应激性消化道粘膜病变病例分享

应激（Stress）是指机体在各种内外环境因素刺激下所出现的全身性的非特异性适应性反应。应激源不同表现不同应激反应应激源（stressor）应激源化学物理社会文化心理生物毒物药物烟酒饮食咖啡工作压力生活压力政治经济文化道德温度变化剧烈振动不良照明活动限制疲劳疼痛严重疾病细菌病毒寄生虫等重大打击环境改变人际不和情绪变化应激原是指引起应激反应的各种刺激因素：外环境因素、机体的内在因素（疾病）、心理社会环境因素。躯体应激由理化、生物因素引起；心理应激由社会、心理因素引起。SRMD的常见病因（应激源）多种疾病均可导致SRMD的发生，ICU中的常见疾患多为SRMD的应激源:我们知道SRMD是在有应激源的前提下发生的。临床上常见的应激源有：严重创伤、大手术，休克、心肺脑复苏术后，心脑血管意外，全身严重感染，重型颅脑外伤，严重烧伤，MODS/MPOF,严重心理应激等。而这些常见的应激源也往往是患者进入ICU治疗的原因。应激性黏膜病变(SRMD)的发生机制这张幻灯片向我们展示的是应激性黏膜病变的发生机制。在各种危重情况（应激源）导致的应激状态下，患者体内儿茶酚胺增加导致血管收缩性增强；同时通气量降低致使心输出量降低，再合并致炎细胞因子释放；三个环节都导致内脏低灌注，血液供应减少，从而引起HCO3－(碳酸氢离子)分泌降低、黏膜血流减少、消化道活动减少、酸的返扩散，最终破坏了消化道黏膜的损伤/修复平衡机制，引发应激性黏膜病变。SRMD对预后的影响---ICU中出血与死亡率高具有相关性在ICU中SRMD不仅是发病率高，它一旦发生以后对患者的预后也有很大的影响。首先，很多临床试验都有很一致的发现，在ICU中一旦患者发生消化道出血他的死亡率就大大增加。在Peura等1985年的试验中发现ICU中的患者伴消化道出血的死亡率为57%，而不伴消化道出血的患者死亡率仅为24%，而且差异具有显著性(P<0.03)。Cook等在2001年发表的研究中也提出类似结果，ICU中的患者伴消化道出血的死亡率为46%，而不伴消化道出血的患者死亡率仅为21%(p<0.001),Schuster的研究中，ICU中的患者伴消化道出血的死亡率高达64%，而不伴消化道出血的患者死亡率仅为9%，而Zuckerman的综述中也提到，多个临床试验发现ICU中的患者伴消化道出血的死亡率最高的可达77%，而不伴消化道出血的患者死亡率仅为22%。SRMD对预后的影响---出血导致ICU患者住院天数延长回归分析显示出血导致ICU患者住院天数延长7.9天（95%CI=1.4-14.4天）回归分析显示出血导致ICU患者住院天数延长7.9天（95%CI=1.4-14.4天）SRMD对预后的影响除了增加患者的死亡率外，还会显著延长患者的住院天数。Cook等对1666名ICU患者的临床研究中发现，ICU患者如果伴有消化道出血的住院天数往往较长，而不伴消化道出血的患者住院天数多集中在较短的时间段。统计分析显示，消化道出血导致ICU患者的住院天数延长高达7.9天。重症患者由SRMD发生临床显著出血的危险因素研究单因素回归分析研究结果提示机械通气患者的出血危险性是非机械通气患者的25.5倍Cook等在1994年的新英格兰杂志上刊登了具有里程碑意义的关于ICU患者SRMD出血危险因素的大型临床研究。研究观察了2252名ICU患者，通过单因素回归分析显示，众多高危因素均可导致SRMD出血的发生，如：机械通气、凝血障碍、低血压、脓毒血症……等。其中机械通气是最强的高危因素，它引发SRMD出血的比值比为25.5，即排除其他情况，患者在机械通气的条件下发生SRMD出血的危险性为没有机械通气时的危险性的25.5倍，（其他高危因素的比值比含义以此类推）。因此，对具有这些高危因素的患者，预防SRMD是非常必要和重要的。