几种常见多基因遗传病的遗传学研究

几种常见多基因遗传病的遗传学研究 第30卷　第4期哈尔滨医科大学学报Vol.30,No.4 　　　　　 1996年8月JOURNALOFHARBINMEDICALUNIVERSITYAug.1996 371 几种常见多基因遗传病的遗传学研究 一 院 儿 科　李树林　宫丽敏 刘长云　卢　映 　童祥华　谭允熙　于兆聚 山东潍坊医学院附院儿科　 孙中庸　高鲁燕　石文斗　严布帆　　　　 摘要　对几种多基因遗传病的发病规律及遗传方式进行了探讨。经对患儿一、二级亲属遗传咨询分析,求得他们的遗传度分别是高热惊厥71.7%±3.6%;喘息性支气管炎54.4%±4.6%;支气管哮喘77.7%±3.6%;先天性心脏病65.65%±1.09%,提示它们遗传基础在决定易患性上都有主要作用,遗传方式也符合多基因遗传。 关键词　惊厥;哮喘;心脏病;遗传度;多基因遗传　　多基因遗传病是由遗传因素和环境因素共同作用于机体而发病。自1987年～1994年我们对高热惊厥、喘息性支气管炎、支气管哮喘和先天性心脏病进行了遗传学研究。结果提示它们遗传基础在决定易患性上都有重要作用,符合多基因遗传病的发病规律,现如下。 临床资料 　　1　高热惊厥(FC):我们对1985年以来年龄在3月～6岁186例典型FC的全部住院(部分门诊)患儿进行遗传咨询与随访,其中男112例,女74例。诊断标准按《小儿神经系统疾病》[4]一书,除外了颅内感染和其它导致惊厥的器质性疾病。186例FC在发热后6小时内惊厥49例,6～12小时65例,12～24小时47例,>24小时25例。对20例作了脑脊液中微量元素的测定,同时以正常人为对照。对先证者一级亲属983例和二级亲属2113例进行了遗传咨询,前者患病率18.9%,后者6.9%,本地区群体患病率4.3%。 2　先天性心脏病(CHD):本组资料来自于我院全部住院病人及我市病残儿医学鉴定中的CHD,对其资料完整的375例进行了遗传咨 山东省计生委资助项目[1,2,3] 询,其中男192例,女183例。诊断有典型临床 的体征,结合心电图、胸部X线检查及B超等确诊CHD。在375例中有家族史者61个,对他们进行了一级亲属2016例和二级亲属2936例做了遗传咨询,前者患病率为6.99%,后者1.7%,本地区群体患病率0.86%。 3　支气管哮喘与喘息性支气管炎:在304例支气管哮喘(哮喘)中男160例,女144例,年龄3～16岁。诊断标准按成都会议标准[5]。对先证者的一级亲属1316例进行遗传咨询,其同胞患病56例,双亲27例,占一级亲属的6.3%,群体患病率为3.5‰。我们对286例资料完整的喘息性支气管炎(喘支)进行了临床发病机制与遗传学方面的探讨,其中男155例,女131例,年龄5月～5岁。诊断标准按《小儿呼吸系统疾病学》中的原则[6]。在喘支一级亲属1123例咨询中同胞15例,双亲37例患病,其患病率为4.6%,群体患病率为0.74%。 结　　果 　　186例FC好发年龄1岁～3岁112例(60.2%),惊厥前体温39℃～40℃117例(62.9%);惊厥在24小时内发生161例(86.6%),脑脊液中的Zn、Cu测定与正常对照 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　哈尔滨医科大学学报　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　第30卷372 经统计学处理,前者t=3.28(P<0.01),后者t=0.701(P>0.05),说明FC的发生与脑脊液中Zn低有一定的关系。本组11例做了染 1　　　　　　　　　　　　高热惊厥遗传度分析 亲缘关系正常对照高热惊厥　一级亲属　二级亲属 9832113 186145 0.1890.069 总数950 患者41 q0.043 p 色体G带分析,其数目及结构未见异常。遗传度分析见表1。 z1.717 a2.215 h2±S 0.957 0.8110.931 0.8821.483 1.4311.924 78.6±4.3%44.0±7.8% X　易患性平均值与阈值的差　　a对照组的易患性平均值与患者易患性平均值　h2遗传度q=A/Np=1-q 　　375例CHD病型中VSD155例(41.3%),ASD88例(23.5%);PDA67例(17.8%);F426例(6.9%);其它PS、三腔心、大血管错位等39例。