从影响类风湿关节炎关节软骨破坏相关血生化和免疫因素比较中西药治疗效果的特点

主垦主亘 盒苤查 !生 月第2 7_鳖第 12期CJITWM，December 2007，Vo1．27，No．12 从影响类风湿关节炎关节软骨破坏相关血生化和 免疫因素比较中西药治疗效果的特点 刘学文 查青林。 何羿婷 闰小萍 苏 励 宋跃进 曾升平’ 刘 维 冯兴华 钱 先 朱婉华 林色奇 吕 诚1 吕爱平 摘要 目的 分析类风湿关节炎(RA)软骨破坏相关血 生化和免疫 因素，并探 讨 中西药对其影响的特 点。方法 397例确诊活动期 RA病例随机分成中药治疗组203例和西药治疗组 194例。西药治疗包 括非甾体抗炎药和慢作用药，中药治疗 包括基础治疗和辨证 用药，6个月为 1个疗程。治疗前后收集患者相 关血生化和免疫检测指标，通过数理统计分析，从 中确定软骨破坏相关因素，比较 中西药对这些相关因素的 影响。结果 软骨破坏程度与红细胞(RBC)及血 小板(PLT)计数 密切相关；治疗前后比较 ，中药组 RBC计 数升高且有统计学意义，西药组 PLT计数降低且有统计学意义；中药组升高 RBC的幅度与西药组比较有统 计学意义，而西药组降低 PLT的幅度与中药组比较无统计学意义。结论 中西药均能改善 RA软骨破坏相 关因素 ，但改善途径不同。 关键词 红细胞；血 小板 ；软骨破坏；类风湿关节炎；中西药治疗 Comparative Study on Characteristics of Chinese and W estern Medicine for Treatment of Rheumatoid Arthritis Regarding Cartilage Erosion Related Blood Biochemical and Immunological Factors LIU Xue—wen，ZHA Qing— lin，HE Yi—ting，et al Institute of Basic Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing (J00700) Abstract Objective To analyse the cartilage erosion related blood biochemical and immune factors in rheumatoid arthritis(RA)and to explore the special influences of Chinese medicine(CM)and Western medicine (WM)on these factors．Methods Three hundred and ninety—seven patients，with confirmed diagnosis of active RA，were randomly assigned to the WM group(1 94 patients)and the CM group(203 patients)．The WM ap— plied covered non—steroid anti—inflammatory agents and slow acting medicine；and the CM given included basic remedy and syndrome d．fferentiating medication．Related bloo d biochemical and immunological indexes were de— termined before and after treatment to screen out the cartilage erosion related factors and to compare the influ— ence of CM and WM on them．Results Patients’peripheraI red blood cell(RBC)and platelet(PLT)count were changed closely along with their degree of cartilage erosion．RBC count increased in the CM group and PLT count lowered in the W M group after treatment．all showed statistical significance；comparison of the two indexes between the two groups showed that statistical difference presented in RBC but not in PLT count．