系统性红斑狼疮严重血液系统损害的治疗

内科急危重症杂志 2009年 第 15卷 第4期 专 蒙论坛 ≯ ≯ ■一 000≯ 薹叠00叠 量 0一曩 誓 一 ≥■ 参 ’ ’ ’ ’} } 系统性红斑狼疮严重血液系统损害的治疗 北京大学人民医院 李春 栗占国 ，北京 100044 关键词 系统性红斑狼疮 中图分类号 R558 贫血 白细胞减少 治疗 文献标识码 A 血液系统损害是系统性红斑狼疮(systemic lu— pus erythematosus，SI E)最常见的临床表现之一， 也是 SI E的诊断之一。白细胞减少及血小板 减少是 SLE疾病活动性指数中用来评价疾病活动 度的指标。SI E活动性测定中也以红细胞压积、白 细胞计数、淋巴细胞计数及血小板计数作为评价疾 病活动度的指标。几乎所有患者在病程中均会出现 一 种或几种血细胞学异常。 SI E严重血液系统损害常并发出血、感染等严 重的并发症，是导致 SI E患者死亡的主要原因。及 时 当的治疗成为挽救患者生命的唯一手段。因 此，掌握 SI E严重血液系统损害的治疗是内科医师 尤其是风湿免疫科医师的重要任务。目前，SI E严 重血液系统损害的长期预后不详，尚无统一或标准 的治疗。本文在临床常用治疗方案的基础 上，通过文献回顾，探讨 SI E严重血液系统损害的 治疗。 SI E严重贫血的治疗 SI E严 重 贫 血是 指 红 细 胞压 积 (Hct)< 25 [-¨，溶血性贫血中血红蛋白(Hgb)<80g／I 或 较前下降 30 g／I [ 或其 它类型贫 血 中 Hgb< 60 g／I 。严重贫血与 SI E疾病活动度及器官受累 相关，并且在疾病早期及整个病程中均呈现这种相 关性l_1]。SI E严重贫血最常见的是自身免疫性溶 血性贫血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA) 及肾性贫血。 SI E自身免疫性溶血性贫血的治疗 SI E患 者严重 AIHA的发生率为 3．3 ，常合并免疫性血 小板减少(又称 Evans综合征)，或严重的肾脏受 累，或中枢神经系统受累等血液系统外的表现 ‘ 。 因此，严重的AIHA需要积极的药物治疗，包括： 通讯作者：粟占国，E-mail：zgli98@yahoo．corn 1．糖皮质激素：重度 AIHA通常采用大剂量甲 泼尼龙冲击治疗，常用剂量为 250 mg／d~1 g／d，连 用 3 d，然后改为泼尼松 1～1．5mg／(kg·d)，待血红 蛋白稳定后开始逐渐减量，通常 1～2周减 10 9／6，减 至泼尼松 0．5 mg／(kg·d)，减药速度可按病情适当 调慢。通常于 3～5个月内将激素减量至 7．5～10 mg／d以下。若在减药过程中出现病情反复，可暂 时维持原剂量不变、将激素加量或加用免疫抑制剂 治疗。糖皮质激素治疗严重 AIHA效果 良好，最初 的治疗反应达 96 _3]，是 AIHA的一线用药。 2．免疫抑制剂：SI E患者并发 AIHA的病因 是体内自身抗体和／或补体吸附于红细胞表面而导 致红细胞破坏加速。因此，SI E合并严重 AIHA患 者需加用免疫抑制剂治疗，包括环磷酰胺(CTX)、 硫唑嘌呤(AZA)等。① AZA：AZA是嘌呤类拈抗 剂，由于它在特发性 AIHA中有 良好的治疗作用， 常被用作 SI E合并 AIHA激素减量后 的维持用 药，起始剂量为 50 mg／d，逐渐加量至 1．5～2．5 mg／(kg·d)。② CTX：CTX是盐酸氮芥类的烷化 剂，也常用来作为合并狼疮性肾炎及血管炎的严重 AIHA激素减量后的维持用药，常用“小冲击”治疗， 即 CTX 400~500 mg，每 1～2周 1次。③ 霉酚酸 酯(MMF)：有文献报道 MMF 1．5～2 g／d对难治 性 AIHA有一定的疗效，但均属于个案报道 ]。④ 环孢素 A(CsA)：已证实 CsA对再生障碍性贫血、 特发性血小板减少性紫癜和免疫介导的贫血有效。 