机械通气>48小时是SRMD出血的首位因素 呼吸衰竭需要机械通气>48小时 凝血障碍 血小板计数<50,000/uL 国际标准化比值(INR)>1.5 PT时间>2倍对照值 脓毒血症 低血压 肝脏衰竭 肾衰竭 大创伤 深度烧伤(>25%的体表面积) 颅高压 四肢瘫痪现有证据表明呼衰并机械通气48小时和凝血障碍的出血风险最高，应该接受预防性治疗目前SRMD出血高危因素这一概念已被广泛接受和引用，呼吸衰竭需机械通气>48小时是公认的引起SRMD出血的首位危险因素，凝血障碍，脓毒血症，低血压，肝功能衰竭，肾衰竭，大面积创伤，深度烧伤，颅高压，四肢瘫痪均为已经证实的高危因素。中国指南推荐使用抑酸药预防和治疗SRMD及其出血 严重创伤、高危人群的预防： 应在疾病发生后静脉滴注PPI制剂，使胃内pH迅速上升至4以上 应激性溃疡并发消化道出血的治疗 迅速提高胃内pH，使之上升至6以上，以促进血小板聚集和防止血栓溶解，创造胃内止血必要条件 推荐的用药是PPI针剂2002年中国出版了第一版的SRMD防治指南。该指南明确指出对于严重创伤、高危人群的预防应在疾病发生后静脉滴注PPI，使胃内pH迅速上升至4以上。而对于SRMD并发消化道出血的治疗，该指南推荐应迅速提高胃内pH，使之上升到6以上；而PPI针剂是该指南推荐用药。预防SRMD的获益---明显降低出血发生的危险PPI预防治疗降低出血的疗效显著优于H2RA临床重要出血发生率%P=0.013多项研究荟萃分析提示预防性治疗能显著降低出血风险超过60％，PPI的疗效显著优于H2RA对多项临床试验的荟萃分析提示对于SRMD进行预防治疗后能显著降低出血的风险>60%。临床试验也发现，对ICU患者进行SRMD预防性治疗,使用洛赛克后临床重要出血的发生率仅为6%，而雷尼替丁组为31%，洛赛克与雷尼替丁相比显著降低临床重要出血的发生率。SRMD上消化道出血重在预防胃内pH对止血过程的影响 止血过程为高度pH敏感性反应 酸性环境不利止血 pH7.0 止血反应正常 pH6.8以下 止血反应异常 pH6.0以下 血小板解聚凝血时间延长4倍以上 pH5.4以下 血小板聚集及凝血不能 pH4.0以下 纤维蛋白血栓溶解pH值SRMD防治的重要性 胃内pH>4是预防应激性溃疡的关键 保持pH>6是非静脉曲张性上消化道出血的治疗关键胃内pH>4是预防应激性溃疡的关键，而保持胃内pH>6则是治疗上消化道出血的关键。 pH1-4之间有两个最适pH可溶解纤维蛋白血栓pH=4时活性明显降低pH>6时活性完全丧失020406080100胃蛋白酶最大活性%1234胃液pHpH与人胃蛋白酶活性pH与胃蛋白酶活性高活性的胃蛋白酶具有消化溶解纤维蛋白血栓的作用，对纤维蛋白血栓的稳定不利。当胃液pH1－4之间，有两个pH点处胃蛋白酶活性最高。但当pH>4时，胃蛋白酶活性明显降低。当pH达6以上时，胃蛋白活性几乎完全丧失。所以控制pH即可抑制胃蛋白酶的消化作用，以利于纤维蛋白酶血栓的稳定。防治SRMD的药物选用抑酸剂这类药物的使用主要是基于在酸性环境下血凝块的稳定性下降。血小板聚集需要pH>6.0，而血凝块溶解发生于pH<6.0。 H2受体拮抗剂：西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁等，尚无令人信服的数据支持H2受体拮抗剂的使用。这些药物不能可靠和恒定地增加胃内pH至6。但可用于低危患者的预防。 质子泵抑制剂易发生SRMD的高危人群 高龄（≥65岁） 严重创伤 休克 败血症 严重黄疸 多脏器功能衰竭 合并凝血机制障碍 脏器移植术后 长期使用免疫抑制剂 长期胃肠道外营养 原有溃疡病史 长时间机械通气肠内营养与SRMD 采用鼻饲法的肠内营养可中和胃酸，保护胃肠粘膜屏障，预防应激性溃疡的发生。 采用空肠造瘘法的肠内营养可适当应用抑酸剂，预防应激性溃疡的发生。小结 SRMD是ICU中的常见疾病可以导致出血、穿孔甚至死亡 机械通气是导致ICU中SRMD出血的最重要因素 证据提示奥美拉唑预防SRMD及其出血的疗效优于其他药物我们知道SRMD是在有应激源的前提下发生的。