泡状物占满整个官腔，虽经仔细检查仍不能发 现胎儿及其附属物或胎儿痕迹。镜下见绒毛体积增大，轮廓规则，滋养细胞增生，间质水肿和间 质内胎源性血管消失。 2．部分性葡萄胎仅部分绒毛变为水泡，常合并胚胎或胎儿组织，胎儿多已死亡，合并足 月儿极少，且常伴发育迟缓或多发性畸形。镜下可见部分绒毛水肿，轮廓不规则，滋养细胞增生 程度较轻，且常限于合体滋养细胞，间质内可见胎源性血管及其中的有核红细胞。此外，还可见 胚胎和胎膜的组织结构。 完全性葡萄胎和部分性葡萄胎的核型、病理及临床特征鉴别要点见表22—1。 【临床表现】 1．完全性葡萄胎 由于诊断技术的进展，越来越多的患者在尚未出现症状或仅有少量阴道 流血之时，已作出诊断并得以治疗，所以症状典型的葡萄胎已越来越少见。完全性葡萄胎的典型 症状如下： (1)停经后阴道流血：为最常见的症状。停经时间8～112周左右开始有不规则阴道流血，量 多少不定，时出时停，反复发作，逐渐增多。若葡萄胎组织从蜕膜剥离，母体大血管破裂，可造 成大出血，导致休克，甚至死亡。葡萄胎组织有时可自行医`学教育网搜集整理排出，但排出之前和排出时常伴有大量 流血。葡萄胎反复阴道流血若不及时治疗，可导致贫血和继发感染。 (2)子宫异常增大、变软：约有半数以上葡萄胎患者的子宫大于相应停经月份，质地变软， 并伴有血清HCG水平异常升高。其原因为葡萄胎迅速增长及宫腔内积血所致。约l／3患者的子 宫大小与停经月份相符，另少数子宫大小小于停经月份，其原因可能与水泡退行性变、停止发展 有关。 (3)腹痛：因葡萄胎增长迅速和子宫过度快速扩张所致，表现为阵发性下腹痛，一般不剧 烈，能忍受，常发生于阴道流血之前。若发生卵巢黄素囊肿扭转或破裂，可出现急腹痛。 (4)妊娠呕吐：多发生于子宫异常增大和HCG水平异常升高者，出现时间一般较正常妊娠 早，症状严重，且持续时间长。发生严重呕吐且未及时纠正时可导致水电解质平衡紊乱。 (5)妊娠期高血压疾病征象：多发生于子宫异常增大者，出现时间较正常妊娠早，可在妊娠 24周前出现高血压、水肿和蛋白尿，而且症状严重，容易发展为子痫前期，但子痫罕见。 (6)卵巢黄素化囊肿：由于大量HCG刺激卵巢卵泡内膜细胞发生黄素化而形成囊肿，称卵 巢黄素化囊肿(theca lutein ovarian cyst)。常为双侧性，但也可单侧，大小不等，最小仅在光镜 下可见，最大直径可在20cm以上。囊肿表面光滑，活动度好，切面为多房，囊肿壁薄，囊液清 亮或琥珀色。光镜下见囊壁为内衬2～3层黄素化卵泡膜细胞。 黄素化囊肿一般无症状。由于子宫异常增大，在葡萄胎排空前一般较难通过妇科检查发现， 多由8型超声检查作出诊断。黄素化囊肿常在水泡状胎块清除后2～4个月自行消退。 (7)甲状腺功能亢进征象：约7％的患者可出现轻度甲状腺功能亢进表现，如心动过速、皮 肤潮湿和震颤，但突眼少见。 2．部分睦葡萄胎部分陛葡萄胎可有完全性葡萄胎的大多数症状，但一般程度较轻。子宫 大小与停经月份多数相符或小于停经月份，一般无腹痛，妊娠呕吐也较轻，常无妊娠期高血压疾 病征象，～般不伴卵巢黄素化囊肿。有时部分性葡萄胎在临床上表现不全流产或过期流产，仅在 对流产组织进行病理检查时才发现。