心脑血管疾病的临床用药

心脑血管疾病临床用药临床药理教研室第一节急性脑血管疾病的临床用药主要内容★脑血管疾病概述★短暂性脑缺血发作的药物治疗★脑血栓形成和脑栓塞急性期的药物治疗★防治缺血性脑水肿药★出血性脑血管病急性期的药物治疗★脑保护药脑血管病心血管病三大致死性疾病恶性肿瘤一、概述脑血管病（cerebralvasculardiseases）脑部或供应脑的颈部动脉病变引起的脑局灶性血液循环障碍，导致意识障碍及（或）脑局灶性症状。它是各种病因引起的脑血管病变的总称。缺血性短暂性脑缺血发作脑栓塞急性脑梗死脑血栓形成腔隙性梗死出血性高血压性脑出血蛛网膜下腔出血脑动脉硬化症慢性血管性痴呆等二、短暂性脑缺血发作的药物治疗短暂性脑缺血发作(transientischemiaattacks,TIAs)是颈动脉或椎-基底动脉系统发生短暂性血液供应不足，引起局灶性脑缺血导致突发的、短暂性、可逆性神经功能障碍。【危险因素】高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒、多量食盐摄入、长期口服避孕药等。【常用药物】阿司匹林、噻氯匹定、双嘧达莫、阿魏酸钠。长期服用抗血小板药可减少中风的危险性。阿司匹林及其代谢产物水杨酸对环氧化酶（COX）具有显著的抑制作用。具有解热、镇痛、抗炎及抗风湿作用，其作用随剂量加大而增强。阿司匹林抑制血小板COX-1，减少血栓素A2(TXA2)的合成而抑制血小板聚集。故可用阿司匹林防治治疗缺血性心脏病和脑缺血病患者，降低患者的病死率、再梗死率和中风率，但以小剂量为宜。阿司匹林(aspirin，乙酰水杨酸，acetylsalicylicacid)二、短暂性脑缺血发作的药物治疗【药理作用与作用机制】阿司匹林是最早被应用于抗栓治疗的抗血小板药物，已经被确立为治疗急性心肌梗死(AMI)，不稳定心绞痛及心肌梗死(MI)二期预防的经典用药。已经有多项研究证实，阿司匹林有助于预防可导致梗死或中风的血栓的形成，但阿司匹林的副作用之一则是，长期服用会导致出血，出血部位因个人情况而有所不同。美国健康指南推荐：心血管和冠心病高危人群每天要服用小剂量的阿司匹林75至150毫克。而有些研究则认为，迄今为止对老年人来说，“应该抵抗这种盲目服用阿司匹林的诱惑。口服降糖药：降糖灵、优降糖及氯磺丙脲等药物不宜与阿司匹林合用，因为阿司匹林有降血糖作用，可缓解降血糖药的代谢和排泄，使降血糖作用增强，二者合用会引起低血糖昏迷。催眠药：苯巴比妥(鲁米那)和健脑片可促使药酶活性增强，加速阿司匹林代谢，降低其治疗效果。降血脂药：消胆胺不宜与阿司匹林合用，否则会形成复合物妨碍药物吸收。利尿药：利尿药与阿司匹林合用会使药物蓄积体内，加重毒性反应;乙酰唑胺与阿司匹林联用，可使血药浓度增高，引起毒性反应。阿司匹林是防治血栓的常用药，但是要注意不可与下列药物同时服用：阿司匹林是防治血栓的常用药，但是要注意不可与下列药物同时服用：消炎镇痛药：消炎痛、炎痛静与阿司匹林合用易导致胃出血;药物如非甾体镇痛布洛芬和阿司匹林同用可能引起胃肠道出血。抗痛风药：丙磺舒、保泰松和苯磺唑酮的治疗作用，可能被阿司匹林拮抗，导致痛风病发作，不宜联用。维生素：阿司匹林能减少维生素C在肠内吸收，促其排泄，降低疗效;维生素B1能促进阿司匹林分解，加重对胃黏膜的刺激。激素：长期使用强的松、地塞米松、强的松龙会引起胃、十二指肠，甚至食管和大肠消化道溃疡，阿斯匹林可加重这种不良反应，因此不宜同服。用于缺血性脑血管疾病，推荐剂量为首次300mg，第二日起，40-100mg/d,12-24个月。应用小剂量（50-100mg）预防缺血性心脏病、缺血性脑血管疾病、房颤、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他心脏等手术后的血栓形成。【临床应用与评价】抑制血小板的粘附和聚集。