！气虚肾虚证与老年人免疫功能紊乱相关性的研究概况

!" !"#$% &!，’#()*+,- .，/+00#)$ 12，!" #$ 3 /)"-0#4$56# 7",*5$(85,+7 +-9 -#--:#,$ "; <+77(45,+$5",- 5, /+)=5,-",>- 85-#+-#〔2〕3 ?#()"7"*@，ABBA； CD（EE）：ABDF9FA3 #" &+,$") &G，.$#), HI3 J"0+:5,# +*",5-$- +,8 -7##0 5, /+)=5,-",>- 85-9 #+-#〔2〕3 ?#()"7"*@，ABBA；CF（.(007 E）：DE9F3 $" K":+,, &?，L#,%#7 M，.(00+, M，!" #$ 3 .7##0 +$$)+4$- 5, 0+$5#,$- $+=9 5,* 8"0+:5,# +*",5-$〔2〕3 IH2，ABBA；NAO：EOFN9D3 %&" .4<7#-5,*#) P，G+65, /J3 J"0+:5,# +*",5-$- 5,8(4# #05-"8#- "; 5))#-5-$59 Q7# 8+@$5:# -7##05,#--〔2〕3 1() ?#()"7（I+-#7），ABBN；OR（E）：NB9D3 %%" .4<+05)+ SK3 ?#()"0)"$#4$5", +,8 8"0+:5,# +*",5-$-〔2〕3 ?#()"7"*@， ABBA；CF（.(007 E）：R9EF3 %’" K(QQ7# 2/3 ’",*9$#): -$(8@ "; 8"0+:5,# +*",5-$-〔2〕3 ?#()"7"*@， ABBA；CF（.(007 E）：OA9CB3 %(" 张熙穆T治疗帕金森病的多巴胺受体激动剂9罗匹尼罗〔2〕T 中国新 药杂志，ABBB；R（EE）：DOO9DT %)" !($$:+, H，M5-< .2，U()(=+V+ W3 &())#,$ 4",4#0$- 5, $<# 85+*,"-5- +,8 :+,+*#:#,$ "; /+)=5,-", >- 85-#+-#〔2〕3 &+,+8+ H#8 S--"4 2， ABBN；EXF（N）：ARN9NBR3 %*" U+4$") .S3 /+)=5,-",>- 85-#+-#：P,5$5+7 $)#+$:#,$ V5$< 7#6"8"0+ ") 8"0+9 :5,# +*",5-$-〔2〕3 &()) Y)#+$ Z0$5",- ?#()"7，ABBE；N（X）：ODR9RN3 〔ABBO9BX9BF 收稿[ ABBO9BD9BF 修回〕 （编辑[ 张[ 慧） 气虚肾虚证与老年人免疫功能紊乱相关性的研究概况 呼[ 健[ 杨明会E [（解放军总医院中医科，北京[ EBBFCN） 〔关键词〕[ 气虚肾虚证；免疫紊乱；老年人 〔中图分类号〕" +’’#" "〔文献标识码〕" ," "〔文章编号〕" %&&*-$’&’（’&&)）%%-%&$$-&( E[ 指导者 作者简介：呼[ 健（ERDC9），男，在读硕士，主要从事肿瘤、老年病等方面的 研究工作。 [ [ 近年大量研究明，免疫功能紊乱是老年人易患感染、肿 瘤等老年病的重要原因。中医学认为，老年病患者的体质多为 五脏虚损，以虚为本，肾气亏虚是衰老性病变的内在根据，气血 虚弱是衰老性病变的重要因素，肾虚与衰老关系密切。肾虚不 仅可致其余四脏虚损，亦可与数脏合病，从而引发多种老年性 疾病，其基本病机包括气虚、肾虚均与免疫功能紊乱密切相关。 本文就近年来气虚肾虚证与老年人免疫功能紊乱相关性的临 床及实验研究概况作一综述。 %" Y淋巴细胞 Y淋巴细胞是最重要的免疫细胞，主要介导细胞免疫。机 体的细胞与体液免疫均随年龄增长发生改变，老年机体的免疫 反应性降低主要与 Y细胞的变化有关，其中 Y细胞亚群、Y细胞 功能以及 Y细胞活化途径等均发生了显著改变。李庆阳等〔E〕 分析 EOR 例老年人 Y细胞亚群水平变化，发现老年人特别是肾 虚老年人 &JN、&JO 显著降低，&JF 显著升高，&JO \ &JF 显著降 低，Y细胞免疫功能低下，并呈肾气虚、肾阴虚、肾阳虚渐重趋 势，提示肾虚、衰老、Y 细胞免疫功能三者关系密切。何贤辉〔A〕 分析年轻组和年老组 Y细胞亚群的表型，结果显示 A 个年龄组 的 &JN ]、&JO ]、&JF ]亚群的相对百分率没有明显差别，但年 老组 Y 细胞上 &JN 分子的密度明显下降；而两组间 &JN ]、 &JO ]、&JF ]亚群的 &JRC 阳性率都有显著差别，表现为随年龄 增加，&JRC 表达率上升，提示 &JRC 可能是评价免疫衰老的潜 在生物标志。陈小峰等〔N〕采用直接免疫荧光技术研究肾虚、脾 虚和脾胃湿热患者的细胞免疫功能，结果 N 组患者的 &JN ]、 &JO ]细胞低于健康人（% ^ B3 BE）；脾虚、脾胃湿热患者的 &JO ] \ &JF ]比值低于健康人（% ^ B3 BE），而肾虚患者却高于健 康人（% ^ B3 BE）。用免疫灵合剂治疗 NB 例肾虚患者，结果治疗 后的 &JN ]、&JO ]细胞较治疗前明显增加（% ^ B3 BE），说明补肾 治疗能增强肾虚患者的细胞免疫功能，&JO ] \ &JF ]比值能指导 中医临床辨证分型和评价治疗效果。江明〔O〕实验表明肾虚（肾 阳虚、肾阴虚、肾气虚）各组与正常组相比，肾阳虚和肾阴虚的 &JO 下降有显著性，肾气虚和肾阳虚的 &JO \ &JF 下降有显著 性；肾阴虚比肾气虚 &JO 下降有显著性，肾气虚和肾阳虚比肾 阴虚 &JF 上升有显著性；说明肾阴虚以 &JO 下降为特征，肾气 虚和肾阳虚以 &JF 上升为特征。方素钦〔C〕对 DDN 例中老年人 进行肾虚证实质研究。结果发现，肾气虚证者与 Y 细胞亚群失 调及高血压有密切关系，其中 &JO、&JO \ &JF、&JO \ &JF 绝对值 随着肾气虚证积分的升高而降低，.I/、JI/、平均动脉压则相 反，肾阴虚证与 Y 细胞亚群紊乱有一定关系，与高血压密切相 关，.I/、脉压差和平均动脉压随肾阴虚证积分的增加而升高； 肾阳虚证与性激素内环境紊乱、Y细胞亚群失调、高血压都有较 密切关系，表现为多种功能衰退。潘宇政等〔X〕选择阳虚证、阴 虚证、气虚证病人，进行外周血中性粒细胞（/H?）化学发光、Y 淋巴细胞亚群测定，并与对照组比较。结果阳虚证、气虚证病人 /H?化学发光值明显降低，其程度阳虚证大于气虚证，阴虚证 没有变化；阳虚证、气虚证病人 &JF 亚群明显降低，阴虚证没有 明显变化。对于 &JN、&JO 亚群，阴虚、阳虚、气虚证无明显改 变，N 组间亦无显著差别。张葵〔D〕将老年慢性支气管炎气虚证 患者 NX 例设为治疗组，用参脉注射液与刺五加注射液静滴，另 将健康人 EX 例作为对照组，结果经治疗后气虚患者 &JN、&JO 及 &JO \ &JF 比值明显增高，而 &JF 明显降低，与治疗前比较有 ·RRBE·呼[ 健等[ 气虚肾虚证与老年人免疫功能紊乱相关性的研究概况[ 第 EB 期 万方数据 显著性差异（! ! "# "$），症状改善总有效率 %&# ’(。罗文纪 等〔)〕动物实验表明气虚组小鼠免疫器官指数、* 细胞亚群的 *+ , *-比值均明显降低，应用太子健冲剂能增加气虚小鼠脾指 数，明显提高 *+ , *-比值。