急性早幼粒细胞白血病

null急性早幼粒细胞白血病 急性早幼粒细胞白血病 　广州医学院第二附属医院血液科黎某，男，4 5岁 黎某，男，4 5岁 因“牙龈出血伴乏力、发热1月余”入院 病史摘要病史摘要　　患者1月前无诱因下反复牙龈无痛性出血，无发热。当地医院予“罗红霉素”治疗无效，且牙龈出血逐渐加重，并伴头昏乏力，3日前查血提示贫血H b 6 9 g／L，WBC 4.4 X109/L,PLt 211 X109/L。2日前夜间发热(体温不详)，伴胸闷，无胸痛，后自行退热。今门诊查血常规为全血细胞减少H b6 3 g/L，WBC 3.7X 109／L，Plt 3 5 X 1 09／L。病程中无鼻出血、头痛、呕吐、视物模糊、无皮肤发黄等。睡眠、食欲可，小便淡黄、大便黄软，无黑便、便血等。既往体健，无肝炎等病史。 体格检查 体格检查 T 3 7．1℃，P 8 6次／分，R 2 1次／分，Bp 1 1 0／7 5mmHg。 神清，贫血貌，发育正常，自主体位。牙龈出血、颊黏膜见出血点。皮肤无明显淤点、黄疸、皮疹。浅表淋巴结未及肿大。胸骨无压痛，心肺听诊未及异常。腹软，无压痛，肝脾肋下未及。下肢无浮肿、关节畸形。病史分析 病史分析 (1)在出血病史的采集中要强调出血的诱因、部位、出血量、有无相应的后果，以了解病情的性质和严重程度。具体为是否有外伤、既往出血史、肝病史等，出血部位为皮肤、黏膜还是内脏，有无失血性贫血、失血性休克，肾脏出血有无肾损表现，颅内出血有无意识障碍等。 病史分析病史分析(2)在发热的病史采集中要强调发热规律、热型，有无诱因，有无其他伴随症状，以确定发热是否有感染因素；在贫血病史采集中要强调有无失血、溶血等诱因，有无严重的缺血缺氧表现，以了解病情的性质和严重程度。还要了解有无结缔组织病、肝硬化脾亢等可能引起全血减少症状的相关病史。 病史分析病史分析(3)本病例的病史特点为：①年轻男性，既往体健，无特殊病史；②无明显诱因出现牙龈出血，进行性加重，伴头昏乏力，并有发热，呈贫血、发热、出血三大主症；③无鼻出血、头痛、视物模糊、无血尿、黑便、大便带血等内脏出血等；④门诊查血常规呈全血细胞减少特征。 体检分析 体检分析 (1)对于病史贫血、发热、出血三大主症，血常规呈全血细胞减少特征，体检时尤其要注重相关体征，不但注意贫血、发热、出血的体征，还要注意有无浸润的体征、有无结缔组织病、肝硬化脾亢等体征。 (2)本病例体检特点：①出血：牙龈渗血，颊黏膜见出血点；②贫血貌；③无黄疸、皮疹、浅表淋巴结未及肿大、胸骨无压痛、肝脾肋下未及，下肢无浮肿、关节畸形。辅助检查 辅助检查 (1)实验室检查：血常规：Hb 5 3 g／L，WBC 2．1 X 109／L，PLt 1 0X109／L；尿常规正常；大便隐血(一)；肝肾功能均在正常范围。 (2)骨髓常规：见大量异常早幼粒细胞，POX(+++)，PAS(+)，非特异性酯酶(+++)、NaF轻抑制，见Auer小体。结论：急性早幼粒细胞白血病(APL)，异常早幼粒细胞占8 5％。 (3)RT-PCR和荧光原位杂交(FISH)：PML-RARa(+)。 (4)染色体分析：4 6，XY，t(1 5；1 7)(q2 2；q2 1)。null辅助检查分析 辅助检查分析 血常规呈三系明显减少，需考虑白血病、再障的可能；骨髓常规确定为急性早幼粒细胞白血病；非特异性酯酶(+++)、NaF轻抑制，t(1 5；1 7)和融合基因PMDRARa阳性进一步证实急性髓细胞白血病为M3而非M5型。