调查全部患儿的一级亲属及二级亲属 表2　　　　　　　　　　　先天性心脏病遗传度分析 亲缘关系正常对照 先天性心脏病(总)　　　一级亲属　　　二级亲属VSD　一级亲属　　　二级亲属ASD　一级亲属　　　二级亲属PDA　一级亲属　　　二级亲属其它　一级亲属　　　二级亲属 201629369481218456612320682256424 1415077223411211295 0.06990.0170.08120.0180.07450.01790.05620.01750.03510.0117 0.93010.9830.91880.9280.92550.98210.94380.98250.96490.9883 1.4762.121.3982.0971.4472.0991.5892.0971.8122.264 总数1392 患者数12 q0.00862 p0.9914 x2.382 的患病人数,根据群体患病率(0.86%)和一、二 级亲属患病率,算出CHD及各型CHD的加权遗传度及标准误差见表2。 a2.716 h2 sx h2±sx% 1.9182.481.8532.4591.8932.4612.0152.4592.2082.609 0.66140.38250.71830.41610.68250.41320.57890.41610.41610.1723 0.01130.08250.0430.1250.0640.1770.07680.1690.1080.248 65.65±1.09 68.65±4 65.17±5.9 55.1±6.9 37.71±9.9 x:易患性平均值阈值的差　　a:对照组的易患平均值与患者易患性平均值差　h2:遗传度　　q=A/N　　　p=1-q 　　喘支与哮喘临床症状有相似之处,我们调查分析前者年龄多见于0.5岁～3岁;后者以3 岁～6岁多见,两组年龄统计学分析u=49.6,P<0.01,基本认为两病年龄有一定差异,对发病的诸多因素经微机主成分分析,依次为年龄、血中IgE及发病季节等。我们对79例喘支患儿随访,28例转为哮喘,占35.4%,喘支每年发作2次患儿较少发展为哮喘,发作3次以上且遗传度大于75%易转变为哮喘,此时两者遗传因素相近,见表3、4。 讨　　论 　　对FC一级亲属983例和二级亲属2113例咨询分析,经统计学处理,该病加权遗传度及标准误为(71.7±3.6)%,遗传因素在发病中起决定作用。在78例FC家族的患儿中,18 2 人患病,经显性分离分析χ=22.6(P< 0.01),提示该病不符合常染色体显性遗传,本组按江氏 [7] 公式计算一级亲属预期发病率为 19%(χ0.878),与实际值18.9%近似,故支r= 第4期　　　　　　　　　　　　　　刘长云,等.几种常见多基因遗传病的遗传学研究　　　　　　　　　　　　　　373 　　　　表3　　　　　　　　　喘支发作次数继发哮喘和遗传关系 (发展为)哮喘221113 先证亲属患病风险 占% 一级亲属(例)患者(例)风险率(%) 11.7614.340.761.9 695310585 2267 2.83.775.78.2 加减平均遗传度(%)±s39.1±21.947.8±22.961.9±24.775.6±14.1 发作次数/年喘支 123>3 17142721 　　表4　　　　　　　　　　　喘支与哮喘遗传度分析 N 患者一级亲属 喘支组 对照一级亲属患者一级亲属 哮喘组 对照一级亲属 857 3 0.0035 0.9965 2.697 3.003 8101316 683 0.00740.063 0.99260.937 2.4371.530 2.7661.964 77.7±3.6 1123 A52 q0.046 p0.954 X1.685 a2.091 54.4±4.6h2±S(%) X　易患性平均值与阈值的差　a　对照组的易患性平均值与患者易患性平均值差　h2　遗传度　q=A/N　p=1-q 　　CHD的病因及发病机制至今尚未阐明,我们对375例CHD一级亲属2016人和二级亲属2936人咨询分析,前者141人,患病率为6.99%,后者患病50人,患病率为1.7%,根据群体患病率0.86%,求得本组加权遗传度及标准误为(65.65±1.09)%,表明遗传因素在决定易患性变异上起着主要作用。根据CHD的发病规律,本组遗传方式既不符合常染色体显性遗传和隐性遗传,也不符合性连锁遗传,本病一、二级亲属阈值性状吻合测验,预期患病率与实际值十分相似,所以支持本病为多基因遗传。环境因素在CHD的发病中也是不可忽视的重要因素,我们调查资料所示,母孕3个月内病毒感染,其子代CHD患儿明显增多,其机制可能CHD中匿藏着许多微效的CHD基因,根据遗传差异的不同,环境因素在决定某些易患性差异的作用上起到了激活CHD基因的可能,最终导致了该病的发生。所以CHD的预防,减少孕期病毒感染是最有效的方法之一。 