双氯芬酸钠利多卡因注射液的过敏性

双氯芬酸钠利多卡因注射液的过敏性 短篇论著・ ・ 双氯芬酸钠利多卡因注射液的过敏性、肌肉刺激性研究 王谋江 （安庆市第二人民医院 药剂科，安徽 安庆 246004） 摘要：目的 考察双氯芬酸钠利多卡因注射液的全身过敏性及对肌肉的刺激作用。方法 分别以家兔和豚鼠为实验动物， 给予双氯芬酸钠利多卡因注射液后观察动物有肌肉刺激作用和过敏反应。结果 肌注部位未出现明显的刺激反应及过敏反应。结论 双氯芬酸钠利多卡因注射液无肌肉刺激性、过敏性。 关键词：双氯芬酸钠利多卡因注射液；过敏性；血管刺激性 中图分类号：R 322.12 文献标识码：B Study of hypersensitivity and stimulation on muscle of diclofenac sodium and lidocaine hydrochloride injection WANG Mou-jiang (Department of Pharmacy, The Second People’s Hospital of Anqing, Anqing, Anhui 246004,P.R.China) Abstract:【Objective】To observe the stimulation and hypersensitivity of diclofenac sodium and lidocaine hydrochloride injection. 【Methods】The stimulated reaction on muscle of rabbit and the hypersensitivity reaction on guine-pig of diclofenac sodium and lidocaine hydrochloride injection were studied. 【Resluts】The results showed that no stimulation on muscle of rabbits and no hypersensitive action on guinea-pig. 【Conclusion】Diclofenac sodium and lidocaine hydrochloride injection has no hypersensitive and stimulative reaction. Key words:Diclofenac sodium and lidocaine hydrochloride injection; hypersensitivity;stimulation 双氯芬酸钠是一种非甾体类活性物质，它能够抑制环氧化物酶，从而减少前列腺素的生物合成。具有抗风湿、抗炎、止痛解热的作用，对于中等到严重的疼痛也具有止痛效果。利多卡因为酰胺类局麻药，对中枢神经系统有明显的兴奋和抑制双相作用，且可无先驱的兴奋，血药浓度较低时，出现镇痛和嗜睡、痛域提高[1-3]。本品临床给药途径为肌肉注射，因此仅进行肌肉刺激性试验。由于临床报道本品有一定的肌肉刺激性，因此拟与市售的对照样品进行比较。 1 材料与方法1.1材料与仪器 受试药物：双氯芬酸钠利多卡因注射液（75mg双氯芬酸钠+20mg盐酸利多卡因：2mL，安徽联谊药业股份有限公司, 批号090808）；对照药物：市售奥尔芬针（75mg双氯芬酸钠+20mg盐酸利多卡因：2mL，批号为L26683，瑞士美化药厂生产）。阴性对照药，0.9%氯化钠注射液（广东大冢制药有限公司，批号0811101）；过敏试验阳性对照物，1%卵白蛋白生理盐水溶液，取新鲜蛋清临用时在无菌条件下用生理盐水配成1%浓度。 实验动物：家兔，1.8-2.0kg，雌雄兼用；白色豚鼠，250-300g，雌雄兼用，均由南京安立默科技有限公司提供，合格证号：SCXK（苏）2008-0002。