噻氯匹定(ticlopidine)【药理作用】【作用机制】特异性、不可逆的抑制二磷酸腺苷（adenosinediphosphate,ADP）活化的血小板粘附、分泌和聚集。A:抑制ADP诱导的α-颗粒分泌，抑制血管壁损伤的粘附反应。B:抑制纤维蛋白原与血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合，抑制血小板聚集。C:拮抗ATP对腺苷酸环化酶的抑制作用。主要用于预防脑中风、心肌梗死及外周动脉血栓性疾病的复发，疗效优于阿司匹林。【临床应用与评价】【不良反应】最严重：中性粒细胞减少（2.4%），甚至全血细胞减少。定期查血象。常见：腹泻（20%），严重停药。其他：轻度出血、皮疹、肝脏毒性等。与噻氯匹定为同类药物，作用、用途均相似。其主要优点是不良反应较轻，对骨髓无明显毒性，不引起白细胞减少。氯吡格雷（clopidogrel）主要用于抗血小板聚集，用于预防血栓形成。【药理作用与作用机制】抑制血小板摄取腺苷，而腺苷是一种血小板反应抑制剂；抑制磷酸二酯酶，使血小板内环磷酸腺苷（cAMP）增多,从而抑制二磷酸腺苷（ADP）；抑制血栓烷素A2（TXA2）形成，TXA2血小板活性的强力激动剂；增强内源性前列环素（PGI2）。【药物相互作用】⑴与阿司匹林有协同作用。⑵本品与双香豆素抗凝药同用时出血并不增多或增剧。双嘧达莫（dipyridamole）【不良反应】△可引起外周血管扩张，故低血压患者应慎用。△不宜与葡萄糖以外的其他药物混合注射。△与肝素合用可引起出血倾向。△有出血倾向患者慎用。△孕妇及哺乳期妇女用药：未在孕妇中作适当的对照研究，仅当确有必要方可用于孕妇。双嘧达莫从人乳汁中排泌，故哺乳期妇女应慎用。阿魏酸钠是当归和三七的有效成分，有抑制血小板聚集和抗血栓形成作用。阿魏酸钠[药理作用与作用机制]：三、脑血栓形成和脑栓塞急性期的药物治疗缺血性脑血管病的主要病因是脑血栓形成和脑栓塞。脑血栓形成（cerebralthrombosis）是脑梗死最常见的类型。是脑动脉主干或皮质支动脉粥样硬化导致血管增厚、管腔狭窄闭塞和血栓形成，引起脑局部血流减少或供血中断，脑组织缺血缺氧导致软化坏死出现局灶性神经系统症状。脑栓塞，是在脑动脉粥样硬化和斑块基础上，在血流缓慢、血压偏低的条件下，血液的有形成分附着在动脉的内膜形成血栓。临床上以偏瘫为主要临床现。脑血栓急性期药物治疗原则：（1）超早期治疗：发病后立即就诊，若无禁忌证，力争在3～6小时治疗时间窗内溶栓治疗，并降低脑代谢控制脑水肿及保护脑细胞；（2）个体化治疗：根据病人年龄、缺血性卒中类型、病情程度和基础疾病等采取最适当的治疗；（3）防治并发症：如感染、脑心综合征、下丘脑损伤、卒中后焦虑或抑郁症、抗利尿激素分泌异常综合征和多器官衰竭等；（4）整体化治疗：采取支持疗法对症治疗和早期康复治疗；对卒中危险因素如高血压糖尿病和心脏病等及时采取预防性干预减少复发率和降低病残率。脑血栓形成和脑栓塞脑血管病的药物治疗包括：1.血液稀释和扩充血容量药：降低血细胞比容，增加脑脊液，增多氧释放而改善脑循环，常用右旋糖酐-40。2.抗凝血药：肝素或类肝素。3.纤维蛋白溶解药：组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（tissueplasminogenactivator,t-PA）、链激酶（streptokinase,SK），尿激酶（urokinase,UK）等。4.脑血管扩张药：尼莫地平（nimodipine）、氟桂利嗪（flunarizine）等5.脑水肿治疗等【药理作用与作用机制】A.提高血浆胶体渗透压，扩充血容量；B.抗血栓、抗凝：阻止红细胞和血小板聚集，抑制凝血因子激活，改善微循环。三、脑血栓形成和脑栓塞急性期的药物治疗（一）血液稀释和扩充血容量药【临床应用与评价】用于治疗缺血性脑血管病，在治疗脑血栓形成方面，疗效比较显著，可降低死亡率。250-500ml每次，14日一个疗程，必要时可重复。