糖尿病肾病发病机制研究进展

承 德 医 学 院 _j量 J0URNAL 0F CHENGDE MEDICAL COLLEGE 糖尿病肾病发病机制研究进展 V01．27 No．2 2010 陈志宏，颜 勇，宋成军，杨振军 (承德医学院，河北承德 067000) 【关键词】糖尿病；糖尿病肾病；发病机制 【中图分类号1R587．1 【文献标识码IA 【文章编号】1004—6879(2010)02—0184—03 随着生活水平的提高、生活方式的改变 ，糖尿病 (diabetes mellitus，DM)的发病率正在逐年迅速上升，严重 危害人类健康。糖尿病肾病(Diabetic nephropathy，DN)是 DM微血管病变导致的肾小球硬化，又称DM肾小球硬化 症 ，是在DM病程中出现的以蛋白尿、血尿 、高血压、水 肿、肾功能不全等肾脏病变为特征的总称fI1 oDN是DM的 主要并发症和死亡原因，发生率为20％-40％，在一些国 家或地区成为终末期肾病的首位病因【2】。DN发病机制复 杂，目前尚未完全明了，涉及遗传因素、糖代谢异常、血 流动力学改变、炎症介质、细胞因子等多因素多环节 ，其 中，高血糖是发生肾脏损坏的先决条件【3】。DN时高血糖 作为启动因素，可引起肾脏血流动力学发生改变，加上 糖代谢障碍 ，导致肾脏发生一系列病理变化 ，包括：肾脏 肥大、肾小球基底膜(glomerular basement membr-ane， GBM)和肾小管基底膜(tubularbasementmembrane，TBM) 增厚，及肾小球系膜区细胞外基质(extracel-lular matrix， ECM)进行性积聚 ，进而导致肾小球硬化、肾间质纤维 化，并出现蛋白尿、肾功能衰竭等。一旦发展到肾功能衰 竭，治疗十分困难。 1遗传易感因素 D N具有明显的遗传倾向，大多者认为环境和 遗传因素的交互作用决定了DN的易感性。遗传因素在 DN的发生、发展和决定DN易感方面起着重要作用。大 量证据显示，DN的发生具有家庭聚集现象及种族差异， 其家庭聚集现象及种族差异说明其发病具有遗传倾向； 同时由于遗传易感性 ，DM 病人中只有一部分人会发展 成为DN。目前关于DN遗传因素研究最多的是基因多态 型。应用各种基因筛选方法对DN患者进行基因多态性 的检测，结果不一。现已【4】，血管紧张素转换酶 (angiotensin conversion enzyme，ACE)基因、血管紧张素Ⅱ l型受体(angiotensin~b receptor—l，AT1R)基因、醛糖还原 酶(aldose reductase，AR)基因、亚甲基四氢叶酸还原酶 (methylene tetrahydrofolate reductase，MTH-FR)基因及胱 硫醚D合成酶(cystathionine D synthase，CBS)基因等的 多态性都与D N 关系密切；另外，葡萄糖转运体一1 (glucose transport一1，GLuT．1)基因、血管紧张素原 (angiOten sinogen，AGT)基因、转化生长因子 D． (transforming growth factor— ．，TGF-D，)基因、白细胞介 素-6(interleukin．6，IL-6)基因及载脂蛋白E基因的多态性 均与DN的发生有不同程度的相关性【5 】。作为多基因病， DN的发病常依赖于多个基因的共同参与及环境因素的 影响，以上基因多态性的发现对了解DN的发病机制有 · 184· 一 定帮助，明DN的发生常涉及如下机制：肾素一血管 紧张素系统(renin—angiotensin system，RAS)、脂代谢系统、 基质代谢有关系统和炎症介质等。 2 糖代谢异常 糖代谢异常引起DN主要是通过多元醇通路、蛋白激 酶C(protein kinase C，PKC)的激活，以及蛋白糖基化终末 产物(advanced glycosylation end products，AGEs)的形成。 2．1 多元醇通路的激活 多元醇通路又称山梨醇通 路，是动物组织细胞内的一种葡萄糖代谢的途径【7l。