毛连根等〔%〕应用小鼠碳廓清法、红 细胞溶血素生成法，并进行 *淋巴细胞的转化测定及小鼠应激 试验、血清及肝脏 ./0 测定。结果显示补虚祛瘀方剂（人参、 鹿茸、熟地、菟丝子及丹参）能提高小鼠单核1巨噬细胞系统 （23-）对碳粒的廓清率（! ! "# "$），能促进绵羊红细胞（-245） 致小鼠红细胞溶血素的生成（! ! "# "$）；对小鼠 * 淋巴细胞的 转化率和小鼠应激能力及耐疲劳能力均有提高作用（! ! "# "$）；并能降低四氧嘧啶（*67）诱发的小鼠丙二醛（./0）水 平（! ! "# "&）。 !" 细胞因子 机体的免疫应答与炎症反应有赖于细胞因子的调节，随年 龄增长细胞因子网络亦发生了复杂的变化，一些细胞因子生成 减少（如 891:），而另一些细胞因子产生增多（如 891&、891; 和 *<=1!），其中主要是 *>& 型细胞因子向 *>: 型细胞因子的转化 和炎症性细胞因子产生增多。王蓉蓉〔&"〕采用 .**法和依赖细 胞株法检测 891: 活性，用 =05-间接免疫荧光法检测（ 891:2）阳 性细胞数，将老年组与青年组及老年组用药前后进行比较。结 果老年组 891: 分泌较青年组明显降低（! ! "# "&），891:2 阳性 细胞数较青年组明显减少（! ! "# "&）。应用补肾化瘀复方可使 老年人低下的 891: 活性得到提高（! ! "# "&），使减少的 891:2 阳性细胞数得到增加（! ! "# "$）。陈小峰〔&&〕采用 398-0 测定 :) 例肾虚患者外周血 891:、?891:2（可溶性白细胞介素1: 受体）、891; 的水平，并与正常人比较，结果显示，肾虚患者组外 周血的 891: 水平低于正常人对照组（! ! "# "&）；?891:2 水平与 正常人对照组没有差异（! @ "# "$）；891; 水平高于正常人对照 组（! ! "# "&），说明外周血 891: 水平降低和 891; 水平升高是肾 虚的免疫病理基础之一，中医肾的实质包括了细胞因子。吴志 奎〔&:〕采用老年小鼠和 /1半乳糖致衰老小鼠两种衰老肾虚动物 模型，分别连续灌服补肾生血药 : 个月和 & 个月，应用 .** 法 检测脾淋巴细胞增殖，放射免疫技术测定 891: 的含量，流式细 胞技术分析 891:2 的表达情况。结果老年小鼠和 /1半乳糖致 衰老小鼠脾淋巴细胞增殖能力、891: 含量、891:2 表达明显低于 青年小鼠和正常对照小鼠（! ! "# ""&），给药后则可明显得到提 高（! ! "# "$，! ! "# "&）。宋淑霞〔&A〕用醋酸可的松制备肾虚动 物模型，经益气补肾方药灌胃给药 ; B后，生物学方法观察腹腔 巨噬细胞 891&、脾脏淋巴细胞 891:、891&: 的活性水平，2*1752 方法观察脾脏 891&、891: 及 891&: C2<0的表达。结果模型动物 891&、891: 及 891&: 的活性水平较正常小鼠下降，其 C2<0 表达 均受到抑制，与正常对照组比差异显著（! ! "# "$）；经益气补肾 方药治疗后，A 种细胞因子活性水平及其 C2<0 表达均有不同 程度的提高。黄庆仪〔&D〕将急性缺血性中风的 &$& 例患者分为 气虚证组与非气虚证组。并以放射免疫（280）分析法测定两组 患者 *<=1E及 891; 的含量，与 ;" 例正常人对比。结果气虚证 组与非气虚证组免疫细胞因子含量均显著高于正常组（! ! "# ""&），而气虚证组免疫细胞因子含量则明显低于非气虚证组 （! ! "# "&）。 #" 细胞凋亡及基因表达 随衰老机体生长因子合成降低，跨膜信号缺陷、控制细胞增 殖的特殊基因表达缺陷，不能对付氧化应激，使得衰老机体易于 激发凋亡过程。免疫衰老伴随着不适时或过度的细胞凋亡。研 究发现老年人成熟 *细胞在活化早期较之年轻人更易于凋亡， 其对凋亡的易感性增高与体内 *细胞 =E?表达增高有关。沈自 尹〔&$〕将 DD 名老年人随机分组，双盲给药（补肾方和安慰剂）进 行临床试验；实验研究则比较两个补肾方（右归饮和补肾益寿 胶囊）和活血方（桃红四物汤）对老年大鼠 * 细胞凋亡及 =E?、 =E?9基因表达的调控作用。临床结果显示补肾组 * 细胞凋亡 率比安慰剂组明显降低（! ! "# "&），=E?9 基因表达亦明显降低 （! ! "# "$）。动物实验显示两个补肾方组老年大鼠 *细胞凋亡 率均明显降低（! ! "# "$），=E?9 基因表达亦明显降低（! ! "# "&），而活血方组均无变化。陈瑜〔&;〕利用 *F<39标记的流式 细胞检测和荧光实时定量 2*1752 技术，研究了老年大鼠和年 轻大鼠 *淋巴细胞凋亡情况及抗凋亡和促凋亡基因（=E?、=E?9、 4GH1:、4EI、*<=2&、*<=2:）的表达差异，以及 5E? 7E?J1)、5E? 7E?J A 活性的变化。结果与年轻大鼠相比，老年大鼠激活诱导 的细胞凋亡百分率增高（! ! "# "&）；老年大鼠促凋亡的 =E?、 =E?9、*<=2& 基因表达上调，抗凋亡的 4GH1:、*<=2: 基因表达下 调，与年轻大鼠相比均有显著性差异（! ! "# "$ 或 ! ! "# "&）。 此外，老年大鼠激活诱导的 *淋巴细胞 5E? 7E?J )、A 活性增高， 与年轻大鼠相比有显著性差异（! ! "# "&）。郑振〔&’〕采用电镜、 /<0凝胶电泳及 *F<39 标记的流式细胞检测技术，对各组大 鼠抗 5/A 单抗激活诱导的 *细胞凋亡进行定性、定量分析。结 果老年组激活诱导的 * 细胞凋亡百分率为 D’# "(，年轻组为 ::# :(（! ! "# "&）；补肾组为 A&# :(，明显低于老年组（! ! "# "$）；活血组 *细胞凋亡百分率为 DA# A(，与老年组比较无显 著性差异。宋淑霞〔&)〕用醋酸泼尼松制备肾虚衰老动物模型，经 灌喂益气、补肾和益气补肾 A 种方药后，采用免疫组化和 2*1 752方法分析模型动物治疗前后脾细胞以及经刀豆球蛋白 0 （5KL0）诱导的脾细胞 5/D"、5/D"9 蛋白质和 C2<0 的表达。 结果 5/D"、5/D"9 蛋白质在各组脾细胞的表达差异无显著性； 模型组脾细胞经 5KL0刺激后表达 5/D"、5/D"9 的淋巴细胞数 分别为 &)# %( M A# A(和 &$# )( M :# A(，明显比正常对照组 （:%# ’( M D# :( 和 :A# A( M &# A(）下降（ ! ! "# "$ 和 ! ! "# "&），模型组 5/D"、5/D"9 C2<0 的表达也低于正常对照组。 A 种方药可不同程度地提高 5KL0 刺激的脾细胞 5/D"、5/D"9 蛋白质和 C2<0表达，其中益气补肾方药作用更显著（A&# A( M A# &(，:"# )( M &# $(）。 $" 细胞黏附分子 细胞黏附分子（50.）为膜结合蛋白，介导细胞与细胞以及 细胞与介质间的相互作用，还参与免疫活性细胞向炎症部位的 移动，在信号转导及细胞活化过程都担负重要作用。何贤辉〔:〕 分析了两种重要的黏附分子 5/DD 和 5/;:9，在年轻组和年老 组之间比较，结果在 A 群 * 细胞（总 * 细胞、辅助 * 细胞、细胞 ·""&&· 中国老年学杂志 :""D 年 && 月第 :D 卷 万方数据 毒 !