Con- clusion Both W M and CM can ameliorate the cartilage erosive factor in RA．but they are acting in different w ays· Key words red blood cell；platelet；cartilage erosion；rheumatoid arthritis；Chinese and Western drug therapy 项 目基金：国家十五攻关(No．2001BA701A17)，国家 自然科学 基金项 目(No．3047212) 作者单位：1．中国中医科学院临床基础医学研究所(北京 100700)； 2．江西中医学院；3．广州中医药大学第二附属医院；4．北京中日友好 医院；5．上海中医药大学附属龙华医院；6．湖北省中医药研究院；7．成 都中医药大学附属医院；8．天津中医学院第一附属医院； 9．中国中医科学院广安门医院；1O．江苏省中医院；11．南通 良春中医 药临 床研究所 通讯作者：吕爱平，Tel：010—64067611，E-mail：1ap64067611@126．~3OIT1 类风湿关节炎(RA)患者 的关节炎症反复发作 引 起软骨破坏 ，并最终导致关节畸形或病理性骨折，严重 影响关节功能⋯，因此软骨破坏对患者关节功能的保 持具有重要意义 。中西药治疗 RA均有一定疗效 ’ ， 但对导致软骨破坏相关因素的影响尚未见报道。本研 究通过分析 RA软骨破 坏程度相关血生化和免疫 因 素，探讨中西药对其影响特点，并对比其影响与疗效的 关系，从而探寻中西药治疗 RA的不同效应。 维普资讯 http://www.cqvip.com 主里主亘堕笙金盘查 !生 旦箜27鲞 12期CJITWM，December 2007，Vo1．27，No．12 资料与方法 1 西医诊断 根据 1987年美 国风湿病学会 (ARA)修订的诊断标准 ¨拟定。 2 中医辨证分型标准 参照 1993年卫生部制定 发布的《中药新药治疗痹病的临床研究指导原则》 及 2002年国家药品监督管理局重新修订的《中药新药治 疗类风湿性关节炎的临床研究指导原则》 、1994年 国家中医药管理局发布的《中医病证诊断疗效标准·虺 痹的诊断依据、证候分类、疗效评定》¨ 和 1988年全国 中西医结合风湿类疾病学术会议拟订 的诊断标准 ， 并结合临床，分为寒湿阻络、湿热阻络、寒热错杂、肝肾 亏损兼痰瘀互结四大常见证候类型。 3 纳入标准 必须全部符合以下 3项标准：(1) 符合中、西医疾病诊断标准的关节功能为 1、2、3级的 活动期 RA患者 ；(2)由患者或其家属(监护人 )签署的 同意参加本试验的书面承诺 ；(3)年龄 18～65岁。 4 排除标准 有下 列情况之一 者 ，不纳 入本研 究：(1)不符合上述中、西医疾病诊断和中医辨证分型 标准的患者。(2)关节功能分级为4级的患者。(3)合 并有心血管、肺部、肝脏、肾脏、造血系统等严重疾病以 及严重关节外表现，如高热不退、多发类风湿结节、问 质性肺炎、肾脏淀粉样变、缩窄性心包炎、中枢神经系 统血管炎等需要使用糖皮质激素的患者。(4)长期服 用有关治疗 RA的药物 ，且在本研究前至少 1周 内未 停用糖皮质激素、氯喹、柳氮磺胺吡啶、环磷酰胺、青霉 胺和金制剂等免疫抑制药或抗癌药如 MTX等的患 者 。(5)年龄在 18岁以下 ，70岁以上的患者。(6)孕 妇或哺乳期女性的患者。(7)精神病患者。(8)研究者 认为不宜进行此项临床试验者 。 5 临床资料 397例 RA患者为 2002年 6月一 2003年 12月来 自全国 9个临床中心，均为活动期 RA，按多中心分层随机的原则分为 中药治疗组(简称 中药组)和西药治疗组(简称西药组)。中药组 203例 ， 西药组 194例，两组一般资料情况见表 1。 6 治疗方法 西药组治疗方案：非甾体抗炎药 表 1 两组一般资料比较 (NSAID)和慢作用药(SAARD)。NSAID用扶他林缓 释片(北京诺华制药有 限公司生产 ，批号 ：20011202)， 每次 75 mg VI服，每日1次，饭后服用，当急性炎症得 到有效控制后停用。SAARD用甲氨喋呤(上海信谊 药业有限公司生产，批号：2002012)，每周 1次，剂量从 5 mg开始 ，每周增加 2．5 mg，一般剂量 7．5～15 mg， 维持剂量 2．5～7．5 mg；柳氮磺胺吡啶(上海三维制药 有限公 司生产 ，批号 ：2002031)，开始 每次 0．25 g VI 服 ，每 日2次 ；每周增加 日剂量 0．25 g，至每次 0．