临床一般认为喘支与哮喘有一定关系,喘支年龄偏小多随年龄增长而大部分自愈,仅少部分转为哮喘,我们的资料占35.4%,其中喘 支每年发作大于3次易转变为哮喘,因为两病在发病的遗传易患性上有相似之处,经统计学分析u=0.257,P>0.5,说明喘支发展为哮喘有共同的遗传学基础。喘支与哮喘发作时二 病的主要诱发因素分析,304例哮喘中122例由上感诱发(40.1%);286例喘支中由161例因上感而诱发(56.3%),在感染中多由病毒和 [8] 细菌,其它有过敏因素和非特异性因素。所以预防感染是减少哮喘发作次数和喘支继发哮喘的重要环节。我们对喘支和哮喘一级亲属的咨询分析,其加权平均遗传度前者(54.4±4.6)%,后者(77.7±3.6)%,两病都有一定的遗传学基础。 通过遗传咨询分析,高热惊厥、先天性心脏病、支气管哮喘及喘息性支气管炎,在他们的各级亲属患病中都表现为一级亲属>二级亲属>一般群体,所以基本符合多基因遗传的发病规律。他们的发病都有明显的家族倾向,并都具有一定的遗传学背景,他们的发病也都具有遗传易患性,且似乎均表现出了遗传异质性,根据其遗传度和咨询资料,可以认为它们的遗传方式是多基因遗传。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　哈尔滨医科大学学报　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　第30卷374 5　华云汉,陈育智.支气管哮喘的诊断及分型标准.中华儿 参考文献 1　刘长云,童祥华,严布帆,等.高热惊厥的遗传学研究.中 华医学遗传学杂志,1992;9(4):226 2　刘长云,石文斗,谭允熙,等.支气管哮喘的遗传与咨询. 中华儿科杂志,1989;4:231 3　刘长云,童祥华.喘支与哮喘的相关性研究.山东医药, 1994;1:66 4　左启华主编.小儿神经系统疾病.第1版,北京:人民卫生 出版社,1981;171 科杂志,1988;26(1):41 6　齐家仪主编.小儿呼吸系统疾病学.北京:人民卫生出版 社,1989:146 7　江三多.一个估计阈值模式中多级亲属预期发病率的公 式.遗传学报,1986;13(6):454 8　McBrideDE,KoenigJQ.LuchtelDL,etal.Inflammatoryef-fectsofozoneintheupperairwaysofsubjectswithasthma.AmJRespirCritCareMed,1994;149:1172 (1995—10—30收稿) 临床应用脐带血输注治疗再生障碍性贫血 黑龙江省医院　付新佳 　韩月菊　孙　敏黑龙江省康远医药公司　王　琨 　　脐带血中含有丰富的造血干/祖细胞,为外周血的10倍,接近骨髓中的含量。我院从1993年开始临床应用脐带血输注治疗再生障碍性贫血,现报道如下。 可比性。 2　脐带血的采集和输注:选择乙丙肝化验均“-”的健康产妇,无菌收集正常分娩的足月产胎儿的脐带血100ml左右,加入枸橼酸钠抗凝剂血袋内置4℃冰箱保存,同时做交叉配血,将同型的脐带血于24小时内输给病人,输注前给予地塞米松5mg加生理盐水20ml静注。 材料和方法 　　1　临床资料:治疗组16例,对照组16例,均为我院住院病人。年龄15～68岁,男女之比为3:2。诊断均符合全国再生障碍性贫血会议制定的诊断标准。对照组只给常规治疗,治疗组在常规治疗基础上+脐带血输注。两组在病种、性别、病情及骨髓增生程度等有 结　　果(见附表) 附表　　　　　人脐带血治疗再生障碍性贫血疗效观察(x±s) 例数(n)治疗组 治疗前治疗后10天治疗后30天治疗后90天 1616164 对照组1616164 Hb(g/L)治疗组 对照组 WBC(×109/L)治疗组 对照组2.4±1.22.4±1.22.5±1.12.5±1.2 Pit(×109/L)治疗组 对照组 骨髓增生度治疗组ⅣⅣⅣ-ⅢⅢ 对照组Ⅳ-ⅤⅣ-ⅤⅣ-ⅤⅤ 42±11.243.1±10.22.5±1.150±12.143.1±11.13.0±1.264±15.2 43.2±12 3.5±1.1 35.6±11.236.35±10.440.1±11.236.4±10.245.4±10.436.6±11.270.1±9.137.1±11.3 81.9±1942.4±11.53.5±1.1 讨　　论 　　经研究证明,脐带血中含有丰富的造血干/祖细胞,还含有造血刺激因子。临床应用结果显示,脐带血能改善和恢复骨髓增生能力,减轻和血、感染症状,减 轻和消除贫血病人对输血的依赖性,全血细胞增生较对照组明显,这种疗效持续的时间长短与输注脐血次数、数量成正比。为再生障碍性贫血病人增添了一个新的有效的治疗方法。 (1996—03—20收稿)