有时部分性葡萄胎和完全性葡萄胎也较难鉴别，需刮宫后经 组织学甚至遗传学检查方能确诊。 部分性葡萄胎与完全性葡萄胎临床特征鉴别见表22—1。 【自然转归】 了解葡萄胎排空后HCG的消退规律对预测其自然转归非常重要。在正常情况 下，葡萄胎排空后，血清HCG稳定下降，首次降至正常的平均时间大约为9周，最长不超过14 周。若葡萄胎排空后HCG持续异常要考虑妊娠滋养细胞肿瘤。完全性葡萄胎发生子宫局部侵犯 和(或)远处转移的几率约为15％和4％。研究发现，出现局部侵犯和(或)远处转移的危险性 增高约10倍的高危因素有：①HCG>100 000U／I．；②子宫明显大于相应孕周；③卵巢黄素化囊 肿直径>6cm。另外，年龄>40岁者发生局部侵犯和(或)远处转移的危险性达37％，>50岁 者高达56％。重复葡萄胎局部侵犯和(或)远处转移的发生率增加3～4倍。因此，有学者认为 年龄>40岁和重复葡萄胎也应视为高危因素。 部分性葡萄胎发生子宫局部侵犯的几率约为4％，一般不发生转移。与完全性葡萄胎不同， 部分性葡萄胎缺乏明显的临床或病理高危因素。发生为妊娠滋养细胞肿瘤的部分性葡萄胎绝大多 数也为三倍体。 【诊断】凡有停经后不规则阴道流血，腹痛，妊娠呕吐严重且出现时间较早，体格检查时发 现子宫大于停经月份、变软，子宫孕5个月大小时尚不能触及胎体、不能听到胎心、无胎动者， 应怀疑葡萄胎可能。较早出现妊娠期高血压疾病征象，尤其在孕28周前出现子痫前期，双侧卵 巢囊肿及出现甲亢征象，均支持诊断。如在阴道排出物中见到葡萄样水泡组织，诊断基本成立。 常选择下列辅助检查以进一步明确诊断。 1．绒毛膜促性腺激素(HCG)测定正常妊娠时，在孕卵着床后数日便形成滋养细胞并开 始分泌HCG。随孕周增加，血清HCG滴度逐渐升高，在孕8～10周达高峰，持续l～2周后血 清HCG滴度逐渐下降。但葡萄胎时，滋养细胞高度增生，产生大量HCG，血清中HCG滴度通 常高于相应孕周的正常妊娠值，而且在停经8～10周以后，随着子宫增大仍继续持续上升，利用 这种差别可作为辅助诊断。但也有少数葡萄胎，尤其是部分性葡萄胎因绒毛退行性变，HCG升 高不明显。常用的HCG测定是放射免疫测定和酶联免疫吸附试验。HCG由a和8两条多 肽链组成，其生物免疫学特征主要由8链决定，而a链与LH、FSH、TSH的a链结构相似。为 避免抗HCG抗体与其它多肽激素发生交叉反应，临床上也用抗HCG8链单克隆抗体检测。葡萄 胎时血HCG多在20万mIU／ml以上，最高可达240万mIU／ml，且持续不降。但在正常妊娠血 HCG处于峰值时较难鉴别，可根据动态变化或结合超声检查作出诊断。 近年发现，HCG分子在体内经各种代谢途径生成各种HCG相关分子，包括糖基化HCG、 缺刻HCG、游离l3亚单位、游离缺刻8亚单位和8核心片段等。在正常妊娠时血液中的主要分 子为完整HCG，尿中为』3核心片段，而葡萄胎及滋养细胞肿瘤则产生更多的HCG相关分子， 因此同时测定血液和尿中完整HCG及其相关分子，有助于葡萄胎及滋养细胞肿瘤的诊断和鉴别 诊断。 2．超声检查B型超声检查是诊断葡萄胎的另一重要辅助检查方法，最好采用经阴道彩色 多普勒超声检查。