！绝经与免疫

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subaraclmoidhemorrhage[J]．AetaNeurochir(Wien)，2001；143：821-6． 24 SajantiJ，HeikkinenE，Maj㈣KTransientincreaseinprocollagen propeptidesintheCSFaftersubarachnoidhemorrhage[J]．Neurology， 2000；55：359-63． 李秀华 雷小敏 (三峡大学仁和医院，湖北 宜昌443001) [关键词]绝经；免疫；淋巴细胞；细胞因子及其受体；细胞凋亡；抗体 [中图分类号】 R711．75[文献标识码]A [文章编号]10050202(2006)05-0714-03 随着人类生活水平提高，妇女自然绝经年龄延长成为一种 普遍存在的现象。抑制素A和B¨1是由颗粒细胞和卵泡膜细 胞分泌的糖蛋白，当颗粒细胞减少到了最小的临界值时，对 FSH分泌的抑制功能呈现渐进性衰竭，在绝经前FSH水平上升 引起了大批窦前卵泡更快速的补充，卵母细胞的加速损耗，直 到卵巢器官功能完全耗竭，即绝经。同时，下丘脑分泌的促生 长激素、促性腺激素逐渐减少，从而导致垂体、靶腺、内分泌激 素的分泌减少；细胞的激素受体也减少，结合能力随之降低，从 而导致内分泌功能不足，推动机体衰老过程的发生。在衰老的 过程中，免疫系统也逐渐衰退心]。衰老与免疫功能减退及自身 免疫反应出现有关。随着年龄的增长，胸腺素萎缩，血清胸腺 素水平逐渐降低，T细胞数减少，功能减弱，终至细胞免疫功能 降低。其免疫系统识别功能发生改变，蛋白质交联后产生的异 种蛋白和细胞表面出现新抗原，均可引起自身抗体产生，导致 自身免疫性疾病。 1淋巴细胞 绝经后卵泡功能明显衰退，以E：为主的雌激素含量锐减， 而卵巢基质和肾上腺仍然分泌睾酮和雄烯二酮，故绝经后雌激 素下降雄激素渐升，随绝经年限的延长，雌雄激素比例失调也 趋严重。雌激素下降促使单核细胞增生，血循环中淋巴细胞产 生IL．1和骨髓基质产生的IL-6增多及骨髓中B淋巴细胞前体 增高，导致细胞分化和T细胞受到刺激，诱导产生抗原Ho。同 时，雄激素增高能抑制淋巴细胞增殖，并刺激人体免疫反应。 故认为正常的性激素水平对维持免疫平衡和阻止免疫异常起 着重要作用。雌雄激素比例失调使免疫反应失去平衡，产生有 作者简介：李秀华(1972一)，女，硕士，讲师，从事妇科内分泌与免疫的研究。 [2005—10·13收稿 (编辑 2006-01-26修回] 张 慧) 利于应答而不利于耐受的局面，促使B细胞产生抗体，使机体 产生与自身免疫失调的相关的老年性疾病。 1．1 T淋巴细胞T淋巴细胞占外周血淋巴细胞总数的60％ 左右，当感染、药物、理化等因素的作用打破抑制性T淋巴细胞 (CD8+)与辅助性T淋巴细胞(CD4+)的生理平衡，则将导致 自身免疫病。林建华【43建立自身免疫性卵巢功能衰退小鼠模 型，测定外周血T淋巴细胞亚群，自身免疫组CD4+百分比无明 显变化，CD8+百分比明显升高，导致B细胞功能异常活跃，产 生自身抗卵巢抗体，导致卵巢组织病理性损伤。 随着绝经年限的增加，T淋巴细胞功能减退，同时，T细胞 总数以及CD4+亚群减少，CD4+／CD8+T细胞比例增高，记忆T 细胞增多。这种现象与T细胞增殖反应能力下降以及细胞因 子生成有重要关系¨]。绝经后伴随机体的老化，T细胞膜表面 发生改变，由于基因突变导致人类成熟CD4+T细胞表面TCR 缺失或异常表达。