1.2方法 1.2.1 肌肉内注射刺激性试验[4] 选用健康家兔4只，体重1.8-2.0kg，将家兔后腿前侧股四头肌处剪毛，碘酒消毒，两只家兔每肢股四头肌上、下方分别交叉注射双氯芬酸钠利多卡因注射液和氯化钠注射液各0.2mL，间距为3cm；另两只家兔每肢股四头肌上、下方分别交叉注射奥尔芬针和氯化钠注射液各0.2mL，间距为3cm。分别连续给药3d，每天1次（临床应用时通常为每日1次，在严重疼痛减退后即改为口服，因此选择每天1次给药，时间为3d），给药后观察动物外表、毛发、活动、行走、摄食、粪便等有无明显异常。末次给药后24、48、72、96h观察注射部位肌肉的刺激反应情况。末次观察后击头处死， 收稿日期：2012-05-16 取部分注射部位股四头肌，置于10％甲醛溶液中，石蜡包埋，切片，HE染色，光镜下观察病理变化。注射部位观察刺激反应。按表1评分，计算出4块股四头肌反应级的总和，以总和小于10时认为供试品局部刺激性符合要求。 表1 家兔肌肉内注射刺激性反应评分表 反应级 刺 激 反 应 0 1 2 3 4 5 无明显变化 轻度充血，其范围在0.5cm以下 中度充血，其范围在0.5-1.0cm 重度充血，伴有肌肉变性 出现坏死，有褐色变性 出现广泛性坏死 1.2.2 过敏性试验[5-6] 选用健康豚鼠24只，雌雄不拘，体重250-300g之间。随机分成4组，每组6只动物。给药组分为高剂量组和低剂量组，低剂量组每只动物肌内注射双氯芬酸钠利多卡因注射液0.05mL（相当于人用临床剂量），高剂量组每只动物肌内注射双氯芬酸钠利多卡因注射液0.1mL，隔日一次，共3次；阳性对照组每只动物腹腔注射1％卵蛋白溶液0.5mL/只，隔日一次，共3次；阴性对照组每只动物肌内注射氯化钠注射液0.1mL，隔日一次，共3次。末次给药后14d药物组动物均给予原注射剂量4倍的剂量，一次性腹腔注射（静脉注射易引起溶血反应）。其他组给予2倍剂量静脉注射。考察动物注射药物后1h内按表2所示各豚鼠的过敏反应症状，并按表3对双氯芬酸钠利多卡因注射液进行全身致敏作用评价。 表2 豚鼠全身过敏反应症状 1　焦躁 8　排尿 2　竖毛 9　排粪 3　颤抖 10　流泪 15　跳跃 16　喘息 17　痉挛 18　旋转 4　搔鼻 11　呼吸困难 6　咳嗽 13　紫癜 5　喷嚏 12　哮鸣音 19　潮式呼吸 20　死亡 表3 全身致敏性评价 ˉ 过敏反应阴性 过敏反应弱阳性 过敏反应阳性 表5 豚鼠过敏反应动物数和症状程度 反应发生率％ 双氯芬酸钠利多卡因注射液高剂量组 0 双氯芬酸钠利多卡因注射液低剂量组 0 氯化钠注射液组 0 卵蛋白组 100 平均症状评判 0 0 0 1只极强阳性， 1-4症状 + 5-10症状 ++ 11-19症状 20 +++ 过敏反应强阳性 4只强阳性， 1只阳性。 ++++ 过敏反应极强阳性 2 结果 2.1肌肉内注射刺激性实验 实验中观察发现：单次注射后24h在注射药物部位有轻度充血，连续注射后出现中度充血，停止注射后24h药物注射部位仍有中度充血，停止注射后48h注射药物部位有轻度充血，注射后72h注射药物部位有一处轻度充血，注射后96h注射药物部位无充血现象。氯化钠注射液组在注射过程中未见充血，连续给药结束后24h肌肉注射部位有一处轻度充血，48h后消失，其他肌肉注射部位均未出现充血、坏死等病理变化 ，结果见表4。病理检查未见肌肉明显病变。动物在注射过程中未见全身不良反应。 表4 各时间点肌肉刺激性评分结果（4块肌肉评分总和） 1 0 3 4 0 1 2 0 0 0 双氯芬酸钠利多卡因注射液在注射当时有一定的刺激性，但未造成注射部位的肌肉坏死，仅有中度充血，在停止给药后可逐步恢复，在停药后96h基本恢复正常，通过病理切片也说明未对注射部位的肌肉组织造成病理性损害。这一结果表明双氯芬酸钠利多卡因注射液用于肌肉注射在临床上是可以接受的，肌肉刺激性可判断为不明显。过敏性实验发现双氯芬酸钠利多卡因注射液无过敏反应。说明双氯芬酸钠利多卡因注射液的过敏性是符合临床使用要求的。 以上结果表明双氯芬酸钠利多卡因注射液用于肌肉注射是安全的。参 考 文 献 [1] 刘艳玲,段大航.双氯芬酸钠与其他药物联合应用临床现状[J]. 