诊　断 诊　断 　急性早幼粒细胞白血病 诊断依据 诊断依据 贫血、发热、出血三大主症，虽然浸润症状不明显，但血常规呈三系明显减少、骨髓常规及融合基因PML-RARa阳性、t(1 5；1 7)染色体异常确定为急性早幼粒细胞白血病。鉴别诊断 鉴别诊断 (1)再生障碍性贫血：表现为贫血、发热、出血三大主症，外周血全血细胞减少，骨髓增生低下，无幼稚细胞异常增生。 (2)骨髓增生异常综合征(MDS)：此综合征共分五型，主要需与RAEB、RAEB-T鉴别，二者可具备白血病的症状及体征，外周血和(或)骨髓中可出现原始幼稚细胞，但原始细胞+幼稚细胞比例小于30％(WHO分型建议取消RAEB-T，即原始细胞≥20％诊断为急性白血病)。鉴别诊断鉴别诊断(3)急性粒细胞缺乏症恢复期：病前有感染史及药物史。此时骨髓中原始和早幼粒细胞增高，但红系、巨核细胞、血小板等无特殊改变，染色体核型正常，无白血病细胞浸润症状，随访观察，定期复查骨髓，最终可排除白血病。 (4)结缔组织病、肝硬化脾亢等：均可能引起全血减少，但有相应病史、体征，骨髓检查正常。治　疗 治　疗 1．治疗原则 　强烈化疗和积极支持治疗，白血病的化疗分诱导缓解和缓解后治疗二阶段。APL的诱导缓解治疗：包括单用ATRA、单用砷剂、单用化疗以及上述三种治疗方法的两两组合或三种方法的联合。单用化疗加重DIC、出血加重，目前不主张采用。 治　疗治　疗2．治疗 (1)支持治疗：①医患沟通；②深静脉置管；③感染的防治，强调病房环境清洁，甚至住无菌层流病房，加强个人卫生和基础护理，减少探视。如感染已存在，应做有关查，以明确感染部位和性质，在致病菌查明之前，应立即给予联合广谱抗生素治疗。④出血的防治：输注血小板悬液，一般应保持血小板计数大于(1 0～20)X 1 09／L，进一步检查DIC指标，如存在DIC，则按DIC处理，血小板应维持在50 X109／L以上；纤维蛋白原2 g／L以上；⑤贫血的治疗：如贫血较严重，有心悸胸闷，需输红细胞悬液，保持患者血红蛋白>60g／L。 治　疗治　疗(2)急性早幼粒细胞白血病的诱导治疗：①砷剂：亚砷酸(As2 03)的用法为5 mg或1 0mg，加5％葡萄糖水5 00ml静脉滴注3～4h，第1～2 8日，间歇1～2周，再重复1疗程，连用2疗程未缓解为无效；②全反式维A酸(ATRA)：初治APL患者诱导缓解时常规剂量4 5 mg／(m2·d)，一般20mg tid，口服，30～60 日，或直至CR；③AT-RA联合化疗(蒽环类)。 治　疗治　疗(3)急性早幼粒细胞白血病的缓解后治疗：①蒽环类药物(柔红霉素或去甲氧柔红霉素)至少2个疗程巩固治疗；②ATRA每3个月15天剂量维持治疗加或不加小剂量化疗[6-巯嘌呤9 0mg／(m2·d)+甲氨蝶呤2 5 mg／(m2 qw)]。 治　疗治　疗(4)髓外白血病的防治：鞘内注射，每次甲氨蝶呤1 5 mg+阿糖胞苷5 0mg+地塞米松5 mg，预防为每4～6周1次。 治疗分析治疗分析化学治疗：白血病的治疗分诱导缓解和缓解后治疗二阶段。诱导缓解治疗的目的是减少白血病克隆、恢复正常造血。就诊时患者体内的白血病细胞高达101 2～101 3，经诱导达CR时体内仍可有108～109的白血病细胞，如不进一步清除残存的细胞将很快复发，为防止复发，延长缓解和无病生存期，甚至治愈患者，必须实施缓解后治疗。 