细胞）亚群上阳性率的差别均无统计意义。 !" 其他免疫细胞 其他免疫细胞包括 "#细胞、粒细胞、单核吞噬细胞等。这 些细胞参与天然免疫，并在特异性免疫应答中发挥协同作用， 辅助 !、$细胞对抗原的识别和发挥效应功能。王〔%&〕采用 醋酸氢化可的松致肾虚模型和大黄致脾虚模型，比较了传统经 典方剂肾气汤和四君子汤对模型动物的淋巴细胞转化率、"# 细胞活性、白介素 %（ ’()%）和溶血抗体产生能力的作用。结果 表明，肾虚和脾虚模型动物免疫功能皆有显著下降（! * +, +%，! * +, +-），肾虚尤为明显。肾气汤对肾虚和脾虚模型均有明显 的治疗作用（! * +, +-）。许得盛等〔.+〕用右归饮治疗肾虚证患 者 /+ 例，另设 .+ 例予安慰剂作对照，观察治疗前后免疫功能情 况。结果右归饮使肾虚患者的循环免疫复合物（0’0）水平下降 （! * +, +%），淋巴细胞转化率和自然杀伤（"#）细胞活性提高（! * +, +%）。李庆阳〔.%〕发现老年人 (12 含量升高、324 活性降 低、!0增高、54()0降低、04/ 6 047 下降不仅与年龄有关，而且 与中医脾肾功能、免疫功能紊乱有关，说明老年人脾肾虚证有 生化、免疫的微观变化基础。华润龄〔..〕临床观察益气活血液 （补阳还五汤原方）能改善老年人的气虚血瘀状态，能提高 !淋 巴细胞亚群的百分率和 "#细胞活性，改善细胞免疫功能，能提 高前列腺素 189. 含量，降低血栓素 !:$. 水平。张战平 〔.;〕对 -/例气虚证患者的免疫球蛋白和补体水平进行测定分析，结果 显示气虚证组患者与健康对照组比较，其体液免疫功能 ’<8、 ’<=、’<>、0;、0/ 均有不同程度的上升趋势，其中 ’<8、’<>、0;、0/ 与对照组比较有高度统计学意义（! * +, +%），提示气虚证患者 免疫系统仍具有较强的反应能力。 #" 结" 语 衰老是生命发展过程中不可抗拒的趋势，是多方面综合作 用的结果。中医学认为衰老的原因在于五脏虚损，其中重要的 机制在于肾精亏虚。随着增龄，人的五脏功能逐渐虚减，导致后 天脏腑之精不断虚衰。“肾”被称为“先天之本，后天之根?。历 代中医学家均认为人体的生长、发育、衰老无不与肾气盛衰息 息相关，肾藏元气，中医理论的“正气存内，邪不可干”，是指人 体有抵御各种病邪的功能，与现代免疫学认为的免疫防御、自 稳、监视三大功能是相一致的。 进入老年期后机体免疫系统尤其是 ! 淋巴细胞功能下降， 易患感染、肿瘤和自身免疫性疾病，免疫老化可表现在整体、细 胞、分子和基因水平上。很多学者的实验已经在各个方面证实 了肾虚与免疫紊乱之间的关系及补肾中药的疗效，一些实验结 果表明，使用益气补肾方药比单独使用补肾或益气方药能更有 效地提高机体免疫力，为指导临床提供了可靠的理论依据。但 目前多数研究仍不够深入，分子水平的研究较少，有关“气虚、 肾虚”证的细胞分子生物免疫学基础尚在探索中。 $" 参考文献 %" 李庆阳，郑家铿 , 老年肾虚与 !细胞亚群关系〔@〕, 福建中医学院学 报，.++%；%%（.）：-)A, &" 何贤辉，徐丽慧，刘B 毅，等 , 人外周血 ! 淋巴细胞表型改变与衰老 相关性研究〔@〕, 中国病理生理杂志，.++;；%&（7）：%+.-)7, ’" 陈小峰，许少峰，杨B 鸿，等 , 免疫灵合剂对肾虚患者 ! 淋巴细胞免 疫功能的作用〔@〕, 福建中医学院学报，%&&&；&（;）：-)C, (" 江" 明，李奕棋，李庆阳，等 , 老年脾、肾虚与细胞免疫关系研究〔@〕, 江西中医学院学报，.