5～ 1 g，每 日4次 ；病情缓解后逐渐减至维持量 0．5 g，每 日3～4次。 中药组治疗方案 ：包括基础治疗和辨证 用药 。基 础治疗包括 雷公藤 多甙 片(10 mg／片，江苏泰州制药 厂生产，批号：020307)，每次 10 mg VI服，每日3次，饭 后服 ；益肾蠲痹 丸(由地黄 、当归、淫羊藿 、骨碎补 、全 蝎、蜈蚣、地龙、蜂房、地鳖虫等 20味药组成，江苏清江 药业有限公司生产，批号 ：20020418)，每次 8 g，VI服 ， 每 日3次，饭后服。辨证用药包括寒湿 阻络型服寒湿 痹颗粒[组成 ：制附子、制川乌、黄芪 、桂枝 、麻黄、炒 白 术、当归、白芍，5 g／袋]，每次 5 g；湿热阻络型服湿热 痹颗粒(组成 ：苍术、忍冬藤 、地龙、连翘、黄柏 、薏苡仁、 防风、川牛膝、威灵仙、桑枝等，5 g／袋)，每次 5 g；寒热 错杂型服寒热痹颗粒(组成：麻黄、桂枝、附子、防风、白 芍、知母、白术、干姜、地龙、甘草等，10 g／袋)，每次 10 g；肝肾亏损兼痰瘀互结型服虺痹颗粒[组成：熟地 黄 、续断、制附子 、淫羊藿 、威灵仙、皂角刺、羊骨、知母 、 伸筋草、红花、独活、白芍等 17味，6 g／袋]，每次 6 g VI 服，每日3次，温开水冲服。以上辨证用药均为辽宁华 源本溪三药有限公司生产 ，批号：020501。 两治疗组均以 6个月为 1个疗程，治疗 1个疗程 后进行疗效评价。 7 观察指标 7．1 检测 免疫球蛋 白(IgA、IgG、IgM)、红细胞 (RBC)、白细胞 (WBC)、血小板 (PLT)、C反应 蛋 白 (CRP)、类风湿因子(RF)、血沉(ESR)。 7．2 改 良疾病活动性标准采用欧洲抗风湿联盟制 定的标准 DAS28。对上述指标进行多元性回归分析。 7．3 关节软骨破坏程度 根据 x线分期 ，x线 分期采用 1987年美国风湿病学会(ARA)修订的标 准 分为 4期：I期 ：正常或关节端骨质疏松；Ⅱ期 ：关 节端骨质疏松，偶有关节软骨下囊样破坏或骨侵蚀改 变；III期：明显的关节软骨下囊样破坏，关节间隙狭窄， 关节半脱位等畸形；Ⅳ期：除Ⅱ、Ⅲ期改变外，并有纤维 性或骨质强直。 维普资讯 http://www.cqvip.com 国中亘匿结合杂志2007年 12月第27卷第12期CJITWM，December 2007，V01．27，No．12 表 2 RA患者治疗前后各指标变化情况 ( ±s) 注：与本组 治疗前 比较 ，’P<0．05；( )内效据为例效 7．4 疗效评价 参照美国风湿病学会(ACR)发 布的ACR20标准u引：关节压痛数改善程度、关节肿胀 数改善程度、患者对疾病活动的总体评价、医生对疾病 活动的总体评价及急性期反应物的数值(ESR)5项指 标改善程度均≥20％时判断为有效，否则判为无效。 各项指标的改善百分率 =(治疗前值 一治疗后值)／治 疗前值 ×100％。 8 统计学方法 统计分析在 SAS 8．2软件平台 上进行。软骨破坏相关因素分析采用多元线性回归分 析 、通径分析。 结 果 1 RA软骨破坏相关血生化和免疫因素指标比 较(表 2) 除中药组 WBC、PLT治疗前后变化无统计 学意义外，两组其他指标治疗前后变化比较，差异均有 统计学意义(P<0．05)。 2 血生化和免疫指标与关节 x线分期之间的多 元线性回归分析(表 3) 多元线性回归显示与 x线分 期相关的因素有：年龄、病程、RBC及 PLT。表明x线 表 3 血生化和免疫指标与关节 x线分期之间的 多元线性 回归分析 分期变化除与年龄、病程相关外，主要与血液中的 RBC和 PLT相关，与反映疾病活动性的ESR、CRP和 DAS28指标之间无相关性。RBC越低、PLT越高，则 关节损伤越严重 。 3 影响关节软骨损伤血生化和免疫因素的通径 分析结果(图 1) 根据多元线性回归分析结果，利用 通径分析，建立了以下最适通径模型。对该通径模型 进行线性方程模型分析表明，各项拟合指标均显示通 径图模型较好，可以接受。通径模型各通径系数的 t 值均>1．96(P<0．05)，说明通径系数有统计学意义。 模型显示 RA关节损伤的直接血生化和免疫因素主要 是 RBC的减少和 PLT的增加 ，而 IgA是通过 PLT而 导致关节软骨损伤的。年龄和病程都可以直接影响关 节软骨损伤，同时也可以通过 IgA途径而影响关节软 骨损伤。 年龄 l ae=0．24 免疫球 c ．20 蛋白A卜 赢 红细胞 血 l5 软 注：ac、ei、pi、r】【、px、CX分别为相应箭头所指变量间的通径系数 图 1 影响关节软骨损伤血生化和免疫因素的通径分析结果 4 中、西药对 RA关节软骨破坏相关因素 RBC 和 PLT的影响 采用 ACR20疗效标准评价疗效，结 果中药组 203例中，有效 108例，无效 95例，有效率为 53．