治疗分析治疗分析急性早幼粒细胞白血病的诱导治疗：由于APL细胞低表达P-gp等耐药标志，APL患者对蒽环类药物特别敏感，蒽环类药物单用与蒽环类联合阿糖胞苷相比，CR率无差异，但单用化疗加重DIC、出血加重，目前不主张采用。治疗分析治疗分析ATRA诱导具有t(1 5；1 7)或PML-RARa阳性早幼粒白血病细胞分化，但对少见的t(1 1；1 7)或t(5；1 7)APL无效，副作用有头痛、骨关节酸痛、黏膜干燥、会阴部溃疡、肝损害和甘油三酯增高等，可能危及生命的有维A酸综合征(RAS)，常与高白细胞相关、表现为发热、体重增加、呼吸困难、低血压、心包和胸腔积液、肺间质浸润及急性肾衰竭，一旦明确，ATRA减量或停用，给予地塞米松20mg／d，分2次静脉滴注，连续3日，同时正规化疗；ATRA联合化疗是APL的标准诱导治疗方案，尽管单用ATRA疗效显著，但不足之处为会发生致命的RAS，以及不能达分子缓解，采用ATRA联合化疗(目前 主张单用蒽环类药物)双诱导，具有协同作用，但化疗面临加重DIC所致的出血的风险，国内有学者提出服用1 5日加化疗比较安全，因此时APL细胞大多已分化，不会出现致命的DIC，但如WBC大于1 0 X 1 09／L，起始治疗同时应用ATRA和化疗。治疗分析治疗分析在血液病中应用的砷剂主要有三氧化二砷(亚砷酸、As2 03，俗称砒霜)、硫化砷(As2 S2，雄黄)和四硫化四砷(As4 S4)，以As2 03应用最广泛。主要为诱导APL细胞凋亡兼有诱导分化作用，高浓度As2 03 (0.5～2／mol／L)诱导APL细胞发生典型的凋亡变化，低浓度As2 03 （0.1～0.5／zmol／L)诱导APL细胞分化； As2 03和ATRA双诱导治疗利用诱导凋亡与诱导分化的协同作用，CR率90％～9 8 ％并可较早获得分子生物学缓解； As2 03联合IDA双诱导治疗，利用As2 03的诱导凋亡机制，化疗加强对APL前体细胞的杀伤，CR率9 2％，并可获快速持久的分子生物学缓解。 治疗分析治疗分析复发急性早幼粒细胞白血病的治疗：ATRA、 As2 03在APL治疗中的应用显著改善了患者的预后，长期DFS可达70％以上，但仍有30％左右的患者复发。复发的患者继续使用As2 03 ，或As2 03联合使用蒽环类药物及ATRA，也可使用抗CD33单克隆抗体，如获CR2且PCR检测PML-RARa阴性可进行自体造血干细胞移植(auto- HSCT)或同CRl患者进行缓解后治疗；如CR2但PCR阳性应采用中、大剂量Ara-C为主的方案或抗CD3 3单克隆抗体，如反复阳性则异体造血干细胞移植(allo-HSCT)。对于不能CR或多次复发CR的患者a110-HSCT。 总　结 总　结 急性早幼粒细胞白血病是急性髓细胞白血病M3型，骨髓以颗粒增多的异常的早幼粒细胞增生为主，在非红系细胞(NEC)中>30%；以细颗粒为主形态似单核细胞者为变异型M3(M3v)，如不仔细检查血、骨髓涂片，M3v易于M5b相混，细胞化学染色有鉴别意义，染色体[t(1 5；1 7)]或分子生物学／荧光原位杂交(融合基因PML-RARa阳性)检查可明确诊断；早幼粒细胞可见特征性的柴捆状的Auer小体。临床特征为早期易伴有DIC，是早期死亡的重要原因。1986年王振义教授首先采用ATRA治疗APL前，主要采用蒽环类药物联合阿糖胞苷治疗，但单用化疗加重DIC、出血加重， 现代APL的治疗采用ATRA、砷剂、化疗两两组合或三种方法的联合，减少了早期死亡率，延长了无病生存期。null