1.右旋糖酐-40(dexran-40,低分子右旋糖酐)过敏反应凝血功能障碍急性心衰【不良反应】脑出血患者、严重血小板减少、功能障碍患者禁用【药理作用】抗凝作用特点：起效快，持续时间短:10min起效，持续3-4h。作用强大；体内和体外均有效；抗凝活性与分子量有关：分子量大，作用强。（二）抗凝血药1.肝素（heparin）【作用机制】增强体内抗凝血酶III（antithrombin-III,AT-III）的活性，加速凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa的灭活。抗凝血酶III抑制作用是通过与蛋白酶的精氨酸-丝氨酸形成共价键复合物而使酶灭活，进而被清除。【临床应用与评价】肝素的临床常用方法为注射给药肝素在临床上主要用于防治血栓形成和栓塞，如深静脉血栓、肺栓塞和周围动脉血栓栓塞等，防止血栓的形成和扩大。也可用于防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成。【不良反应】最常见：出血。需监测:部分凝血酶时间(PTT,partialthromboplastintime)解救:硫酸鱼精蛋白(1-1.5mg:100U)；血小板减少。其他：如过敏反应、骨质疏松、脱发、早产及死胎。【特点】(1)对Xa的作用比对Ⅱa的作用强，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险；(2)抗凝剂量易掌握，个体差异小；(3)一般不需要实验室检测部分凝血酶时间（）；(4)作用时间长：t1/2长，皮下注射qd；(5)血小板减少症发生率低：更少的免疫原性；(6)骨质疏松发生率低。2.低分子量肝素（lowmolecularweightheparin,LMWH）LMWH,分子量低于6.5kDa的肝素，由普通肝素分离或降解再分离而得，药理学和药动学特性优于普通肝素。临床常用：依诺肝素（enoxaparin）、替地肝素（tedelparin）、弗希肝素（fraxiparin）等（1）药理作用与作用机制：与内源性纤维蛋白溶酶原结合成复合物，并促使纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶，纤溶酶迅速水解血栓中纤维蛋白，导致血栓溶解。（2）临床应用与评价：急性血栓栓塞性疾病早期用药(＜6h)。（3)不良反应:出血。（4）禁用于出血性疾病、新近创伤、消化道溃疡、伤口愈合中及严重高血压患者。（三）纤维蛋白溶解药1.链激酶(Streptokinase,SK)第一代溶栓药，由β-溶血性链球菌培养液中提得的一种蛋白，分子量约为47kDa。可直接激活纤维蛋白酶原转变为纤溶酶，发挥溶栓作用。适应证和不良反应及禁忌证同链激酶。尿激酶无抗原性，不引起过敏反应，可用于对链激酶过敏者。又称茴香酰化纤溶酶原/链激酶激活剂的复合物，为第二代溶栓药，具有选择性强，出血倾向小等优点。为基因工程方法生产的人重组组织型纤溶酶原激活剂（t-PA），其溶栓机制是激活内源性纤溶酶原转变为纤溶酶。该药不良反应小，是较好的第二代溶栓药。2.尿激酶（urokinase）3.阿尼普酶（anistreplase）【作用机制】①抑制细胞外Ca2+内流和细胞内贮Ca2+释放，松弛血管平滑肌，扩张脑血管，增加脑血流量，改善脑循环及脑代谢；②抑制血小板凝集，增强红细胞变形力，降低血液粘度③对抗钙超载造成的脑细胞损伤。【常用药物】尼莫地平（nimodipine）氟桂利嗪（f1unarizine）（四）脑血管扩张药1.钙拮抗剂适用于短暂性脑缺血发作和不完全性脑梗死。第Ⅱ类钙通道阻滞药【药理作用】*对脑缺血、脑损伤以及老年性记忆功能障碍的保护作用除了扩血管的功能外，还有对神经元的直接保护作用。*改善脑缺血和蛛网膜下腔出血缺血区脑血流量，减少梗死面积，改善神经功能，减轻缺血性脑损伤程度，并降低死亡率，对血压无明显影响。