同时，T细胞对ConA、PHA以及抗CD5+抗 体的增殖反应下降，成为绝经后衰老免疫学的重要特征。故随 绝经年限的延长，将出现T细胞增殖反应减弱，细胞膜结构损 伤，细胞组成比例异常，信号传导机制障碍，细胞因子生成减 少，基因水平变化以及单核-巨噬细胞对T细胞增殖的调控功 能异常等。T细胞增殖反应性减弱与不同水平的损伤有关，老 龄个体的T细胞，经PHA刺激后，浆膜去极化及复极化反应能 力下降，其线粒体受到损伤，表达C-myb蛋白质的细胞DNA合 成减少，这些不同水平的变化与T细胞库组成及信号传导系统 之间是紧密联系在一起的。 免疫调节细胞(CIM+和CD8+T细胞)是维持免疫内环境 稳定的中心环节，二者的微细平衡决定着免疫反应的发生与否 及其发生类型。内分泌与免疫的关系密切，不仅激素水平变化 可引起免疫系统的变化，同时免疫细胞也能产生肽类激素。体 万方数据 内不同性激素有相应的功能，如E：能显著促进IL-2刺激后 CD8+T细胞比例升高，而睾丸酮则促进IL-2刺激后CD4+T细 胞比例升高。CIM+分子的主要功能为：产生细胞因子，如IL一2、 IL-4、IL-6、IFN．r和TNF-B；并对各种细胞因子产生反应，介导与 细胞毒和局部炎症有关的免疫应答，参与细胞免疫及迟发型超 敏性炎症的形成；刺激B细胞增生并产生抗体，与体液免疫相 关。CD8+分子的主要功能为：参与抗病毒免疫、抗肿瘤免疫及 移植排斥反应。机体维持正常的免疫功能状态有赖于各种免 疫细胞(特别是各类T细胞亚群)之间的相互协作或相互制约， 以产生适度的免疫应答，使之既能清除异物抗原，又不致损伤 机体自身组织。正常情况下，T细胞及其亚群的数目在周围组 织中相对稳定，CD4+／CD8+T细胞比值约为1．5～2．0，若T细 胞总数或CD4+／CD8+T细胞比值发生改变，即可视为免疫调 节功能异常，此与临床某些疾病(如骨质疏松、糖尿病、心血管 疾病等)的发生发展相关。所以，当机体内激素水平下降，从而 引起绝经期妇女体内CIM+T细胞降低，导致细胞免疫能力的 下降。 近年来，辅助性T细胞亚群Thl和Th2的免疫调节尤其受 到重视。研究结果显示，感染、自身免疫性疾病、肿瘤及排斥反 应的发生均与Thl／Th2的平衡有关。Thl分泌IL-2、IFN-_y和 淋巴毒素等细胞因子，通过活化Mcl,、细胞毒性细胞等促进细 胞免疫应答；Th2分泌IL4、IL-5、IL-6I、L-10和IL-13等细胞因 子，通过产生特异性抗体促进体液免疫应答。Thl／Th2由于可 以调节机体免疫向细胞免疫优势或向体液免疫优势发展，因 此，它们成为免疫应答调节中的枢纽，可能是造成机体对自身 免疫性疾病及肿瘤易感性不同的原因。 1．2 B淋巴细胞随着绝经年限的增加，B细胞数量、分化增 殖、抗体生成以及与B细胞相关的黏膜免疫系统，自身免疫均 发生着明显的变化。B淋巴细胞占外周血淋巴细胞总数30％ 左右，由于CIM+T细胞广泛表达和分泌细胞因子，如：TNF一1 等，这些细胞因子可直接作用于B细胞，促进B细胞增殖、分化 和分泌Ig，同时B细胞也可诱导CTL、NK和LAK等多种杀伤 细胞分化和发挥效应，导致卵巢的Ag靶细胞损伤或凋亡。卵 巢逐渐损伤及凋亡造成卵泡闭锁，排卵障碍，最后发生绝经。 对小鼠骨髓细胞的研究表明坤1，血循环中B细胞数量减少，随 年龄的增加，B细胞的分化增殖能力减弱。在一定情况下，绝 经后血清Ig水平亦发生明显变化，IgGl、2、3以及IgA血清含量 明显增高。其黏膜免疫系统也发生显著改变，上皮内淋巴细胞 计数降低，唾液中IgG、IgM、IgA抗体水平明显增加，从而出现 有利于应答而不利于耐受的相关疾病。 