完全性葡萄胎的典型超声影像学表现为子宫明显大于相应孕周，无妊娠囊或胎 心搏动，宫腔内充满不均质密集状或短条状回声，呈“落雪状”，若水泡较大而形成大小不等的 回声区，则呈“蜂窝状”。子宫壁薄，但回声连续，无局灶性透声区。常可测到两侧或一侧卵巢 囊肿，多房，囊壁薄，内见部分纤细分隔。彩色多普勒超声检查，可见子宫动脉血流丰富，但子 宫肌层内无血流或仅稀疏“星点状”血流信号。 部分性葡萄胎官腔内可见由水泡状胎块所引起的超声图像改变及胎儿或羊膜腔，胎儿常合并 畸形。 3．流式细胞仪测定完全性葡萄胎的染色体核型为二倍体，部分性葡萄胎为三倍体。 【鉴别诊断】 1．流产葡萄胎病史与先兆流产相似，容易相}昆淆。先兆流产有停经、阴道流血及腹痛等 症状，妊娠试验阳性，8型超声见胎囊及胎心搏动。但葡萄胎时多数子宫大于相应孕周的正常妊 娠，HCG水平持续高值，B型超声显示葡萄胎特点。 2．双胎妊娠子宫大于相应孕周的正常单胎妊娠，HCG水平也略高于正常，容易与葡萄胎 相混淆，但双胎妊娠无阴道流血，B型超声检查可以确诊。 3．羊水过多一般发生于妊娠晚期，若发生于妊娠中期时，因子宫迅速增大，需与葡萄胎 相鉴别。羊水过多时无阴道流血，HCG水平在正常范围，8型超声检查可以确诊。 【处理】 1．清官葡萄胎一经确诊，应及时清宫。但清宫前首先应仔细作全身检查，注意有无休克、 子痫前期、甲状腺功能亢进、水电解质紊乱及贫血等。必要时先对症处理，稳定病情。清宫应由 有经验医生操作。一般选用吸刮术，其具有手术时间短、出血少、不易发生子宫穿孑L等优点，比 较安全。即使子宫增大至妊娠6个月大小，仍可选用吸刮术。由于葡萄胎子宫大而软，清宫出血 较多，也易穿孔，所以清宫应在手术室内进行，在输液、备血准备下，充分扩张宫颈管，选用大 号吸管吸引。待葡萄胎组织大部分吸出、子宫明显缩小后，改用刮匙轻柔刮宫。为减少出血和预 防子宫穿孔，可在术中应用缩宫素静脉滴注，但缩宫素可能把滋养细胞压入子宫壁血窦，导致肺 栓塞和转移，所以缩宫素一般在充分扩张官颈管和开始吸宫后使用。子宫小于妊娠l2周可以一 次刮净，子宫大于妊娠l2周或术中感到一次刮净有困难时，可予一周后行第二次刮宫。 在清宫过程中，有极少数患者因子宫异常增大、或缩宫素使用不当、或操作不规范等原因， 造成大量滋养细胞进入子宫血窦，并随血流进入肺动脉，发生肺栓塞，出现急性呼吸窘迫，甚至 急性右心衰竭。及时给予心血管及呼吸功能支持治疗，一般在72小时内恢复。为安全起见，建 议子宫大于妊娠16周的葡萄胎患者应转送至有治疗妊娠滋养细胞疾病经验的医院进行清宫。 由于组织学诊断是葡萄胎最重要和最终的诊断，所以需要强调葡萄胎每次刮宫的刮出物，必 须送组织学检查。取材应注意选择近宫壁种植部位新鲜无坏死的组织送检。 2．卵巢黄索化囊肿的处理 因囊肿在葡萄胎清官后会自行消退，一般不需处理。若发生急 性扭转，可在B型超声或腹腔镜下作穿刺吸液，囊肿也多能自然复位。如扭转时间较长发生坏 死，则需作患侧附件切除术。 3．预防性化疗葡萄胎是否需要预防性化疗曾存在争议。近年认为不应常规推荐，其理由 是常规应用会使约80％的葡萄胎患者接受不必要的化疗。有研究发现，对有高危因素的葡萄胎 患者给予预防性化疗，不仅可减少子宫局部侵犯，而且可减少远处转移的发生。但也有报道，经 预防性化疗的患者若日后发生滋养细胞肿瘤则需要更多疗程的化疗。