中国民族民间医药,2008,14(8):86 -87. [2] 刘国强,刘保良.双氯芬酸钠新制剂研究进展[J].中国药 业,2003,8(9):3-4. [3] 卫生部药品审评中心.新药审批办法及有关法规汇编（二） [M].2005:13-27. [4] 钱之玉.药理学实验与指导[M].北京:中国医药科技出版 社,1995:407-410. [5] 徐叔云,卞如濂,陈修.药理实验方法学[M].第3版.北京:人 民卫生出版社,2001:241-245. [6] 陈奇.中药药理研究方法学[M].第1版.北京:人民卫生出版 社,1993:164-168. 0.9％氯化钠组 双氯芬酸钠利多卡因组 6 奥尔芬组 6 2.2过敏性试验 致敏前、末次致敏后及14d后攻击当日各组动物体重均无明显差异。1%卵白蛋白生理盐水溶液组（阳性对照）动物在攻击后均出现呼吸困难、跳跃、喘息、休克和死亡等现象，最终有1只动物死亡，过敏发生率100%。双氯芬酸钠利多卡因注射液高、低剂量组及0.9％氯化钠组（阴性对照）均无动物出现过敏症状。结果见表5。3 讨论 （魏泽峰 编辑 ）偿性增长，形成近视。参 考 文 献 [1] Al-Bdour M D,Odat TA,Tahat AA.Myopia and Level of education[J]. European Journal of Ophthalmology,2001,11(1):1-5. [2] 王光霁.双眼视觉学[M].北京:人民卫生出版社,2004:29.[3] Schaeffel F,Howland H.Properties of the feedback loop controlling eye growth and refractive state in the chicken[J].Vision Research,1991,31(4):717-734. [4] 黄瑞琴.调节滞后与近视屈光度关系的探讨[J].中国眼镜科技 杂志,2009,3:59-60. [5] 胡诞宁,褚仁远,吕帆,等.近视眼学[M].北京:人民卫生出版 社,2009:144. [6] Allen PM,O Leary DJ.Accommodation functions:co-dependency and relationship to refractive error[J].Vision Res,2006,46(4):491-505.[7] Mutti DO,Mitchell GL,Hayes JR,et al.Accommodative lag before and after the onset of myopia[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2006,47(3):837-846. （上接第22页） 本实验所测，近视组调节滞后大于正视组，与很多学者研究相符。黄瑞琴对10-18岁青少年测量，近视者的调节反应普遍存在调节滞后，且调节滞后量与屈光度成正相关[4]。大量研究均表明调节滞后与屈光度之间有着正相关性。另外， ALBOTT发现，调节滞后可能与近视的进行性有关，进行性近视者的调节滞后大于静止性近视，而静止性近视者又大于正视[5]。有研究者提出调节滞后可以独立预测近视的进展[6]。 调节滞后与近视发生的先后性尚有不同观点。PORTELLO等，在正视儿童发生近视之前，已经有较高的调节滞后[5]。但MUTTI研究发现，儿童近视发生前和发生时未发现独立的调节滞后增加，认为调节滞后是随着近视的发生而出现的[7]。本研究显示，阅读引起调节滞后的增大，推测其原因：长时间，频繁的眼运动调节，使睫状肌痉挛，无法准确对焦，调节反应低于调节刺激，发生调节滞后。另外，结果显示，三个屈光度组间调节滞后变化值无明显差异，说明在阅读时，近视组和正视组所动用的调节无明显区别。但是，阅读前三个屈光度组间比较，近视组调节滞后高于正视组。结合阅读前测量与阅读后变化，推测：长时间近距离工作，引起调节滞后；频繁地调节滞后的发生，导致眼轴代 （魏泽峰 编辑 ）