Wang等[ ]报道了CsA治疗 SI E相关的 AIHA有 效。 3．达那唑：为人工合成的雄激素，具有弱雄激 素活性，对部分难治性 AIHA有效，且复发率低l_6]。 常用剂量为 600mg／d。用药期间应定期监测肝功 能，有肝功能受损者需及时停药。 4．静脉注射免疫球蛋白(IVIG)：IVIG治疗 AIHA的适应证包括致命性的贫血、复发及合并严 重血小板减少的溶血性贫血。剂量 400 mg／(kg· d)，3～5 d为一疗程。由于作用时间短及费用高， 通常不作为 SI E合并 AIHA的长期用药 一。 5．成份输血：对于AIHA患者原则上不予输血 治疗，如果发生溶血危象或极度贫血，宜输入“同血 型洗涤”红细胞。 6．脾切除：脾切除在过去常作为A1HA的一线 治疗方案，但长期随访发现，脾切除短期疗效显著， 长期复发率较高。且脾切除后感染及皮肤血管炎的 发生率较高，需要长期免疫抑制剂治疗。因此，对于 SI E合并严重 A1HA患者原则上不推荐行脾切除 治疗。 7．抗 CD20单抗：Rituximab(利妥昔单抗，美 罗华)是通过基因合成的嵌合型抗 CD20单克隆抗 体。CD20是一种仅表达在成熟 B细胞和 B细胞前 体上的细胞表面抗原磷酸蛋白，它可选择性地使 CD20+B细胞减少持续达 6个月之久，从而达到治 疗的作用。 SI E肾性贫血的治疗 40 ～85 的 SI E患 者有肾脏累及，从单纯的尿液检查异常到典型的狼 疮性肾炎或肾病综合征。约有 10 ～30 0 o的狼疮 性。肾炎患者发展为终末期肾衰竭，需要肾脏替代治 疗。此时贫血多表现为中、重度贫血。治疗上需同 时兼顾原发病及尿毒症的治疗，贫血可有不同程度 改善。 SI E白细胞减少的治疗 白细胞减少是指外周血白细胞计数低于4．0× 10 ／I 。它与疾病活动、药物治疗、骨髓功能低下、 破坏增加、肿瘤浸润及脓毒血症等因素有关。在 SI E中，白细胞减少主要是由于淋巴细胞减少。 SI E严重淋巴细胞减少的治疗 严重淋巴细 胞减少是指淋巴细胞绝对值小于 0．5×10 ／i _8]，它 与SI F疾病活动度及器官受累相关Is,9]。淋巴细胞 减少的发生率为 68．2％0。抗淋巴细胞抗体是导致淋 巴细胞减少的主要原因L1 。此外，骨髓功能低下、 药物等因素均可导致淋巴细胞减少。 治疗上应停用可疑的药物；由于病情活动引起 的淋巴细胞减少，多合并狼疮性肾炎及神经精神性 狼疮，应积极给予激素及免疫抑制剂控制病情活动， 淋巴细胞可恢复正常。 SI E严重粒细胞减少的治疗 严重粒细胞减 少指外周血中性粒细胞绝对值小于0．5 X 10 ／I [¨]， 也称粒细胞缺乏。主要原因是免疫抑制剂的使用、 内科急危 症杂志 2009年 第 15卷 第 4期 疾病活动及并存用药。其中，免疫抑制剂的应用而 不是疾病活动是引起 SI E粒细胞中度到重度减少 的最主要原因u 。对于中性粒细胞减少的患者，需 结合临床及实验室检查、用药史，必要时行骨髓学检 查以明确粒细胞减少的原因。 药物所致的粒细胞减少，需立即停用相关药物， 必要时加用 CSF。由于疾病活动引起的粒细胞 减少，患者多同时合并中枢神经系统受累或血小板 减少，需加用糖皮质激素治疗。严重者需加用免疫 抑制剂如 (：TX、CsA、AZA等治疗。 SI E严重血小板减少的治疗 SI E相关的血小板减少通常是免疫介导的，发 生率为 lOUo～40 l1 。严重血小板减少是指血小 板计数小于 50×10 ／I |1 ，发生率约 5 _1 。血小 板减少往往作为 SI E预后不良的指标之一。因此， SI E合并严重自身免疫性血小板减少的患者需要 积极的治疗，包括： 1．糖皮质激素：大剂量糖皮质激素是严重血小 板减 少 的一 线 治 疗 方 案。常 用 剂 量 为 1～ 1．5 mg／(kg·d)，通常 2～4周起效。对于常规剂量 激素治疗效果不佳者可采用大剂量甲泼尼龙冲击治 疗，250 rag／d～1 g／d，连续 3 d，然后逐渐减量，具体 减量方案同前；大部分患者对早期激素治疗效果好。 