因此预防性化疗仅用于有高 危因素和随访困难的葡萄胎患者。预防性化疗应在葡萄胎排空前或排空时开始，一般选用甲氨蝶 呤、氟尿嘧啶或放线菌素一D单一药物，多少疗程为宜，尚无统一规定，有认为应化疗至HCG正 常。部分性葡萄胎一般不作预防性化疗。 4．子宫切除术单纯子宫切除只能去除葡萄胎侵入子宫肌层局部的危险，而不能预防子宫 外转移的发生，所以不作为常规处理。对于年龄较大、无生育者可行全子宫切除术，但应保 留两侧卵巢。对于子宫小于妊娠l4周大小者，可直接切除子宫。手术后仍需定期随访。 【随访】 葡萄胎患者作为高危人群．其随访有重要意义。通过定期随访，可早期发现滋养细 胞肿瘤并及时处理。随访应包括以下：①HCG定量测定，葡萄胎清官后每周一次，直至连 续3次正常，然后每个月一次持续至少半年，此后可每半年一次，共随访2年。国外推荐每周一 次，连续3次，正常后每2个月一次，共随访l年。②每次随访时除必须作HCG测定外，应注 意月经是否规则，有无异常阴道流血，有无咳嗽、咯血及其它转移灶症状，并作妇科检查，可选 择一定间隔定期或必要时作8型超声、X线胸片或CT检查。 葡萄胎随访期间应避孕一年，但国外也有推荐HCG成对数下降者阴性后6个月可以妊娠， 但对HCG下降缓慢者，必须进行更长时问的随访。妊娠后，应在早孕期间作B型超声和HCG 测定，以明确是否正常妊娠。分娩后也需HCG随访直至阴性。 避孕方法首选避孕套，也可选用口服避孕药，一般不选用官内节育器，以免穿孔或混淆子宫 出血．的原因。 第三节妊娠滋养细胞肿瘤 妊娠滋养细胞肿瘤60％继发于葡萄胎，30％继发于流产，10％继发于足月妊娠或异位妊娠。 继发于葡萄胎排空后半年以内的妊娠滋养细胞肿瘤的组织学诊断多数为侵蚀性葡萄胎(invasive mole)，而一年以上者多数为绒癌(choriocarcinoma)，半年至一年者，绒癌和侵蚀性葡萄胎均有 可能，但一般来说时间间隔越长，绒癌可能性越大。继发于流产、足月妊娠、异位妊娠后者组织 学诊断则应为绒癌。侵蚀性葡萄胎恶性程度一般不高，大多数仅造成局部侵犯，仅4％的患者并 发远处转移，预后较好。绒癌恶性程度极高，在化疗药物问世以前，其死亡率高达90％以上。 现由于诊断技术及化学治疗的发展，绒癌患者的预后已得到极大的改善。 【病理】侵蚀性葡萄胎的大体检查可见子宫肌壁内有大小不等、深浅不一的水泡状组织，宫 腔内可有原发病灶，也可以没有原发病灶。当侵蚀病灶接近子宫浆膜层时，子宫表面可见紫蓝色 结节。侵蚀较深时可穿透子宫浆膜层或阔韧带。镜下可见侵人肌层的水泡状组织的形态与葡萄胎 相似，可见绒毛结构及滋养细胞增生和分化不良。但绒毛结构也可退化，仅见绒毛阴影。 绝大多数绒癌原发于子宫，但也有极少数可原发于输卵管、宫颈、阔韧带等部位。肿瘤常位 于子宫肌层内，也可突向官腔或穿破浆膜，单个或多个，大小在0．5～5cm，但无固定形态，与 周围组织分界清，质地软而脆，海绵样，暗红色，伴出血坏死。镜下特点为细胞滋养细胞和合体医`学教育网搜集整理 滋养细胞不形成绒毛或水泡状结构，成片高度增生，排列紊乱，并广泛侵入子宫肌层和破坏血 管，造成出血坏死。肿瘤中不含间质和自身血管，瘤细胞靠侵蚀母体血管而获取营养物质。 