+++；%.（;）：%.;)/, !" 方素钦，林炳辉，叶B 盈，等 , 中老年人肾虚证与性激素及免疫功能 的研究〔@〕, 福建中医药，.++.；;;（.）：%);, #" 潘宇政，陈业强，陈永斌 , 阴虚、阳虚、气虚证病人免疫功能的变化 〔@〕, 广西医科大学学报，%&&&；%A（.）：%.7)%;+, $" 张" 葵，王B 黄 , 参脉注射液及刺五加注射液对慢性支气管炎患者 !细胞亚群的影响〔@〕, 实用中医药杂志，.++%；%C（%%）：;)/, )" 罗文纪，徐宇杰，王B 枫 , 太子健冲剂对气虚小鼠 !细胞亚群的影响 〔@〕, 中国中医药信息杂志，.++.；&（%）：;/)-, *" 毛连根，赵小京，丁世萍 , 补虚怯瘀方抗衰老作用的实验研究〔@〕, 中 国老年学杂志，.++.；..（C）：;+A)7, %+" 王蓉蓉，刘素宾 , 补肾化瘀复方对老年人淋巴细胞白细胞介素 . 分 泌及白细胞介素 . 受体表达的影响〔@〕, 中国中西医结合杂志， .++.；..（%）：.-).C, %%" 陈小峰，许少锋 , 肾虚患者的细胞因子研究〔@〕, 福建中医学院学 报，.+++；%+（.）：%.);, %&" 吴志奎，陈智松，陈玉英 , 从补肾生血药对衰老小鼠 ’().、’().D 的 效应探讨肾生髓与免疫调节的关系〔@〕, 深圳中西医结合杂志， .++%；%%（/）：.++);, %’" 宋淑霞，吕占军，侯B 洁，等 , 益气补肾方药对肾虚小鼠细胞因子 ’()%、’(). 及 ’()%. 基因表达的影响〔 @〕, 中国实验动物学报，.++.； %+（.）：%+%)/, %(" 黄庆仪，谌剑飞，马雅玲 , 急性缺血性中风气虚证与 !"E)!、’()A 的 相关性探讨〔@〕, 吉林中医药，.++%；（;）：/)-, %!" 沈自尹，郑B 振，郭为民，等 , 补肾法延缓免疫衰老的临床与实验研 究〔@〕, 中国中西医结合杂志，.++.；..（;）：%C7)7%, %#" 陈" 瑜，沈自尹，郭为民 , 老年大鼠 ! 细胞凋亡相关基因表达模式 的研究〔@〕, 中国老年学杂志，.++.；..（&）：;7.)/, %$" 郑振，沈自尹，黄B 辉 , 补肾与活血复方调节老年鼠 ! 细胞凋亡的 对比研究〔@〕, 中国中西医结合杂志，%&&&；%&（%+）：A%+)., %)" 宋淑霞，吕占军，刘福英 , 益气补肾方药对肾虚小鼠脾细胞 04/+、 04/+(表达的调节〔@〕, 中华老年医学杂志，.++.；.%（-）：;AA)&, %*" 王培训，周B 联，潘华新，等 , 药效与毒理学研究补肾健脾方药免疫 药理作用比较〔@〕, 中药新药与临床药理，%&&7；&（.）：7/)A, &+" 许得盛，沈自尹，王文健，等 , 右归饮、四君子汤、桃红四物汤调节肾 虚、脾虚、血瘀证患者免疫功能的观察〔@〕, 中国中西医结合杂志， %&&&；%&（%.）：C%.)/, &%" 李庆阳，江B 明，严桂珍 , 老年脾肾虚证 (12、324、血脂及细胞免 疫水平变化〔@〕, 福建中医学院学报，.++%；%%（;）：C)&, &&" 华润龄，任光荣，王明武，等 , 益气活血液抗衰老作用的临床研究 〔@〕, 南京中医药大学学报，%&&A；%.（-）：%A)7, &’" 张战平，张远炎，姚亚军 , 气虚证患者免疫球蛋白和补体水平测定 〔@〕, 成都中医药大学学报，.+++；.;（%）：./);., 〔.++/)+;)%- 收稿〕 （编辑B 曲B 莉） ·%+%%·呼B 健等B 气虚肾虚证与老年人免疫功能紊乱相关性的研究概况B 第 %+ 期 万方数据