肝癌肝移植术后复发和转移特点及预

肝癌肝移植术后复发和转移特点及预 ·655· 论著 文章编号：1005-2208（2012）08-0655-04 肝癌肝移植术后复发和转移特点及预后因素 李彦杰，马 毅，郭志勇，朱晓峰，何晓顺 【摘要】目的探讨肝细胞癌肝移植术后肿瘤复发和转移的特点，分析影响其预后的危险因素。方法回顾性分析2007年6月至2010年10月中山大学附属第一医院121例肝细胞癌行肝移植病人的临床资料和随访结果。应用Kaplan-meier法统计术后累积存活率，利用Log-Rank检验对各项临床病理指标做单因素分析，利用Cox比例风险回归模型进行多因素分析。结果 单因素分析显示：肿瘤大小、个数、分布、术前AFP水平、Edmonson分 肝细胞癌仍然是肝移植的一个主要适应证。术前肿瘤大小、 级、门静脉侵犯、pTNM分期与预后有关；Cox风险回归模型多因素分析显示：肿瘤大小、Edmonson分级、门静脉侵犯是影响病人预后的独立危险因素。结论【关键词】肝细胞癌；肝移植；肿瘤复发；预后中图分类号：R6文献标志码：A Recurrenceandmetastasisprofilesofhepatocellularcarcinomaafterlivertransplantationandanalysisofprognosticfactors LIYan-jie，MAYi，GUOZhi-yong，etal.OrganTransplantationCenter,theFirstAffiliated HospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510080,ChinaCorrespondingauthor：MAYi，E-mail：anhuimayi2002@163.comAbstract livertransplantation,andanalyzetheriskfactorsinfluencingprognosis.Methods Objective Toexplorethefeaturesofrecurrenceandmetastasisofhepatocellularcarcinoma(HCC)after Theclinicalandfollow-updataof Edmonson分级、门静脉侵犯是影响肝癌肝移植病人预后的最主要因素；严格筛选受体，可使病人获得长期存活。 121patientswhounderwentlivertransplantationforHCCbetweenJune2007andOctober2010intheFirstAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversitywereanalyzedretrospectively.TheKaplan-meiermethodwasusedtoevaluatethefactorsbyunivariateandmultivariateanalysisrespectively.Results location,preoperativealpha-fetalprotein(AFP)level,Edmondsonpatho1ogicclassification,portalveininvasionandthattumorsize,Edmondsonpatho1ogicclassificationandportalveininvasionwerethemostindependent,statisticalandsignificantfactorsaffectingsurvival.Conclusion HCCisstilloneofthemainindicationsoflivertransplantation. transplantation.Recipientscangetalong-termsurvivaliftransplantcandidatesareselectedstrictly.Keywordshepatocellularcarcinoma;livertransplantation;tumorrecurrence;prognosis我国原发性肝癌发病率高达8/105，因80％以上合并肝硬化，实际手术切除率<30％，且术后复发率>70％［1］。肝移植不仅可以完整的切除肿瘤，还可以治疗伴随的肝硬化。但是，术后肿瘤复发仍是影响病人长期存活的主要原因。本文通过回顾性性分析我中心2007年6月至2010年10月121例因肝细胞癌行肝移植病人的临床病理资料，分析肿 1资料与方法 Intheunivariateanalysis,tumorsize,numberand cumulativesurvivalrate.Log-ranktestandCoxregressionmodelwereperformedtoanalyzeclinicalpathologicriskpTNMstagewerefoundtobeassociatedwiththeoverallsurvivalratesignificantly.ThemultivariateanalysisrevealedTumorsize,Edmondsonpatho1ogicclassificationandportalveininvasionarethemajorprognosticfactorsafterliver 瘤复发、转移的特点，总结影响其预后的危险因素。