【临床表现】 1．无转移滋养细胞肿瘤 大多数继发于葡萄胎后，仅少数继发于流产或足月产后。 (1)阴道流血：在葡萄胎排空、流产或足月产后，有持续的不规则阴道流血，量多少不定。 表现为一段时间的正常月经后再停经，然后又出现阴道流血。长期阴道流血者可继发贫血。 (2)子宫复旧不全或不均匀性增大：常在葡萄胎排空后4～6周子宫未恢复到正常大小，质 软。也可因受肌层内病灶部位和大小的影响，表现出子宫不均匀性增大。 (3)卵巢黄素化囊肿：由于HCG的持续作用，在葡萄胎排空、流产或足月产后，两侧或一 侧卵巢黄素化囊肿可持续存在。 (4)腹痛：一般无腹痛，但当子宫病灶穿破浆膜层时可引起急性腹痛及其他腹腔内出血症 状。若子宫病灶坏死继发感染也可引起腹痛及脓性白带。黄素化囊肿发生扭转或破裂时也可出现 急性腹痛。 (5)假孕症状：由肿瘤分泌的HCG及雌、孕激素的作用，表现为乳房增大，乳头及乳晕着 色，甚至有初乳样分泌，外阴、阴道、宫颈着色，生殖道质地变软。 2．转移性滋养细胞肿瘤大多为绒癌，尤其是继发于非葡萄胎妊娠后绒癌。肿瘤主要经血 行播散，转移发生早而且广泛。最常见的转移部位是肺(80％)，其次是阴道(30％)，以及盆腔 (20％)、肝(10％)和脑(10％)等。由于滋养细胞的生长特点之一是破坏血管，所以各转移部 位症状的共同特点是局部出血。 转移性滋养细胞肿瘤可以同时出现原发灶和继发灶症状，但也有不少患者原发灶消失而转移 灶发展，仅表现为转移灶症状，若不注意常会误诊。 ． (1)肺转移：表现为胸痛、咳嗽、咯血及呼吸困难。这些症状常呈急性发作，但也可呈慢性持续 状态达数月之久。在少数情况下，可因肺动脉滋养细胞瘤栓形成，造成急性肺梗塞，出现肺动脉高 压和急性肺功能衰竭。但当肺转移灶较el,He也可无任何症状，仅靠X线胸片或CT作出诊断。 (2)阴道转移：转移灶常位于阴道前壁，呈紫蓝色结节，破溃时引起不规则阴道流血，甚至 大出血。一般认为系宫旁静脉逆行性转移所致。 (3)肝转移：为不良预后因素之一，多同时伴有肺转移，表现上腹部或肝区疼痛，若病灶穿 破肝包膜可出现腹腔内出血，导致死亡。 (4)脑转移：预后凶险，为主要的致死原因。一般同时伴有肺转移和(或)阴道转移。脑转 移的形成可分为3个时期，首先为瘤栓期，表现为一过性脑缺血症状如猝然跌倒、暂时性失语、 失明等。继而发展为脑瘤期，即瘤组织增生侵入脑组织形成脑瘤，出现头痛、喷射样呕吐、偏 瘫、抽搐直至昏迷。最后进入脑疝期，因脑瘤增大及周围组织出血、水肿，造成颅内压进一步升 高，脑疝形成，压迫生命中枢、最终死亡。 (5)其他转移：包括脾、肾、膀胱、消化道、骨等，其症状视转移部位而异。 【诊断】 1．临床诊断根据葡萄胎排空后或流产、足月分娩、异位妊娠后出现阴道流血和(或)转 移灶及其相应症状和体征，应考虑滋养细胞肿瘤可能，结合HCG测定等检查，滋养细胞肿瘤的 临床诊断可以确立。 (1)血HCG测定：对于葡萄胎后滋养细胞肿瘤，HCG水平是主要诊断依据，如有可能可 以有影像学证据，但不是必要的。凡符合下列标准中的任何一项且排除妊娠物残留或妊娠即可诊 断为滋养细胞肿瘤：①HCG测定4次呈平台状态(±10％)，并持续3周或更长时间，即l，7， 14，21日；②HCG测定3次升高(>10％)，并至少持续2周或更长时间，即l，7，14日； ③HCG水平持续异常达6个月或更长。 