临床上常见的应激源有：严重创伤、大手术，休克、心肺脑复苏术后，心脑血管意外，全身严重感染，重型颅脑外伤，严重烧伤，MODS/MPOF,严重心理应激等。而这些常见的应激源也往往是患者进入ICU治疗的原因。这张幻灯片向我们展示的是应激性黏膜病变的发生机制。在各种危重情况（应激源）导致的应激状态下，患者体内儿茶酚胺增加导致血管收缩性增强；同时通气量降低致使心输出量降低，再合并致炎细胞因子释放；三个环节都导致内脏低灌注，血液供应减少，从而引起HCO3－(碳酸氢离子)分泌降低、黏膜血流减少、消化道活动减少、酸的返扩散，最终破坏了消化道黏膜的损伤/修复平衡机制，引发应激性黏膜病变。在ICU中SRMD不仅是发病率高，它一旦发生以后对患者的预后也有很大的影响。首先，很多临床试验都有很一致的发现，在ICU中一旦患者发生消化道出血他的死亡率就大大增加。在Peura等1985年的试验中发现ICU中的患者伴消化道出血的死亡率为57%，而不伴消化道出血的患者死亡率仅为24%，而且差异具有显著性(P<0.03)。Cook等在2001年发表的研究中也提出类似结果，ICU中的患者伴消化道出血的死亡率为46%，而不伴消化道出血的患者死亡率仅为21%(p<0.001),Schuster的研究中，ICU中的患者伴消化道出血的死亡率高达64%，而不伴消化道出血的患者死亡率仅为9%，而Zuckerman的综述中也提到，多个临床试验发现ICU中的患者伴消化道出血的死亡率最高的可达77%，而不伴消化道出血的患者死亡率仅为22%。SRMD对预后的影响除了增加患者的死亡率外，还会显著延长患者的住院天数。Cook等对1666名ICU患者的临床研究中发现，ICU患者如果伴有消化道出血的住院天数往往较长，而不伴消化道出血的患者住院天数多集中在较短的时间段。统计分析显示，消化道出血导致ICU患者的住院天数延长高达7.9天。Cook等在1994年的新英格兰杂志上刊登了具有里程碑意义的关于ICU患者SRMD出血危险因素的大型临床研究。研究观察了2252名ICU患者，通过单因素回归分析显示，众多高危因素均可导致SRMD出血的发生，如：机械通气、凝血障碍、低血压、脓毒血症……等。其中机械通气是最强的高危因素，它引发SRMD出血的比值比为25.5，即排除其他情况，患者在机械通气的条件下发生SRMD出血的危险性为没有机械通气时的危险性的25.5倍，（其他高危因素的比值比含义以此类推）。因此，对具有这些高危因素的患者，预防SRMD是非常必要和重要的。目前SRMD出血高危因素这一概念已被广泛接受和引用，呼吸衰竭需机械通气>48小时是公认的引起SRMD出血的首位危险因素，凝血障碍，脓毒血症，低血压，肝功能衰竭，肾衰竭，大面积创伤，深度烧伤，颅高压，四肢瘫痪均为已经证实的高危因素。2002年中国出版了第一版的SRMD防治指南。该指南明确指出对于严重创伤、高危人群的预防应在疾病发生后静脉滴注PPI，使胃内pH迅速上升至4以上。而对于SRMD并发消化道出血的治疗，该指南推荐应迅速提高胃内pH，使之上升到6以上；而PPI针剂是该指南推荐用药。对多项临床试验的荟萃分析提示对于SRMD进行预防治疗后能显著降低出血的风险>60%。临床试验也发现，对ICU患者进行SRMD预防性治疗,使用洛赛克后临床重要出血的发生率仅为6%，而雷尼替丁组为31%，洛赛克与雷尼替丁相比显著降低临床重要出血的发生率。胃内pH>4是预防应激性溃疡的关键，而保持胃内pH>6则是治疗上消化道出血的关键。pH与胃蛋白酶活性高活性的胃蛋白酶具有消化溶解纤维蛋白血栓的作用，对纤维蛋白血栓的稳定不利。当胃液pH1－4之间，有两个pH点处胃蛋白酶活性最高。但当pH>4时，胃蛋白酶活性明显降低。当pH达6以上时，胃蛋白活性几乎完全丧失。所以控制pH即可抑制胃蛋白酶的消化作用，以利于纤维蛋白酶血栓的稳定。