现报告如下。 1.1一般资料2007年6月至2010年10月间，共有128例肝细胞癌病人在我中心接受肝移植手术，剔除围手术期死亡、再次肝移植、肝肾联合移植等病例,最终纳入分析121例。其中男性113例，女性8例。中位年龄49（24～70）岁。受体手术采用经典式原位肝移植31例，采用背驮式原位肝移植97例，均未行静脉旁路转流。术后免疫抑制治疗：术后采用环孢素或FK506和类固醇激素二联免疫治疗方案；本中心霉酚酸酯（骁悉，MMF）和雷帕霉素（雷帕 基金项目：广东省科技项目（2010B031600216，2011B031800057） 作者单位：中山大学附属第一医院器官移植中心，广东广州510080 通讯作者：马毅，E-mail：anhuimayi2002@163.com ·656· 时间（个月） 鸣）暂不作为常规用药，一般在FK506＋激素足量治疗下仍感免疫抑制不足，肝功能轻中度损害，或FK506每天用量＞10mg，血药浓度仍较低，此时应考虑加用MMF或雷帕鸣。所有病人3个月后停用激素。术后监测肝功能相关指标和免疫抑制剂药物浓度。术前合并乙肝者，术后常规使用抗病毒药物联合乙肝免疫球蛋白预防复发。1.2 随访 随访时间从肝移植术后开始截止至 2012-02-29，通过门诊、电话等方式进行。1年内未到门诊随访、电话无回应者视为失访。术后每月行血清AFP检查，术后24个月内每两个月定期行腹部B超、胸片、CT检查，或特定部位的MRI检查，必要时行PET-CT，以排除肿瘤复发或转移。随访至病人死亡或本研究终止时。肿瘤复发时间、复发部位、死亡时间、死亡原因及失访时间。3 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件，采用Ka-plan-Meier方法绘制术后生存曲线；组间差异比较采用log-Rank检验。将单因素分析有显著意义的变量引入Cox比例风险回归模型进行多因素分析，得出影响预后的独立危险因素。P＜0.05提示差异有统计学意义。2结果 2.1随访结果及肿瘤复发情况随访截止至2012-02-29，共有3例失访，随访率98%。全组随访时间3～43个月，中位时间18个月。随访期间死亡43例（35.5%），其中2例死于胆道并发症，1例死于真菌感染，1例死于肾功能衰竭，1例死于脑血管意外，其余病人均死于肿瘤复发；随访过程中，肿瘤复发40例（33.1%），复发时间为3～26个月不等，中位复发时间8个月；复发部位依次是移植肝脏（18例）、肺（12例）、骨（5例）、腹腔多发转移（3例）、脑（2例）。病人术后1年、3年、5年累积存活率分别为85.1%、65.6%、55.7%（图1）。 2.2单因素分析结果单因素分析显示，肿瘤大小、个数、分布、术前AFP水平、Edmonson分级、门静脉侵犯、TNM分期与预后有关。肿瘤直径＞6.5cm（图2a）、数目>3个、双叶分布、合并门静脉受累（图2b）、术前AFP＞400μg/L、Edmonson 累积存活率（%） 累积存活率（%） 时间（个月） 图1肝癌肝移植术后生存曲线 分级为Ⅲ～Ⅳ级（图2c）、pTNM分期Ⅲ～Ⅳ期的病人术后存活率显著下降（P＜0.05）。病人性别、年龄、是否有乙肝病史、术前是否治疗、手术方式对病人术后存活率没有影响（P＞0.05）（1、图2）。2.3 多因素分析结果 Cox风险回归模型多因素分析显 示：肿瘤大小（P=0.016）、Edmonson分级（P=0.004）和门静脉侵犯（P=0.000）是影响病人预后的独立危险因素。在其他因素不变的情况下，肿瘤直径＞6.5cm者死亡风险为直径≤6.5cm病人死亡风险的2.257倍；Edmonson分级为Ⅲ～Ⅳ级病人死亡风险为Ⅰ～Ⅱ级病人死亡风险的3.152倍；术前合并门静脉侵犯病人死亡风险为无门静脉侵犯病人死亡风险的6.676倍。以上3个因素对病人术后存活率的影响从大到小排列依次为门静脉侵犯、Edmonson分级和肿瘤大小（表2）。3讨论 肝脏移植作为治疗原发性肝癌的有效手段之一，已得到全世界的公认，尤其当肿瘤受解剖因素或肝功能影响而无法行手术切除时［2］。但是，移植术后肿瘤复发仍是制约病人长期存活的主要因素。为此，本研究选取可能影响其预后的13项临床病理因素，进行回顾性分析，发现肿瘤大小、Edmonson分级和门静脉侵犯是影响病人预后的独立危险因素。这与国际上最早的米兰（Milan）标准及后来的 累积存活率（%） 时间（个月） 时间（个月） a术前肿瘤大小因素b术前Edmonson分级因素 图2影响肝癌肝移植预后的独立危险因素生存曲线 c术前门静脉侵犯因素 ·657· 表1影响肝移植术后累积存活率的单因素分析（n=121） 临床病理因素年龄≤50岁>50岁性别男女乙肝病史有无 肿瘤大小（cm）≤6.5＞6.5肿瘤个数≤3个＞3个肿瘤分布单叶双叶门静脉侵犯无有 8140 90.259.8 85.122.2 68.811.1 7348 90.475.0 74.958.0 66.438.4 0.000 7051 88.576.5 71.256.3 63.527.8 7744 88.375.0 78.946.7 64.138.5 11110 89.285.6 66.171.4 54.861.5 11011 88.272.7 79.463.6 75.254.5 6259 82.386.3 66.073.7 52.060.5 例数 累积存活率（%） 1年 3年 5年 P值 临床病理因素 例数 累积存活率（%） 