但对非葡萄胎后滋养细胞肿瘤，目前尚无明确的HCG诊断标准。一般认为，足月产、流产 和异位妊娠后HCG多在4周左右转为阴性，若超过4周血HCG仍持续高水平，或一度下降后 又上升，在除外妊娠物残留或再次妊娠后，应考虑滋养细胞肿瘤。 (2)X线胸片：是诊断肺转移的重要检查方法。肺转移的最初X线征象为肺纹理增粗，以后 发展为片状或小结节阴影，典型表现为棉球状或团块状阴影。转移灶以右侧肺及中下部较为多见。 (3)CT和磁共振检查：CT对发现肺部较小病灶和脑、肝等部位的转移灶有较高的诊断价 值。磁共振主要用于脑和盆腔病灶诊断。 (4)超声检查：在声像图上，子宫可正常大小或不同程度增大，肌层内可见高回声团块，边 界清但无包膜；或肌层内有回声不均区域或团块，边界不清且无包膜；也可表现为整个子宫呈弥 漫性增高回声，内部伴不规则低回声或无回声。彩色多普勒超声主要显示丰富的血流信号和低阻 力型血流频谱。 2．组织学诊断在子宫肌层内或子宫外转移灶组织中若见到绒毛或退化的绒毛阴影，则诊 断为侵蚀性葡萄胎；若仅见成片滋养细胞浸润及坏死出血，未见绒毛结构者，则诊断为绒癌。若 原发灶和转移灶诊断不一致，只要在任一组织切片中见有绒毛结构，均诊断为侵蚀性葡萄胎。 组织学证据对于滋养细胞肿瘤的诊断并不是必需的。 【临床分期】 国内外临床分期较多，我国多年来普遍应用的是北京协和医院分期(1962年) 和FIG0分期(1991年)，预后评分采用世界卫生组织(WHO)预后评分系统(1983年)。由于 滋养细胞肿瘤生物学行为特殊，以解剖学为基础的临床分期在准确反映肿瘤病程进展、预测肿瘤 对化疗耐药的可能性及评估预后方面均有不足。为了更好地实现分层和个体化治疗，近年国际上 推荐联合应用临床分期和预后评分系统，经大量临床实践表明这种方法行之有效。为此FIG0妇 科肿瘤委员会于2000年审定并于2002年颁布了新的临床分期。新分期有机融合了解剖学分期和 预后评分系统两部分，其中解剖学分期保留了北京协和医院分期法的基本框架，分为I、Ⅱ、Ⅲ 和Ⅳ期(表22—2)；而预后评分则在原WH0评分的基础上，对不明确或不完善部分进行了修 改，总分46分者为低危，>7分者为高危(表22—3)。例如，一患者为滋养细胞肿瘤肺转移， 预后评分为8分，此患者的诊断应为滋养细胞肿瘤(H1：8)。新的FIG0分期更准确地反映了患 者的实际情况，更有利于治疗的制定和预后的评估。 【治疗】治疗原则为采用以化疗为主、手术和放疗为辅的综合治疗。在制定治疗方案以前， 必须在明确临床诊断的基础上，根据病史、体征及各项辅助检查的结果，作出正确的临床分期，医`学教育网搜集整理 并根据预后评分将患者评定为低危无转移、低危转移或高危转移，再结合骨髓功能、肝肾功能及 全身情况等评估，制定合适的治疗方案，以达到分层和个体化治疗。 1．化疗可用于滋养细胞肿瘤化疗的药物很多，目前常用的一线化疗药物有甲氨蝶呤 (MTX)、氟尿嘧啶(5一Fu)、放线菌素一D(Act—D)或国产更生霉素(KSM)、环磷酰胺 (CTX)、长春新碱(VCR)、依托泊甙(VP-16)等。 