2细胞因子及其受体 ‘ 细胞因子(Cyotokine)是一类具有广泛生物活性的激素样 多肽。近年来，细胞因子对卵巢功能的作用日益被人们所认识 和关注，而成为一个新的研究领域。TNF．仅、IL一1、IL-6、IL-8、 IFN_r、GM—CSF等多种细胞因子可参与卵巢功能的调节。这些 细胞因子在免疫系统与内分泌系统之间起着信息传递的作用， 当卵巢功能衰竭时，细胞因子活动也发生相应的变化。免疫活 性细胞除胸腺细胞外，还有淋巴细胞、淋巴母细胞、脾细胞、激 活的巨噬细胞和NK细胞，这些细胞都能产生细胞因子，如GM- CSF、IL-4、IL-7、IFN-r、TNF等。它们还能产生体内各种激素和 神经肽类的受体，如性激素受体、糖皮质激素受体等。在神经 内分泌免疫网络内通过各系统共同的激素、神经肽、细胞因子 等及其相应的受体，使彼此的信息相互传递，调节着机体的各 种功能和保持机体处于机能稳定状态。伴随机体老化，细胞因 子的分泌及某些细胞因子的受体表达有明显改变。随年龄的 增加，T细胞生成的IL-2减少，活性降低。研究发现¨o，老龄T 细胞IL-2mRNA表达明显减少，提示与年龄相关的IL-2基因表 达缺陷，经PHA活化的老年人T细胞表面高亲和力受体位点 减少。由于绝经后雌激素水平降低，T细胞免疫调节功能的丧 失，导致老年时IL-6基因表达调节能力下降，IL-6水平升高。 另外，老年脾细胞产生的具有重要免疫抑制特性的IGF-B增 多，促使IGF．t3R表达增多，使得机体免疫抑制作用增强。GM- CSF、IL4、IL-7等不同程度减少，而IFN．r、rI'NF等生成增多。 动物实验已发现IL一1、IL-6增高使破骨细胞增生、活化，从而使 骨吸收增强，导致骨丢失，骨密度下降，引起绝经后骨质疏松 症。IL-2是一种活性极强的免疫增强因子，IL-2的减少使绝经 后的免疫功能下降，癌症的患病率增加。GM-CSF减少，机体对 细菌易感性增加。 3细胞凋亡 凋亡是外周淋巴细胞克隆清除的一种机制，有助于机体免 疫耐受机制的建立，也是对免疫调节的补充。当活化淋巴细胞 与特异性抗原接触时能诱导部分活化细胞凋亡，使机体能在一 定范围内限制免疫应答的强度，避免自身免疫性疾病的发生。 Hofmann等证实，淋巴细胞经过夜培养后，雌猫的淋巴细胞凋 亡率明显低于雄性，说明性激素有可能通过调节免疫细胞的凋 亡参与自身免疫性疾病的发病机制。 绝经后性激素进行性下降，引起组织退行性衰老的细胞凋 亡加速¨J。在真核细胞中染色体末端有一简单重复富含G的 特殊DNA序列，即端粒，给染色体末端提供了一个保护性的 帽，有防止染色体末端丢失、融合、稳定染色体、调节细胞正常 生长，并参与染色体在核内定位及基因表达调控的作用。每一 次DNA复制，端粒中的一小部分不复制，引起端粒越来越短， 直到端粒消失。Harley研究发现人的端粒DNA数量和长度随 年龄的增长而逐渐减少，当一个或更多的染色体端粒缩短或丢 失，DNA便再也不能复制，细胞分裂能力消失，细胞正常生长受 到破坏，而引起人类的细胞凋亡。随着绝经的延长，细胞凋亡 明显，加速衰老。这一过程由相关的衰老基因调控。E：诱导胸 腺细胞发生凋亡参与自身免疫性疾病的发病机制。 4抗体 机体血清中的抗体是由多克隆B细胞所产生的多种抗体 的混合物，它的生物学功能为：与相应的抗原特异性结合，从而 产生其生物学活性，如中和作用、调理作用、激活补体等，结合 不同的细胞，产生不同效应，参与免疫调节。绝经后IgG逐渐 增加，绝经年限愈长，E：愈低，T愈高，ZgG升高愈明显。另外， E：与IgG呈负相关，T与IgG呈正相关，分析其可能机制为E： 万方数据 降低，促使单核细胞产生白细胞介素-1和骨髓基质产生的白细 胞介素．