20％，西药组 194例中，有效 135例，无效 59例，有 效率 69．59％，经 检验，两组差异有统计学意义 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国中西医结合杂志2007年 12月第 27卷第 12期 CJITWM，December 2007，Vo1．27，No．12 (X2=11．22，P=0．0008)，西 药组疗 效 优于 中药组 。 从中、西药对 RA关节软骨破坏相关因素影响对比分 析来看，中药组有升高 RBC的作用 ，且与西药组比较 有统计学意义；西药组有降低 PLT的作用，但其降低 幅度与中药组比较无统计学意义(表 4，缺失数值为某 些患者未作常规检查)，提示中、西药治疗 RA通径不 同，各有特点。 表 4 中、西药对 RA患者 RBC和 PLT的影响 ( ±s) 注：与本组治疗前 比较， P<0．01；与西药组差值比较， P< 0．05；( )内数据为例数 讨 论 RA是一种自身免疫性疾病 ，而 RBC也是免疫 细胞 ，血小板能直接参与滑膜炎症 引。RBC内含有 多种与免疫有关的物质 ，能识别和提呈抗原 ，加速免疫 复合物的清除 ，并参与多种细胞因子调控以及免 疫调节作用。PLT在 RA活动期明显升高，病情稳定 后下降 ¨· ，PLT可释放多种物质以参与 RA软骨及 骨 的破坏 ¨，RA患 者血浆 中 PLT活化 ，与疾病 活动 性有关 引。本研究结 果提示 ，患 者血 液 中 IgA、RBC 和 PLT为 RA软骨破坏相关 因素。利用通径分析 ，结 果表明：RA患者血液中 RBC的减少和 PLT的增加对 关节软骨损伤更具有直接作用，IgA要通过 PLT再影 响关节软骨损伤。 根据ACR20疗效评价结果，虽然总体上中药组没 有西药组疗效高，但中药能升高影响关节软骨损伤的 RBC，且与西药组比较有统计学意义；西药能降低影响 关节软骨损伤的PLT，但其降低幅度与中药组比较无 统计学意义 。由此可知中药组与西药组治疗 RA 的通 径不同，具体机制值得进一步探索。 总之 ，血生化和免疫指标 中，直接影响关节软骨损 伤的因素是 RBC和 PLT；中西药对其影响不同，因此 其治疗 RA的特点不同。 参 考 文 献 1 陈灏珠．实用 内科学．第 11版．北 京：人 民卫生 出版社， 2001：2319． 2王 宁．类风湿关节炎中医药治疗进 展．山东 中医杂志 2005；24(8)：509—512． 3 王韫秀，王洪涛，刘亭威．类风湿性关节炎药物治疗新进展． 实用药物与临床2006；9(4)：253--254． 4 Arnett FC，Edworthy SM ，Bloch DA，et a1．The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classifica． tion of rheumatoid arthritis．Arthr Rheum 1988；31(3)：315— 324． 5 中华人民共和国卫生部．中药新药临床研究指导原则．第 1 辑．北京：中国医药科技出版社，1993：210—214． 6 郑筱萸．中药新药临床研究指导原则(试行)．北京：中医医 药科技出版社，2002：I15—119． 7 国家中医药管理局 ．中医病证诊 断疗 效标 准．南京 ：南京大 学 出版社 ，1994：29—30． 8 王兆铭，白人骁．“风湿四病”的中西医结合诊疗标准．中西 医结合杂志 1989；9(1)：52—53． 9 Arnett FC，Edworthy S，Bolck D，et a1．The 1987 revised ARA criteria for rheumatoid rthritis．Arthr Rheum 1987；30：S17． 10 Criteria for improvement in rheumatoid arthritis：alternatives to the American College of Rheumatology．J Rheumatol 2004； 31(5)：856--866． 11 刘景 田，党小军．红细胞作为免疫细胞的事实及意义．深圳 中西医结合杂志2002；12(I)：24—25． 12 王利军，杨林花．血小板活化与类风湿关节炎．血栓与止血 学 2006；12(2)：85—87． 13 Siegel I，Liu TL，Gleicher N．The red—cell immune system． Lancet 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