化疗方案的选择目前国内外已基本一致，低危患者选择单一药物化疗，而高危患者选择联合 化疗。 (1)单一药物化疗：目前常用的单药化疗药物及用法见表22—4。 (2)联合化疗：适用于滋养细胞肿瘤联合化疗的方案繁多，其中国内应用较为普遍的是以氟 尿嘧啶为主的联合化疗方案和EMA C0方案，而国外首选EMA—C0方案(表22—5)。 (3)疗效评估：在每一疗程结束后，应每周一次测定血HCG，结合妇科检查、超声、胸片、 CT等检查。在每疗程化疗结束至18日内，血HCG下降至少l个对数称为有效。 (4)毒副反应防治：化疗主要的毒副反应为骨髓抑制，其次为消化道反应、肝功能损害、肾 功能损害及脱发等。所以化疗前应先作血、尿常规、肝功能、肾功能等检查了解骨髓及肝肾功 能，用药期间严密观察，注意防治。 (5)停药指征：一般认为化疗应持续到症状体征消失，原发和转移灶消失，HCG每周测定 一次，连续3次阴性，再巩固2～3个疗程方可停药。 由于滋养细胞肿瘤对化疗的高度敏感性和HCG作为肿瘤标志物的理想性，目前倾向于在确 保疗效的前提下，尽可能减少毒副反应。因此FIG0妇科肿瘤委员会推荐低危患者的停药指征为 HCG阴性后至少给予一个疗程的化疗，而对于化疗过程中HCG下降缓慢和病变广泛者通常给 予2～3个疗程的化疗。高危患者的停药指征为HCG阴性后需继续化疗3个疗程，且第一疗程 必须为联合化疗。也有国外学者提出对无转移和低危转移的患者，可根据HCG下降速度决定是 否给予第二个疗程化疗，其指征是第一疗程化疗结束后，HCG连续3周不下降或上升，或18日 内下降不足1个对数。 2．手术主要作为辅助治疗。对控制大出血等各种并发症、消除耐药病灶、减少肿瘤负荷 和缩短化疗疗程等方面有一定作用，在一些特定的情况下应用。 (1)子宫切除：对于大病灶、耐药病灶或病灶穿孔出血时应在化疗的基础上给予手术。手术 范围一般为全子宫切除术，生育期年龄妇女应保留卵巢。对于有生育要求的年轻妇女，若血 HCG水平不高，耐药病灶为单个及子宫外转移灶控制，可考虑作病灶剜出术。对于无生育要求 的低危无转移患者在初次治疗时可首选全子宫切除术，并在术中开始给予单药辅助化疗，直至 HCG水平正常。 (2)肺叶切除：对于多次化疗未能吸收的孤立的耐药病灶，可考虑作肺叶切除。 3．放射治疗 目前应用较少，主要用于肝、脑转移和肺部耐药病灶的治疗。 4．耐药复发病例的治疗 自从上世纪60年代初各种化疗方法应用以来，滋养细胞肿瘤的预 后已有极大改善，几乎全部无转移和低危转移病例均可得以治愈，但尚有20％左右的高危转移病 例因治疗失败而最终死亡。究其原因主要是这些患者对化疗不敏感，出现耐药或一度缓解后又重 新复发。对这类患者如何治疗是当今滋养细胞肿瘤治疗的一大难题。其策略大致有以下几点： ①治疗前准确临床分期，给予合适化疗方案，尽可能做到个体化治疗，以减少耐药和复发；②采用由 有效二线化疗药物组成的联合化疗方案。根据最近文献报道，对耐药和复发病例有效药物有异环 磷酰胺，顺铂、卡铂、博莱霉素、泰素等，由这些药物组成的化疗方案主要有EMA'EP(EMA—C0中 的C0被顺铂和依托泊甙所替代)、PVB(顺铂、长春新碱、博莱霉素)，BEP(博莱霉素、依托泊甙，顺 铂)，VIP(依托泊甙、异环磷酰胺、顺铂或卡铂)等。