重视新生儿高胆红素血症所致脑损伤

重视新生儿高胆红素血症所致脑损伤 史坐』Ｌ型苤查！！！！生！！旦筮！！鲞筮！！塑￡！ｉ！』旦！尘坐：Ｑ堂！堕垫！！：！尘：！；：盟！：！Ｑ ．述评． 重视新生儿高胆红素血症所致 脑损伤的预防和干预 杜立中 黄疸是我国新生儿期常见的临床表现，超过２／３的足月儿或晚期早产儿生后早期出现高胆红素血症，且胆红素脑病并非罕见。其主要原因之一是目前我国产科产后平均住院时间明显缩短及新生儿出院后缺乏对胆红素水平的系统随访或对高胆红素血症高危因素认识不足；另一方面，对于生理性高胆红素血症，临床仍存在过度干预问题，这些新出现的问题都有待于再次制定新的新生儿黄疸干预来解决。国际上，发达国家也曾出现类似情况，近年也分别对新生儿黄疸的处理进行了相应调整¨ｏ。对于胆红素脑病这一早期可防、可干预的疾病，国际上近年已经提出目标，其不应该再成为２１世纪的问题，但遗憾的是我们离此目标尚有距离。 一、充分认识目前我国胆红素脑病发病现状的严重性 高胆红素血症是新生儿就诊和入院的常见原因之一，新生儿早期严重高胆红素血症可引起胆红素脑病和核黄疸，留下听力丧失、脑性瘫痪、智力发育障碍等后遗症，给社会和家庭带来沉重负担。在发达国家，随着光疗、换血等治疗技术的发展，这种情况已很少发生。丹麦和加拿大报道的核黄疸发生率为１／４３０００至ｌ／７９０００活产儿。２００９年，Ｊｏｈｎｓｏｎ等¨１报道了美国核黄疸报告系统（ＫｅｍｉｃｔｅｍｓＲｅｇｉｓｔｒｙ）１９９２至２００４年的结果，发现在１３年中，该覆盖全国范围的报告系统仅收到１２５例确诊病例。虽然从中无法得出美国核黄疸准确的发病率，但为大家提供了十分有价值的流行病学资料。 我国人口众多，医疗资源地区间分布很不平衡，且亚洲人本身又是高胆红素血症的高危人群，推测胆红素脑病和核黄疸的发生率高于西方国家，但一直缺乏大样本、以人口学为基础的流行病学调查。为了研究我国新生儿胆红素脑病的具体发病情况，中华医学会儿科学分会新生儿学组成员单位进行了回顾性的流行病学调查口Ｊ，结果发现２００９年１至１２月，３３家医院中的２８家共报告３４８例新生儿胆红素脑病或核黄疸病例。我国新生儿急性胆红素脑病具有以下特点：以足月儿（７２．４％）和晚期早产儿（２２．１％）多见；入院时间［（６．９±５．１）ｄ］明显晚于出现临床症状的时间［（５．５±３．７）ｄ］；感染和ＡＢＯ血型不合溶血是重要原因；对多数患儿未能进行系统的随访。上述资料说明胆红素所致的脑损伤在我国依然常见，医护人员对高胆红素血症高危因素的识别和早期干预能力及脑损伤的临床判断能力仍有待加强。若能在我国建立相应的胆红素脑病报告，亦有助于监控及相关政策的制定。 二、应重视胆红素脑病高危因素的识别 胆红素脑病可以预防。早期发现高胆红素血症并及时干预在很大程度上能够预防脑损伤的发生和发展。近３０年来感染的治疗手段有了较大发展，而非感染因素，尤其免疫性溶血所致的胆红素脑损伤仍时有发生。胆红素脑病的发生与血液中游离胆红素水平相关，而何种程度的总胆红素水平可致脑损伤尚无定论。Ｎｅｗｍａｎ等”。的一项研究对１４０例新生儿期胆红素峰值＞４２７．５斗ｍｏｌ／Ｌ（２５．０ｍｇ／ｄ１）者进行随访，其中１３０例血清总胆红素水平为４２７．５～４９９．３ｉ上ｍｏｌｆＬ（２５．０～２９．２ｍｇ／ｄ１），１０例＞５１３．