6增多及骨髓中B淋巴细胞前体增高，导致细胞分化和 T细胞受刺激诱导产生抗原，同样，T增高能抑制淋巴细胞增 殖，并刺激人体免疫反应。故认为正常的性激素水平对维持免 疫平衡和阻止免疫异常起着重要作用。E：／T比例失调使免疫 反应失去平衡，产生有利于应答而不利于耐受的局面，促发B 细胞活化产生抗体，使血管内皮损伤，从而增加心血管疾病等 的发生‘91。 5展望 近年来由于细胞生物学，分子生物学，遗传学等学科的迅 速发展，推动了免疫学的发展，现代绝经及衰老机理的研究已 取得重大的进展。自由基学说，线粒体DNA损伤学说，交联学 说，内分泌学说等从不同角度出发，对老年包括绝经后的衰老 机制进行了较为深入的研究，预示今后对绝经后的衰老机理的 研究将更成熟。内分泌与免疫不是相互独立的，它们之间相互 作用、相互联系、相互制约。由神经系统、内分泌系统和免疫系 统形成的“神经内分泌免疫网络(NET—N)”，或称神经内分泌免 疫学，已经得到进一步的探讨。随着研究的深入，将有助于揭 示性激素与免疫的关系，及其对机体的影响，及早地对相应的 疾病给予防治，使妇女能健康地度过一生。 类风湿关节炎的基因转移治疗 生国耋生堂苤壶；嗵生!旦筮堑鲞 6参考文献 1 ShermanSLPrematureovarianfailureinfragileXsyndrome[J]．SmJ MedGenet，2000；97：189-94． 2 HirokawaK，UtsuyamaM，KasaiM，eta1．Agingandimmunity[J]．Acta PatholJpn，1997；42：537-48． 3 MedinaKL，SmithsonG，KineadePW．SuppressionofBLymphopoiesis duringnormalpregnancy[J]．ExpMed，1998；178：1507—15． 4林建华，严隽鸿，林其德，等．自身免疫性卵巢功能衰退小鼠体液免 疫和细胞免疫的测定[J]．中华妇产科杂志，1998；33(12)：735-6． 5 SansoniP，CossarizzaA，BriantiV，eta1．Lymphocytesubsetsandnatural killercellactivityinhealthyoldpeopleandcentenarians[J]．Blood， 1998；82(9)：2767． 6 Jonsson_II，RobertA，Phillips．Interleukin-7responsivenessofB220+B cellprecursorsfrombonemarrowdecreasesinagingmice[J]．CellImmu— nol，1998；147(2)：267． 7 XuXAge-relatedchangesintheexpressionof11-2andhishaffinityIL-2 bindingsites[J]．IntArchAllergyImmunol，1998；102(3)：224． 8杨泽，于普林．衰老与长寿的遗传机制探讨[J]．国外医学·遗传 学分册，2000；4：211．4． 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如病毒性载体广泛。 1．2 病毒性载体病毒性载体是基因治疗中应用最广泛的载 体。病毒的主要优点是具有融合DNA片段的能力，并且能进 入细胞，利用细胞器合成蛋白质，这些特性使得人们能够获得 较大量的有治疗作用的蛋白质。病毒的主要缺点是免疫原性 万方数据