*阻滞血管平滑肌和神经元电压依赖性钙通道，显著降低神经细胞内钙浓度。*易通过血脑屏障。扩血管、神经元的直接保护作用；对脑血管的选择性作用明显强于外周血管（1）尼莫地平（nimodipine）：【临床应用与评价】*防治血栓形成和蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛。*作为预防蛛网膜下腔出血引起血管痉挛所产生的神经功能缺损的标准治疗药物。*还可用于治疗偏头痛、突发性耳聋、阿尔茨海默病、脑外伤恢复期、冠心病、心绞痛等。对高血压合并有脑血管患者可优先选用【用法】作为预防蛛网膜下隙出血引起血管痉挛所产生的神经功能缺损的标准治疗：一次口服60mg，每天4次。大剂量（90mg/次，4次/d）则降低血压，抑制脑血管自动调节，诱发脑血管缺血。①严重肝功能损坏者禁用。②年老体弱，肾功能严重损害（肾小球滤过率<20ml/min）以及严重心血管功能损害的患者。③长期服用抗癫痫药苯巴比妥、苯妥英钠或卡马西平能显著降低口服本品的生物利用度，应避免合用。④避免与其他钙拮抗药或β受体阻断剂合用。⑤合用H2受体阻滞剂西咪替丁和抗癫痫药丙戊酸钠可提高本品的血浆浓度，应慎用。⑥可加强其他抗高血压药的降压作用。用药注意事项（2）氟桂利嗪（f1unarizine）：双氟哌嗪类衍生物，第Ⅳ类钙通道阻滞药。对血管收缩物质引起的持续性血管收缩有持久地扩张作用、改善脑循环和脑保护作用。临床用于治疗急性脑梗死、外周血管疾病、眩晕、癫痫、治疗和预防偏头痛等。口服，t½19天，亲脂性组织浓度高于血浆浓度，与血浆蛋白结合率高，与球蛋白结合力比与白蛋白结合力高，经肝脏排泄持久扩张血管，改善脑循环和脑保护作用长期用药可出现锥体外系症状，有升高颅内压的作用，颅高压者慎用或禁用。口服5mg/次，1-2次/d。罂粟碱 （papaverine）*阿片中异喹啉类生物碱之一。*非特异性平滑肌松弛剂，能接触内源性或外源性物质引起的平滑肌痉挛，增加血流量。与抑制多种组织的磷酸二酯酶，提高cAMP有关。*主要用于脑血栓形成、肺栓塞、指端动脉痉挛症及动脉栓塞性疼痛等。*口服30-60mg，每日3次。注射给药每次30-60mg，每日不超过300mg。*静脉注射过量过快引起房室传导阻滞，室颤，甚至死亡。静脉点滴给药时应充分稀释后缓慢注射。川穹嗪 （ligustrazine）*扩张脑血管、改善微循环、抑制磷酸二酯酶活性，提高血小板中cAMP含量，抑制TXA2合成、抗血小板聚集。*起效快、疗效好，无明显不良反应（VS罂粟碱）*用于脑供血不全、脑血栓形成、脑栓塞等。*脑出血或有出血倾向者忌用。（一）高渗性脱水药：1.甘露醇静脉给药后可提高血浆渗透压，使脑水肿区脑组织水分转入血浆中，脑组织体积缩小，颅内压降低。2.人体白蛋白提高血浆胶体渗透压，有较好的脱水、降颅内压作用。价格昂贵，对于大量脑出血、脑水肿非常严重时或者由于严重心功能不全不能应用甘露醇时可考虑应用。3.其他山梨醇、甘油、高渗葡萄糖、及尿素等。四、防治缺血性脑水肿药脑水肿可导致颅内压增高，脑静脉回流受阻，血流减慢，进一步加重脑损伤，扩大缺血范围。若得不到及时处理，可发生脑疝，死亡。药物治疗是控制脑水肿抢救脑疝的重要治疗方法。通常用脱水药及利尿药进行治疗。（二）利尿药通过增强肾小球的滤过率，减少肾血管的重吸收和分泌，使尿量排出增加，从而间接使脑组织脱水。呋塞米（furosemide，速尿，呋喃苯胺酸）利尿作用强大、迅速而短暂。能加强甘露醇的降颅内压效果，对脑水肿合并左心衰尤为适用。易出现代谢紊乱，不能长期使用。（三）肾上腺皮质激素类地塞米松，特别有益于血管源性脑水肿。作用机制与稳定溶酶体膜、线粒体膜、减少自由基的产生，降低细胞通透性，稳定血脑屏障，使脑脊液生产减少有关。（一）蛛网膜下腔出血五、出血性脑血管病急性期的治疗药物1.概况蛛网膜下腔出血（SAH）指脑底部或脑表面或脊髓表面血管破裂，血液流入蛛网膜下腔引起相应临床症状的一种脑卒中。