０ｔｘｍｏｌ／Ｌ（３０．０ｍｇ／ｄ１），结果在２～５年的随访中无一例发生核黄疸，认知发育、神经系统异常及可疑异常的比例与对照组比较差异均无统计学意义；因该研究随访率高、样本大且观察全面，一直被视为是对足月儿极重度高胆红素血症［＞４２７．５Ｉ．ｚｍｏｌ／Ｌ（２５ｍｇ／ｄ１）］处理的重要参考。上述结果说明若不存在高危因素且持续时间较短，胆红 ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０５７８－１３１０．２０１４．１０．００１ 基金项目：国家科技部“十二五”支撑项目（２０１２ＢＡｌ０４８０４）；浙江省重点科技创新团队项目（２０１０Ｒ５００４５）作者单位：３１０００３杭州，浙江大学医学院附属儿童医院新生儿科 主堡』Ｌ型塞盍！！！垒生！！旦筮ｉ！鲞笙！！塑鱼！也』里！ｉ堕！，Ｑ！！！！堕！Ｑ！垒：ｙ！！：！！：盟！：！Ｑ 素水平在３４２．０～４２７．５ｉｘｍｏＬ／Ｌ（２０～２５ｍｇ／ｄ１）是相对安全的。但是国内多中心调查¨１中确有相当数量的新生儿在血清胆红素水平＜４２７．５ｔｘｍｏｌ／Ｌ（２５ｍｇ／ｄ１）时发生胆红素脑病；原因主要是患儿入院时间较晚，高胆红素水平持续时间较长及同时合并溶血、感染等高危因素。因此，我们不能照搬国外数据，应结合我国实际进行相关指南的制定。 三、应避免新生儿黄疸的治疗不足或过度治疗 在Ｊｏｈｎｓｏｎ等¨１报道的胆红素脑病病例中，７２％于生后４８ｈ内出院。目前我国也有较多医院的顺产新生儿出院年龄由传统的４—５ｄ提前为３ｄ，此时尚未到达生理性黄疸高峰期，新生儿出院后若出现严重高胆红素血症容易被忽视。我国部分医护人员对新生儿早期胆红素检测和随访仍未引起足够重视。国际上通用Ｂｈｕｔａｎｉ曲线对高胆红素血症的危险性进行评估∞ｏ，国内也有专家研制了相关胆红素评估曲线∞Ｊ，参考这些曲线，结合是否伴有高危因素进行综合评估和干预，完全可能避免胆红素脑病的发生。 在临床干预方面，欧美国家应用抗Ｄ血清进行Ｒｈ血型不合性溶血的预防，使新生儿换血的病例数显著减少；而我国虽然Ｒｈ血型不合性溶血发病率低，但尚无条件普遍开展预防，因此仍需换血治疗。对于其他溶血或严重高胆红素血症患儿，我国仍存在因判断不够全面而导致的换血过多或换血不及时等问题。光疗普遍认为是安全的。有关足月儿的光疗干预策略已有较多的循证医学证据，但针对早产儿的大多数指南由于缺乏随机对照的临床数据，仍是基于专家共识而制定的；近年来也有较多的临床研究，对极低出生体重儿光疗阈值以下的黄疸进行预防性光疗＂ｏ，基本肯定了预防性光疗对减少脑瘫发生率、减少换血机会及改善神经发育（ＮＤＩ）预后等的积极意义；但也发现对于出生体重５００～７５０ｇ的超低出生体重儿，预防性光疗会增加死亡率，其机制尚不明确。上述研究虽没有直接观察胆红素与脑损伤的关系，但为制订干预指南、减少高胆红素血症潜在毒性和治疗本身安全陛的评估提供了有力依据。 四、有必要针对新的情况调整新生儿高胆红素血症的处理指南或干预方案 应强调高胆红素血症的定义是一个动态过程，与新生儿出生胎龄、日龄、是否存在高危因素等有关，传统的基于某个数值来定义病理性黄疸并进行干预是不合理的，有治疗过度或不足的风险，因此处理高胆红素血症时，切忌单纯以某个数值来定义，而应根据胆红素动态变化的列线图并结合相关高危因素综合判断，及时正确地干预。 