此途 径共有两个酶催化完成，即AR和山梨醇脱氢酶(sornitol dehydrogenase，SDH)。细胞内的葡萄糖在NADPH为辅酶 下直接由AR催化生成山梨醇，而后者又在NAD 为辅酶 下由SDH催化成为果糖。正常情况下，多元醇通路葡萄 糖代谢极少，长期高血糖激活该通路的AR和SDH，使葡 萄糖转换山梨醇和果糖。山梨醇不易透过细胞膜而果糖 又很少进一步代谢，以致细胞内山梨醇和果糖堆积，二 者的积聚可导致细胞内渗透压增加，细胞肿胀和受损， 血流动力学障碍，直接影肾小球和肾小管功能，引起D N 早期肾小球高滤过的发生I 81。 2．2 蛋 白激酶C PKC是丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶家 族中的主要成员。PK C是许多外在刺激因子如激素、神 经递质、生长因子等发挥作用的重要信号调节因子[9】；相 反，这些物质也能激活PKC，主要参与膜蛋白磷酸化发 挥活性作用，并介导多种细胞功能。目前已知的众多血 管活性物质和细胞因子在D N发病中起关键性作用，这 些物质的共同信号传导途径或作用往往通过PK C介导 f】引 。经典的PKC活化途径是：当细胞受体接受胞外信号 后，通过细胞膜上G蛋白偶联 ，活化磷脂酶C，裂解磷脂 酰肌醇二磷酸，生成三磷酸肌醇和二酯酰甘油，二酯酰 甘油可激活P K C，三磷酸肌醇协同二酯酰甘油激活 PKC。另外，高糖也可直接增加PKC的表达。PKC是细胞 内信号转导通路的关键酶 ，在DN的发病中起重要作用， 其导致DN的机制是⋯】：(1)通过促进前列腺素El的合成， 导致DM早期肾小球高灌注、高滤过。(2)改变ECM和基 膜结构，导致肾小球毛细血管通透性增加。(3)直接刺激 系膜细胞和内皮细胞分泌ECM增多，或通过激活AP一1， 上调TGF—D。的表达，进而促进ECM合成增加。另外， PK C激活后可上调细胞粘附因子在肾小球系膜细胞中 的表达，促进肾小球处自细胞粘附聚集 ，加速肾小球损 伤【l 。近年发现，有蛋白尿的糖尿病患者，其血浆PKC浓 度明显增高，且随尿蛋白含量的增加而增加；抑制PK C 的活性可以延缓或阻止DN的发生发展f 2 31。 丞 箜 医 堂 堕 堂 堡 J0URNAL OF CHENGDE MEDICAL COLLEGE 2．3 糖基化终末产物 近年有大量证据表明，持续高 血糖引起体内蛋白质、核酸及脂质等大分子物质非酶糖 基化及由此形成的AGEs在DN的发病机制中起重要作 用，是DN发病机制的主要因素之一[i41。AGEs的形成量受 血糖浓度、蛋白质与高浓度糖接触的时间、蛋白质的半 衰期等因素的影响。在持续高血糖条件下，糖基化反应 明显加速，AGES形成明显增加。AGEs的形成可使GBM结 构改变，滤过膜功能损伤 ，ECM增生，导致肾小球硬化和 蛋白尿的产生【l 。AGEs造成肾脏的损伤的机制：(1)肾小 球毛细血管基膜的胶质蛋白非酶糖基化，使胶原蛋白分 子之间发生异常交联，形成胶原分子问连接，造成基膜 的结构和功能异常，血浆中一些蛋白质分子如低密度脂 蛋白、免疫球蛋白等易于沉积于基膜 ，导致基膜增厚，肾 小球毛细血管、肾小球基膜正常结构遭到破坏 ，导致 DN。(2)AGEs与系膜细胞上AGEs受体结合，刺激系膜细 胞合成肿瘤坏死因子、单核细胞趋化蛋白一l(monocyte chemotactic protein 1，MCP一1)、血小板衍生因子等炎症因 子，导致肾脏慢性炎症，从而加速DN进展【161。 3 血流动力学改变 肾脏血流动力学的改变是DN发生发展的重要原因， DN早期和中晚期肾内血流的变化不同。早期主要表现为 肾小球高灌注、高压力和高滤过 ；中晚期则由于各种原 因导致肾血管硬化、狭窄，肾血流量减少，从而使肾功能 逐渐降低乃至丧失。肾血流动力学改变可以导致蛋白尿 的产生、肾小球内皮和上皮细胞的损伤、Ang 11及TGF- D 的过度表达 ，从而导致ECM增加，肾小球硬化[1 。