第十章 细胞外基质

第十章 细胞外基质 EXTRACELLULAR MATRIX ECM 本章内容提要 • 第一节 ECM的成分 • 一、胶原 • 二、纤粘连蛋白 • 三、层粘连蛋白 • 四、氨基聚糖及蛋白聚糖 • 五、弹性蛋白 • 第二节 ECM的生物学作用 • ECM(extracellular matrix)是细胞外大分子构成的网络。 • 包括：胶原、非胶原糖蛋白、氨基聚糖与蛋白聚糖、弹性 蛋白等。 • ECM在结缔组织中含量较高。 • ECM的成分及组装形式由所产生的细胞决定，并与组织的 功能相适应。如：角膜、肌腱。 • ECM影响细胞的存活、死亡、增殖和分化。 MACROMOLECULAR ORGANIZATION OF ECM 第一节 ECM的成分 一、胶原Collagen • 组成： • 由原胶原交联而成，原胶原是三条肽链形成的三股螺旋， 含有三种结构：螺旋区，非螺旋区及球形结构域。 • 原胶原的每条链由重复的Gly-X-Y序列构成。X=pro， Y=hyp或hyl，Gly-X-Y序列使α链卷曲为左手螺旋。三股 链再绕成右手超螺旋。 collagen structure Structures of the collagen • 原胶原间共价交联，呈阶 梯状排列，形成胶原纤 维，在电镜下可见间隔 67nm的横纹。 TEM image of collagen • 合成：由成纤维细胞、软骨细胞、成骨细胞、上皮细胞分 泌。在RER上合成，形成三股螺旋之前于Pro及Lys残基上 进行羟基化修饰。 – 羟化反应的催化剂为脯氨酰4羟化酶和脯氨酰3羟化酶。 – 维生素C是这两种酶所必需的辅助因子，VC缺乏导致坏血病。 • 交联：交联键是由侧向相邻的赖氨酸或羟赖氨酸残基氧化 后所产生的两个醛基间进行缩合而形成的。 Collagen fibrils around a fibroblast • 原胶原共价交联后成为具有抗张强度的不溶性胶原。 – 胚胎及新生儿的胶原因缺乏分子间的交联而易于抽提。 – 随年龄增长，交联日益增多，组织僵硬老化。 • 类型： – 已知至少19种胶原，由不同的结构基因编码。 – I、II、III、V、XI型胶原为有横纹的纤维形结构。 – 是人体最丰富的蛋白，占蛋白总量的30％以上。 功能：参与形成结缔组织，如骨、韧带、基膜、皮肤。 Collagen 二、纤粘连蛋白 Fibronectin（FN） • 类型： – 血浆FN： V字形二聚体，可溶，存在于血浆、体液。 – 细胞FN：多聚体，不溶，存在于ECM及细胞表面。 – 已鉴定的FN亚单位20种以上。由同一基因编码，转录后拼接不 同，形成多种异型分子。 • 结构： – 含糖4.5－9.5％。 – 每条FN有5－7个有特定功能的结构域。 fibronectin dimer • 组装： – FN不自发组装成纤维，通过细胞表面受体指导下进行。 – 肿瘤细胞表面的FN纤维减少，因细胞表面的FN受体异常所致。 • 功能： – FN可将细胞连接到ECM上；FN上的RGD（Arg-Gly-Asp）序列可 与细胞表面的整合素结合。 – 人工合成的RGD三肽可抑制细胞在FN基质上粘附。 Fibronectin helps connect the inside of the cell to the outside 三、层粘连蛋白 laminin(LN) • 结构： – 由三条肽链借二硫键交联成十字形分子。 – 已知7种LN分子，8种亚单位（α1-3、β1-3、γ1-2）。与FN不 同，这8种亚单位由不同基因编码。 – 含糖量很高（15-28％），具有50条左右N-连接的糖链。 • 功能： – 参与构成基膜，是胚胎发育中出现最早的细胞外基质成分。 Laminin Structure Basal lamina 四、氨基聚糖及蛋白聚糖 • 1．氨基聚糖（glycosaminoglycan，GAG） • GAG是重复二糖单位构成的无分枝长链多糖。 • 二糖单位通常由氨基已糖和糖醛酸组成。 • 可分为六种：透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸 乙酰肝素、肝素、硫酸角质素。 • 透明质酸(HA)是唯一不硫酸化的GAG，含多达10万个糖 基。可结合大量水分子，赋予组织一定的抗压性。 氨基聚糖的分子特性及分布 氨基聚糖 二糖单位 硫酸基 分布组织 透明质酸 葡萄糖醛酸，N-乙酰葡萄糖 0 结缔组织、皮肤、软骨、玻璃 体、滑液 硫酸软骨素 葡萄糖醛酸，N-乙酰半乳糖 0.2~2.3 软骨、角膜、骨、皮肤、动脉 硫酸皮肤素 葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸， N-乙酰葡萄糖 1.0~2.0 皮肤、血管、心、心瓣膜 硫酸 乙酰肝素 葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸， N-乙酰葡萄糖 0.2~3.0 肺、动脉、细胞表面 肝素 葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸， N-乙酰葡萄糖 2.0~3.0 肺、肝、皮肤、肥大细胞 硫酸角质素 半乳糖，N-乙酰葡萄糖 0.9~1.8 软骨、角膜、椎间盘 2．蛋白聚糖 proteoglycan • 是氨基聚糖（除HA）与核心蛋白质的共价结合物。 • 核心蛋白质的Ser残基在高尔基体中装配上GAG链。 • 首先合成由四糖组成的连接桥（Xyl-Gal-Gal-GlcUA）连 接到Ser残基上，然后再延长糖链。 • 除HA及肝素外，其他GAG均不游离存在。 • HA以非共价键连接许多蛋白聚糖单体巨分子。 A Proteoglycan Complex. Galactose N-Acetyl-D-glucosamine D-glucuronic acid N-Acetyl-D-galactosamine 五、弹性蛋白 elastin • 是弹性纤维的主要成分。由二类短肽交替排列构成。 – 一种是疏水短肽，赋予分子以弹性； – 另一种为富Ala及Lys残基的α螺旋，负责在相邻分子间交联，形 成网状结构。 • 弹性蛋白外面包着一层由微原纤维（糖蛋白）构成的壳。 • 老年组织中弹性蛋白的生成减少，降解增强，以致组织失 去弹性。 Elastin 第二节细胞外基质的生物学作用 • 1．影响细胞的存活、死亡 • 定着依赖性：如，上皮细胞一旦脱离了ECM则会 发生anoikis。 • 2．决定细胞的形状 • 不同细胞具有不同的细胞外基质，介导的细胞骨 架组装的状况不同，从而表现出不同的形状。 • 3．调节细胞的增殖 • 定着依赖性生长（anchorage dependent growth）。 • 4．控制细胞的分化 • 如，成肌细胞在纤粘连蛋白上增殖并保持未分化的表型； 而在层粘连蛋白上则停止增殖，进行分化，融合为肌管。 • 5．参与细胞的迁移 • 细胞的迁移依赖于细胞的粘附与细胞骨架的组装。