本期刊登新的黄疸诊治专家共识旧。对判断新生儿高胆红素血症是否属于异常及是否需要干预两者间进行了统一，便于实际运用。对于何时开始光疗、何时停用光疗、何时进行随访等都进行了明确，避免不必要的干预。结合新的技术对发生严重高胆红素血症或脑损伤的风险进行客观评估。对于母乳喂养和黄疸的问题，应注意区分早期因母乳喂养不足和后期母乳性黄疸的处理，强调对于此类黄疸不宜轻易停喂母乳。在卫生宣教方面，应强调产科出院后社区的系统随访，适时以经皮胆红素仪进行筛查与监测。 五、引入新技术来进行高胆红素血症风险的评估和预测 新生儿黄疸是相对传统的临床问题，多数病因诊断已较明确，光疗是疗效肯定的治疗干预手段。黄疸高危因素的确定对临床处理和胆红素脑病的预防有十分重要的意义。近年一些新的诊断手段在临床得到应用，其代表有：（１）呼气末一氧化碳（ＥＴＣＯ）检测：其原理是根据人体内溶血，红细胞破坏后血红素在血红素加氧酶（ｈｅｍｅｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＨＯ）的催化下氧化成胆绿素ＩＸａ，再被胆绿素还原酶还原为胆红素ＩＸａ，同时产生ＣＯ。通过测定ＥＴＣＯ增长率可以评估溶血程度及胆红素生成速度，该技术对新生儿免疫性溶血症的诊断，特别是Ｃｏｏｍｂｓ试验假阳性或假阴性时，具有很大价值。（２）游离胆红素的临床检测：游离胆红素增高与脑病的发生直接相关，但长期以来因检测技术的繁琐而难以临床推广；近年来开发了用微量血床边测定游离胆红素的技术，使游离胆红素测定评估脑病风险成为可能Ｈｏ。（３）尿苷二磷酸葡醛酸转移酶（ＵＧＴ）基因多态性测定：对评估黄疸的高危因素及病因不明的黄疸诊断有特殊意义。１…。（４）磁共振成像技术和脑干诱发电位检测：对胆红素脑损伤形态学和电生理学证据的确认提供了重要手段。 新生儿胆红素脑病是可以预防的；新生儿科医生有责任使其在２１世纪不再成为威胁新生儿生命和生存质量的问题，对此首先仍需获得全国性的胆红素脑病的流行病学数据，以评估其发病现状和干预策略的有效性；目前有关专家正在进行多中心研究，以获得我国正常新生儿生后胆红素水平的大样本资料，这必将为临床处理新生儿黄疸提供重要的参考；国内有关单位也正在开展高胆红素血症相关新技术的研究，如ＥＴＣＯ、 主垡』Ｌ型苤查！！！！生！！旦筮！！鲞筮！！塑鱼！也』旦尘坐：Ｑ！！！！竺！！！！：∑！！：ｉ！：丛！：！Ｑ・７２３・血清游离胆红素测定等，这将使我国胆红素脑损伤的防治水平达到世界先进水平，最终减少和避免胆红素脑损伤的发生。 参考文献 ［１］Ｎａｔｉｏｎａｌ ［２］Ｊｏｈｎｓｏｎ ￥２５一Ｓ４５．ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｎｇｃｅｎｔｅｒｆｏｒｗｏｍｅｎ’ｓａｎｄｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓｈｅａｌｔｈ．Ｎｅｏｎａｔａｌｊａｕｎｄｉｃｅ［Ｓ／ＯＬ］．Ｌｏｎｄｏｎ：ＮＩＣＥ，２０１０．（２０１０－０５）［２０１４－０６－３０］．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ（１９９２ｔｏｈｔｔｐ：／／ｇｕｉｄａｎｃｅ．