已有报道应用超大剂量联合化疗及自体造血干 细胞移植治疗耐药患者取得一定疗效；③采用综合治疗和探索新的治疗手段，手术和放疗是有效的 辅助治疗手段，合理适时应用可提高治愈率。随着放射介入技术的发展，超选择动脉插管局部灌注 化疗和栓塞治疗对耐药和复发病灶均有显著疗效。免疫治疗、基因治疗等是当今肿瘤治疗的研究 热点，探索其在滋养细胞肿瘤中的应用，无疑是有兴趣的领域。 【随访】 治疗结束后应严密随访，第l次在出院后3个月，然后每6个月l次至3年，此后 每年l次直至5年，以后可每2年1次。但国外也推荐，工一Ⅲ期随访1年，Ⅳ期随访2年。随访 内容同葡萄胎。随访期间应严格避孕，一般于化疗停止≥12个月才可妊娠。 第四节胎盘部位滋养细胞肿瘤 胎盘部位滋养细胞肿瘤(placental site trophoblastic tumor，PSTT)是指起源于胎盘种植部 356 妇产科学 位的一种特殊类型的滋养细胞肿瘤。临床罕见，多数呈良性临床经过，一般不发生转移，预后 良好。 【病理】 大体检查见肿瘤可为突向官腔的息肉样组织；也可局限于子宫肌层内，与子宫肌层 器限清楚；也可呈弥漫性浸润至深肌层、甚至达浆膜层或子宫外扩散，与子宫肌层界限不清。肿 瘤切面呈黄褐色或黄色，有时见局限性出血和坏死。镜下见肿瘤几乎完全由中间型滋养细胞组 成，无绒毛结构。肿瘤细胞呈单一或片状侵入子宫肌纤维之间，仅有灶性坏死和出血。免疫组化 染色见部分肿瘤细胞HCG和人胎盘生乳素(HPl。)阳性。 【临床表现】 发生于生育期年龄，可继发于足月产、流产和葡萄胎，但后者相对少见，偶尔 合并活胎妊娠。症状多表现为闭经后不规则阴道流血或月经过多。体征为子宫均匀性或不规则增 大。仅少数病例发生子宫外转移，受累部位包括肺、阴道、脑、肝、肾及盆腔和腹主动脉旁淋巴 结。一旦发生转移，预后不良。 【诊断】症状、体征不典型，容易误诊。常用的辅助检查有： 1．血J3一HCG测定多数阴性或轻度升高。 2．HPl。测定一般为轻度升高或阴性。 3．超声检查B型超声表现为类似于子宫肌瘤或其他滋养细胞肿瘤的声像图，彩色多普勒 超声检查显示子宫和病灶血流丰富，舒张期成分占优势的低阻抗血流。 4．组织学诊断确诊靠组织学检查。通过刮宫标本可对部分肿瘤突向官腔者作出组织学诊 断，但在多数情况下需靠手术切除的子宫标本作出准确的组织学诊断。 【处理】手术是首选的治疗方法，原则是切除一切病灶，手术范围为全子宫切除及双侧附件 切除。年轻妇女若病灶局限于子宫、卵巢外观正常应保留卵巢。 对于高危PSTT患者术后应考虑给予辅助性化疗，其高危因素为：①肿瘤细胞有丝分裂指 数>5个／loHPF；②距先前妊娠时间>2年；③有子宫外转移病灶。因PSTT对化疗的敏感性 不及滋养细胞肿瘤，故首选的化疗方案为EMA-C0。而对于无高危因素的患者一般不主张辅助 性化疗。 对于年轻、希望保留生育功能、病灶局限于宫腔的低危患者，可用锐性刮匙反复刮宫，清除 宫腔内全部病灶后，给予化疗。但需严密随访，发现异常应及时手术。 【随访】 和其他滋养细胞肿瘤一样，治疗后也应随访，随访内容同滋养细胞肿瘤。由于通常 缺乏肿瘤标志物，所以临床表现和影像学检查在随访中的意义相对更重要。 (谢幸)