肾血 流动力学改变的原因【】 】：(1)高血糖引起的高渗透压可以 增高GFR，引起肾内血流高灌注、高血压及高滤过；(2) RAS系统与PKC的激活可引起肾血流动力学改变；(3)一 些激素和细胞因子例如生长激素、TGF—D 等也可能参 与了这一过程。肾小球血流动力学改变引起DN的机制 [1 】：(1)肾小球高滤过及高内压可导致肾小球局灶性硬 化，同时伴有系膜基质扩张和GBM增厚；(2)血流动力学 改变所致的机械力和剪切力可能引起内皮和上皮细胞 损害 ，从而破坏正常的滤过屏障 ，蛋白质滤过增加，导致 肾小球功能丧失；(3)肾小球毛细血管壁张力增高引起 生长因子合成和释放增多，从而导致肾小球硬化；(4)肾 小球毛细血管压力增高可直接激活PK C，引起肾小球高 灌注、高滤过。 4炎症机制 近年的研究发现，DM时体内多种炎症因子、炎性介 质的标志物增高，且DM的许多重要并发症如DN与炎症 密切相关，因此有人提出DM是一种糖、脂肪代谢紊乱引 起的炎症性疾病[1引。多项临床研究也证明了炎症介质参 与了DN的发生、发展【2训。因此，炎症机制在DN发病中的 作用越来越受到重视，很多研究表明炎症机制是DN持 续发展的关键因素【2卜 。DN时炎症的发生是多因素共 同作用的结果：(1)高血糖：高血糖刺激肾小球系膜细胞 表达MCP-1增多，使血液循环中单核／巨噬细胞在肾炎 症处聚集和活化，释放各种炎性介质和生长因子 ，促进 ECM增多，加速肾小球硬化【2 。(2)AGEs：持续高血糖可 使还原糖与脂肪、蛋白质、DNA之间形成AGEs，从而引 V0l_27 No．2 2010 起小管问质炎症纤维化，加速DN的进展[2 1。(3)血流动力 学紊乱：血流动力学紊乱引起的高灌注、高滤过可损伤 内皮细胞，促进粘附因子和趋化因子的合成和释放，导 致局部血液流变学的改变。从损伤的内皮细胞滤过的各 种蛋白质刺激小管上皮细胞分泌炎症因子，形成相互作 用的恶性循环，加速DN的发展。(4)血管紧张素：血管紧 张素不仅可以引起肾内血流动力学改变，而且直接参与 炎症的发生；其中，AngII可通过自分泌和旁分泌的形式 参与组织炎症和修复反应[25l。 5细胞因子 近年来，细胞因子在DN发病中的作用越来越引起 人们的关注。细胞因子在DN发病中的作用涉及到肾小 球血流动力学改变、ECM代谢、细胞增殖和细胞肥大等。 与DN发病有关的细胞因子按其作用特点大致分为[2 6】：参 与肾小球血流动力学改变的细胞因子 ，如I G H—l和 PDGF；参与细胞肥大的，如TGF一 和IGF—l；参与细胞 外基质代谢的，如TGF—D、IGH-I和PDGF；参与细胞增 殖的，如PDGF和成纤维细胞生长因子；影响胰岛素信号 传递的，如TNF一0【和IGH—l；参与细胞凋亡的如TNF一 0C和TGF—D 。上述细胞因子在血糖、AGEs、PKC、血管 活性因子、血流动力学改变等因素调控下 ，相互影响、相 互制约，构成了DN发病过程中复杂的细胞因子网络，其 中以TGF—D．为核心因子。 研究表明，TGF—D，参与DN的病理形成过程。高血 糖、AGEs、高脂血症等因素均可使TGF-p，的活性增加 和TGF-D．mRNA表达上调，从而抑制细胞增生、促使 细胞肥大及E C M积聚，导致肾小球硬化 、肾小管间质纤 维化[27-28l。TGF-D．在糖尿病肾病中的主要作用机制【2。】： (1)抑制细胞增殖，促进DM肾脏肥大：TGF-p．能阻止 肾小管上皮细胞从G，期过渡到S期，使RNA和蛋白质合 成增加，表现为增殖受抑、细胞肥大。(2)增加ECM的产 生：TGF-D 可刺激ECM成份，如胶原I、Ⅳ、纤连蛋白等 异常增加；TGF-D，抑制降解ECM所需的蛋白酶，如胶 原酶和纤溶酶原活化剂的合成 ，减少E C M的降解。 总之，DN的发生是多因素参与的复杂过程 ，除上述 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△通讯作者 ·186· 视。近年来，国内外一些学者在探讨钠离子跨膜转运与原 发性高血压发病中发现，未受降压药物影响的原发性高血