然而，多数患者对长期激素治疗效果欠佳，需加用免 疫抑制剂治疗。 2．免疫抑制剂：对于激素治疗效果欠佳或在激 素减量过程中复发者，可采用免疫抑制剂治疗；① 长春新碱(VCR)：1 mg／周，可用3～6次；② 环孢素 A(CsA) 济0量 CsA维持治疗E2．5～3．5 mg／(kg ·d)]是重度血小板减少安全且有效的治疗方案，目 前主张4,~al量开始，初始剂量为2mg／(kg·d)，不超 过3．5 mg／(kg·d)，采用缓慢加量的原则。用药期 间需监测肝肾功能、血压、尿酸及血钾水平。若血肌 酐较用药前升高30 ，需减量或停药。有条件的医 院可根据 CsA血药浓度调整用量；③ AZA：起始剂 量为 50 mg／ d，逐渐加量至 1．5～2．5rag／(kg·d)。 用药过程中需监测药物不良反应。文献报道 AZA 联合激素及达那唑或羟氯喹可使半数以上患者达到 长期缓解【 ；④ 其他：对于无骨髓增生低下的严重 血小板减少的患者可选用其他免疫抑制剂如 CTX 及羟氯喹等。 3．达那唑：常作为激素减量后的维持用药，长 期应用可使血小板恢复到正常水平 l，常用剂量为 内科急危重症杂志 2009年 第 15卷 第 4期 600 rag／d。 4．大剂量 IVIG：大剂量 IVIG多用于血小板计 数小于30×1 0 ／I 时需迅速提高血小板或其它治疗 无效的患者。剂量为 400 mg／(kg·d)，连用 5 d为 一 疗程。 5．浓缩血小板：对于严重的危及生命的急性血 小板减少(<2f1×10 ／r )患者可输入同血型浓缩血 小板治疗。 6．脾切除：脾切除对于 SI E患者血小板减少 的治疗仍有争议。但是笔者认为脾切除一般不用于 SI E相关血小板减少患者。 7．重组人白介素一11(rHulI 一11)：近年来，有文 献报道它对治疗 SI E相关的难治性血小板减少有 较好的疗效_1 。但由于临床经验有限，其长期疗效 有待进一步评估。 SI E凝血方面改变的治疗 血栓形成是 SI E患者较严重的并发症。对于 出现血栓的SI E患者，首先要考虑继发性抗磷脂综 合征的诊断。对于 SI E合并血栓的患者，需积极治 疗： 1．针对原发病的治疗。 2．抗血小板聚集：小剂量阿司匹林 (75～150 mg／d)、双密达莫(75~150 mg／d，分 3次口服)等阻 止血小板花生四烯酸代谢，从而抑制血小板聚集活 性和释放反应。 3．抗凝治疗：维生素K拮抗剂是大多数静脉血 栓患者长期治疗的首选，临床上多选择华法林。对 于抗磷脂综合征和初发血栓事件患者，需 口服华法 林使国际标准化比值(INR)至2．0～3．0之间，而对 于反复发生动脉或静脉血栓者，需调整 INR至3．0 ～ 4．O2_间l_1 。用药期间注意监测患者 出血等风 险。对于维生素 K有禁忌(如妊娠)者，多主张用低 分子肝素，其抗凝作用强而出血副作用小。 4．其他：下肢深静脉血栓形成患者存在抗凝禁 忌或并发症时，可放置下腔静脉滤器。目前不推荐 应用导管溶栓或血栓切除术。 参 考 文 献 1 Bertoli AM ，Vila I．M ，Apte M ，et a1．Systemic lupus erythema tOSUS in a multiethnic US cohort LUMINA LI：anaemia as a pre dictor of disease activity and damage accrua1． Rheumatology (0xford)，2007，46：1471． 2 Sultan S，Begum S，Isenberg n Prevalence，patterns of disease and outcome in patients with systemic 1upus erythematosus who 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