ｎｉｃｅ．ｏｒｇ．ｕｋ／ＣＧ９８．Ｌ，ＢｈｕｔａｎｉＶＫ，ＫａｒｐＫ，ｅｔａ１．ＣｌｉｎｉｃａｌｒｅｐｏｒｔｆｒｏｍｔｈｅｐｉｌｏｔＵＳＡＫｅｒｎｉｃｔｅｒｕｓ２００４）［Ｊ］．ＪＰｅｒｉｎａｔｏｌ，２００９，２９： ［３］中华医学会儿科学分会新生儿学组．中国新生ＪＬ／Ｊ旦幺ｚ素脑病的多中心流行病学调查研究［Ｊ］．中华儿科杂志，２０１２，５０：３３１－３３５．［４］ＮｅｗｍａｎＴＢ，ＬｉｌｊｅｓｔｒａｎｄＰ，ＪｅｒｅｍｙＲＪ，ｅｔａ１．Ｏｕｔｃｏｍｅｓａｍｏｎｇｎｅｗｂｏｒｎｓｗｉｔｈｔｏｔａｌｓｅｒｕｍｂｉｌｉｒｕｂｉｎｌｅｖｅｌｓｏｆ２５ｍｇｐｅｒｄｅｃｉｌｉｔｅｒｏｒｍｏｒｅ［Ｊ］．Ｎ ＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００６，３５４：１８８９—１９００． ［５］ＢｈｕｔａｎｉＶＫ，Ｊｏｈｎｓｏｎ 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“Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ机、蓝光治疗等用于临床的历史事件等。该栏目欢迎自由来稿，请《中华儿科杂志》读者给予支持。４．原“临床经验交流”栏目变更为“临床研究与实践”栏 目：原“临床经验交流”栏目改为“临床研究与实践”栏目后， 将增加简短的中、英文摘要，原则上全文字数少于６０００字， 篇幅短于“论著”栏目。该栏目变更旨在鼓励临床研究，扩 大杂志的临床研究信息量。该栏目已从２００９年第７期开始 使用。 ５．取消“论著摘要”栏目：“论著摘要”栏目开始于２０世 纪８０年代，内容局限于基础研究，字数在１５００字以内，删去 图表，以“论著摘要”形式刊出后，全文可在其他杂志发表， 不属于一稿两投。但由于严格控制字数难以将研究内容表 述完整，以往刊出的“论著摘要”多为２～３面，甚至包括图 表，背离了当初设立“论著摘要”栏目的初衷。鉴于已有中 华医学会系列杂志取消了该栏目，本刊决定将原“论著摘 要”栏目中选题创新、严谨、结论客观的论文提升为“论著”栏目刊出，达不到要求的基础研究不予刊出。ＲｅａｄｉｎｇｏｆＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ”，是对已经刊出的指南进行解读，目的是帮助读者深入理解指南、执行指南。“指南解读”栏目应密切围绕指南，深人解析指南，而不是发表个人观点；“指南解读”可以引出文献，但其不同于讲座，也不是综述；内容可包括：指南的制定背景、制定指南依据的循证医学证据的可靠性强度、指南制定过程中不同意见介绍以及难点理解等。该栏目以编辑部约稿为主。２．增设“期刊文摘”栏目：主要针对在其他期刊（尤其是国外期刊）发表的、获得国家基金支持的重大研究项目的论文，作者可对其内容进行摘要刊出。目的是为广大读者提供相关的信息，每篇字数限制在１０００字以内，仅刊出中文，刊登时需注明原文刊出的期刊名称、年、卷、期、页码等。该栏目以作者自由来稿为主。３．增设“历史・记忆・名家”栏目：主要介绍推动儿科学发展的重大历史事件和人物，例如：第一个建立我国儿科 专业、创办《中华儿科杂志》的陈翠贞教授的介绍；将呼吸