约占急性脑卒中的10%，占出血性脑卒中的20%。2.常用治疗药物（1）止血药如6-氨基己酸(EACA)、氨甲环酸(tranexamicacid)等抗纤维蛋白溶解药降低复发出血率（2）应用脱水药如甘露醇等降低颅内压（3）应用尼莫地平等防治脑血管痉挛。脑出血是最常见的脑血管病之一。主要原因为高血压、脑血管畸形、动脉瘤、血液病、脑肿瘤、溶栓后出血等。出血性脑血管的急性期治疗包括病因治疗的同时，应用脱水剂、缓解脑血管痉挛，应用止血药和利尿药等。（二）高血压性脑出血1.降压2.脱水治疗：限制水量（1）20%甘露醇（2）20%人体白蛋白（3）地塞米松3.利尿药：常用的利尿药有呋塞米和利尿酸。4.止血药和凝血药：6-氨基已酸、止血环酸等5.维持水电解质平衡：适当补液等依达拉奉为强效氧自由基清除剂临床用于降低缺血性脑卒中后的神经损伤。该药通过抑制内皮损伤及减轻脑缺血神经损伤发挥神经保护作用。可增加内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric- oxide synthase, eNOS)，降低神经型一氧化氮合酶（nNOS）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）。临床研究表明与其他药联合治疗如与溶栓药合用，可降低卒中死亡率，改善卒中患者的神经功能。六、脑保护药1.依达拉奉(edaravone)目前多类脑保护药处于临床研究阶段，如兴奋性氨基酸受体阻断剂、自由基清除剂、抗细胞间粘附分子-1抗体，胞磷胆碱等。2.甘露醇（manitol）：抗自由基，减轻脑损伤。6h内使用，500-1000ml，快速滴入，7-10日。3.地塞米松(dexamethasone)：早期使用中等剂量的地塞米松可有效地抑制细胞膜的脂质过氧化反应，稳定细胞膜，减轻脑缺血损伤，对于灰质结构的神经元作用更明显，并有消除水肿和清除自由基作用。其他：4.胞磷胆碱（citicoline）：作为辅酶参与体内卵磷脂生物合成。能增加脑部血流和氧的消耗，对改善脑组织代谢、促进大脑功能恢复和促进苏醒有一定作用。临床用于颅脑外伤和脑手术所引起的意识障碍以及其他中枢神经系统急性损伤引起的功能和意识障碍、神经性耳聋、耳鸣、安眠药中毒等。其他：5.艾地苯醌(idebenone)：艾地苯醌改善脑缺血大鼠神经症状，改善记忆障碍和脑内能量代谢障碍。临床用于改善脑卒中后遗症、脑动脉硬化症等伴随的情绪低落、情感和语言障碍6.吡拉西坦(piracetam)：吡拉西坦可改善学习、记忆、脑代谢及脑功能。提高脑内γ-氨酪酸水平，改善神经传递功能，促进大脑半球经由胼胝体的信息传递。临床主要用于治疗各种原因引起的脑损伤和脑功能不全。其他：7.倍他司汀（betahistine）：为组胺H1受体激动剂。对脑血管、心血管，特别是对锥底动脉系统有较明显的扩张作用，可显著增加心、脑及周围循环血流量，改善血循环，并降低全身血压。主要用于梅尼埃综合征、血管性头痛及脑动脉硬化，并可用于治疗急性缺血性脑血管疾病，如脑血栓、脑栓塞、一过性脑供血不足等。其他：适应症：1.组织脱水药。用于治疗各种原因引起的脑水肿，降低颅内压，防止脑疝。2.降低眼内压。可有效降低眼内压，应用于其他降眼内压药无效时或眼内手术前准备。3.渗透性利尿药。用于鉴别肾前性因素或急性肾功能衰竭引起的少尿。亦可应用于预防各种原因引起的急性肾小管坏死。4.作为辅助性利尿措施治疗肾病综合征、肝硬化腹水，尤其是当伴有低蛋白血症时。5.对某些药物逾量或毒物中毒（如巴比妥类药物、锂、水杨酸盐和溴化物等），本药可促进上述物质的排泄，并防止肾毒性。6.作为冲洗剂，应用于经尿道内作前列腺切除术。7.术前肠道准备。甘露醇1.短暂性脑缺血发作可选用哪些药物治疗？（一）2.简述用于脑血栓形成和脑栓塞急性期治疗的药物。（二）3.临床常用脑保护药有哪些？（三）复习题