1年74.088.385.378.992.878.490.575.687.986.582.584.4 3年48.177.271.365.784.852.882.545.565.372.071.371.7 5年32.165.6 0.599 102197051764591305764 63.051.6 0.000 78.616.3 0.000 67.121.2 0.443 61.559.8 0.715 61.853.1 P值0.000 5269 0.112术前AFP（μg/L） >400≤400 0.268Child-Pugh分级 A～B级C级 0.842pTNM分期 I～Ⅱ期Ⅲ～IV期 0.000Edmonson分级 I～Ⅱ级Ⅲ～IV级 0.004手术方式 改良背驮经典原位 0.015术前治疗 有无 表2影响肝癌肝移植预后的Cox风险模型多因素分析 指标肿瘤大小Edmonson分级门静脉侵犯 回归系数0.8141.1481.899 P值0.0160.0040.000 相对危险度（95%可信区间）2.257（1.164~4.375）3.152（1.445~6.872）6.676（2.895~15.395） 是术后复发的重要危险因素。而一般的术前影像学检查却很难发现，只能靠术后病理确诊。为此，已有一些学者希望通过寻找某种血清学标志物来诊断术前存在的微血管浸润。据Shirabe等［6］报道，用血清γ羧基凝血酶原升高水平诊断肝细胞癌（HCC）病人术前合并的微血管侵犯，其特异性可达85%,敏感性达75%。本研究中，Cox多因素分析显示，在其他因素不变的情况下，合并门静脉侵犯病人死亡风险是无门静脉侵犯病人死亡风险的6.676倍。因此，对于术前合并门静脉侵犯病人采取移植时要充分权衡利弊，慎重考虑，增加血清学检测指标有望提高筛查能力。 此外，肿瘤的Edmonson分级亦是影响病人预后的独立危险因素，亦可作为术前是否存在肿瘤微血管侵犯的指标之一。但是，国内对肝癌的病理学分级通常是通过术后检测病肝获得，对于术前评估病情意义不大。因此，国外一些学者建议实行术前细针穿刺活检来确定肿瘤分级，但其准确性受到限制，且尚有平均约2.3%的肿瘤播散风险［7-8］。 单因素分析结果显示，除肿瘤大小、Edmonson分级、门静脉侵犯外，肿瘤的个数与分布、术前AFP水平、TNM分期亦是影响预后的危险因素，但多因素分析尚未证实其为影响预后的独立危险因素，其对愈后的影响可能是多种因素相互作用的结果。文献［9］报道，肿瘤个数多于3个、肿瘤位于两叶、术前AFP≥1000μg/L都提示预后不良。另有报道指出，术前AFP对于肝癌肝移植同样具有很好的预后预测价值，Zou等［10］经多因素分析发现术前AFP≥1000μg/L Pittsburgh标准、加利福尼亚大学（UCSF）标准的建立主要依据肿瘤大小和是否有门静脉侵犯是一致的，符合标准者的5年累积存活率与肝良性病者近似。已有报道证实，肿瘤大小与血管侵犯水平呈正相关。当直径＜2cm时，肿瘤侵犯血管的概率只有3%；直径＞5cm时，其血管侵犯率可高达65%。本组资料显示，在肿瘤直径＞6.5cm的44例病 ［3］ 人中，有24例同时具有门静脉侵犯（56%）；肿瘤直径≤6.5cm组病人5年存活率为64.1%，肿瘤直径＞6.5cm组病人5年存活率为38.5%，两者差异具有统计学意义；而门静脉受累组病人5年存活率（11.1%）较未侵犯组（68.8%）更低。肿瘤直径大，一方面说明肿瘤发现较晚，生长时间长，另一种可能就是受肿瘤生物学因素影响，生长速度快，肿瘤短期内迅速增大。这些因素都会相应增加肿瘤侵犯血管的机率，进而导致癌细胞入血，增加术后复发风险。目前，门静脉侵犯已被许多研究证实是影响肝癌肝移植预后的重要独立危险因素，这些病人肝移植后的5年存活率仅为15％～27％ ［4-5］ 。虽然Milan标准和UCSF标准已将肉眼 血管侵犯列入肝癌肝移植的禁忌证，但是，微血管侵犯亦 ·658· ［3］SakataJ,ShiraiY,WakaiT,etal.Preoperativepredictorsofvas-cularinvasioninhepatocellularcarcinoma［J］.EurJSurgOncol,2008,34(8):900-905. ［4］ChoiKK,KimSH,ChoiSB,etal.Portalvenousinvasion:the 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总之，影响肝癌肝移植病人预后的因素是多方面的，本研究表明，肿瘤大小、个数、分布、术前AFP水平、Edmonson分级、门静脉侵犯、TNM分期与病人预后有关；肿瘤大小、Edmonson分级和门静脉侵犯是影响预后的独立危险因素。在临床实践中，移植医生应严格掌握适应证、筛选病人，降低术后复发率，尽可能使有限的器官得到更充分的利用。参考文献 ［1］马毅,何晓顺,陈规划.肝癌肝移植术后肿瘤的复发及有效干 预研究进展［J］.中华实验外科杂志,2007,24(2):254-256.［2］PatrickPM,JeffreyG,SantiagoV,etal.Alpha-fetoproteinand tumorsizeareassociatedwithmicrovascularinvasioninexplant-edliversofpatientsundergoingtransplantationwithhepatocellu-larcarcinoma［J］.HPB,2010,12(1):56-61.