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葡萄胎的遗传学基础

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葡萄胎的遗传学基础葡萄胎的遗传学基础 空堡遁堡堂苤查垫!!笙!!旦篁兰!鲞蔓!!塑g婪!』旦!!№!:丛!!!坐!里!!!!:!!!:!!:堕!:!! ・721 葡萄胎的遗传学基础 惑培 刘岩 妊娠滋养叶细胞疾病(gestational trophoblasticdisease, GTD)是一组源自胎盘各种滋养叶细胞的增生性疾病,具有独特的流行病学特征、临床表现、遗传学构成和多样性的生物学行为¨l。该类疾病主要发生在亚洲,特别是东南亚的一些发展中国家。根据世界卫生组织(WHO)肿瘤病理学和遗传学分类标准12,GTD包括非肿瘤性葡萄胎(完全性葡萄...
葡萄胎的遗传学基础
葡萄胎的遗传学基础 空堡遁堡堂苤查垫!!笙!!旦篁兰!鲞蔓!!塑g婪!』旦!!№!:丛!!!坐!里!!!!:!!!:!!:堕!:!! ・721 葡萄胎的遗传学基础 惑培 刘岩 妊娠滋养叶细胞疾病(gestational trophoblasticdisease, GTD)是一组源自胎盘各种滋养叶细胞的增生性疾病,具有独特的流行病学特征、临床现、遗传学构成和多样性的生物学行为¨l。该类疾病主要发生在亚洲,特别是东南亚的一些发展中国家。根据世界卫生组织(WHO)肿瘤病理学和遗传学分类12,GTD包括非肿瘤性葡萄胎(完全性葡萄胎、部分性葡萄胎和侵袭性葡萄胎)和肿瘤性滋养叶细胞增生(妊娠性绒毛膜癌、胎盘部位滋养叶细胞肿瘤和上皮样滋养叶细胞肿瘤)。2。最常见的葡萄胎是以绒毛滋养叶细胞成分为主的增生性病变,而恶性度极高的绒毛膜癌则是以胎盘发育过程中的绒毛前滋养层细胞增生为主的恶性肿瘤。胎盘部位滋养叶细胞肿瘤及胎盘部位过度性反应性细胞增 生(exaggeratedplacental site reaction)具有植入部位的中间型 滋养细胞特征,而上皮样滋养叶细胞肿瘤和胎盘部位结节性病变起源于平滑绒毛膜的中问型滋养细胞。 从遗传学和生物学角度来看,葡萄胎的本质特征是父源性基因组的过剩。在葡萄胎的发生和发展过程中,过剩的父源性基因组可能通过改变基因印记发挥关键作用。新近的研究显示,家族性双亲来源的完全性葡萄胎的分子遗传学发生机制是位于19q13.4的NALP7基因突变。深入研究NALP7基因变化的生物学意义,可能成为解开基因组印记变异之谜的钥匙,将进一步阐明相关基因表达与雄性异型的葡萄胎表型之问的关系。 一、基因组印记与胎盘发育 在各种哺乳动物器官中,胎盘的印记基因表达极为丰富。,小鼠的相关研究提供了许多有意义的数据和信息,其中一些对胎盘发育至为重要的印记基凶在哺乳纲动物中高度保守㈦。越来越多的证据表明,在不同物种的进化过程中,基凶组印记是伴随胎盘的发生而出现的。人们推测,距今九千万至一亿i千万年前,哺乳动物与鸟类从进化谱系中分离,哺乳动物祖先进化…胎盘结构,其机制可能是获得了反转录转座子源性基因,或修饰后的卵生动物内源性基因,即所谓的“全适应”…。已知的印记基因有一百多种,半数以上与细胞生长增殖有关。绝大部分印记基因参与了胎盘的发育过程和功能实现。5J,且相当数量的印记基因仅在胎盘表 DOI:103760/cmaj issn.0529—5807.2012.11 001 作者伊:Departmentof Pathology,YaleUniversity School of Medieine,NewHaven,CT06520.8023,USA(惠培);北京大学医学 部病理学系(刘岩) 通信作者:惠培,E-mail:pei.hui@yale.edu 万方数据 .专家论坛. 达。值得关注的是,几乎所有小鼠胎盘特异性印记基因中,父源性基因均被沉默,只有母源性等位基因功能性表达。: “父母利益冲突假说”是胎盘生物学领域较为公认的基因组印记相关理论。它认为异性双亲分配给子代的遗传物质具有冲突性”。。父源印记基因力图使其子代获得更多的资源,与之相反,母源印记基因则力求在其子代中达到资源的平均分配。这就意味着父源性促生长印记基因得以表达,而母源性促生长印记基因被沉默。哺乳动物印记基因相关研究结果也支持这一理论,许多已知的印记基因参与细胞生长、增殖的调节,并在胎盘发育和功能实现中发挥重要作用’8j。基因组印记模式异常和紊乱,包括印记x染色体失活,在葡萄胎和滋养层细胞肿瘤的发病机制中有重要意义: 二、葡萄胎的父源性遗传学特征 始于20世纪70年代早期的分子遗传学研究,对我们认识葡萄胎的发病机制具有决定性意义。9 j Kajii和Ohama 9 利用新鲜的胎盘绒毛制备染色体后进行Q带或R带分析,观察到所有完全性葡萄胎呈父源性同源染色体的纯合子核型。这种父源性遗传学特征相继被其他研究所证实,分析方法包括HLA多态性分析、同工酶和限制性片段长度多态性等…l。除极少见的双亲来源完全性葡萄胎外,完全性葡萄胎的细胞核中只含有父源性的雄性基因组,仅在胞质线粒体巾可见母源性DNA…。完全性葡萄胎通常为二倍体核型,其中80%~90%是由一个精子与一个无核空卵受精后,核内父源染色体自身复制一次而形成纯合子(核型为46XX),另外10%~20%则是由一个无核空卵与两个精子同时受精而形成杂合子(核型为46XX或46XY)_0’”:到目前为止,卵子为何丢失母源性单倍体基因的确切机制尚未被阐明。最初,人们认为完全性葡萄胎是由母源性核物质被排出或被灭活的极体受精而成”。。但现在较为公认的是,大部分完全性葡萄胎发生于无基因组的空卵与单倍体精子受精后,精子DNA复制重新构建I叶{二倍体基因组,而少部分的完全性葡 萄月z…,10是由无基因组的空卵与减数分裂失败的二倍体精子 受精而成“”,或是由另一种更加简单的方式,即无基因组的空卵同时与两个单倍体精子受精而成”。。然而,罕见的双亲来源完全性葡萄胎意味着其具有不同的发病机制: 部分性葡萄胎的遗传学特征是二倍父源、单倍母源的三 倍体基因组,可南一个单倍体卵子与两个异源性单倍体精子受精形成杂合子(90%),或与一个染色体自我复制后的二倍体精子受精形成纯合子(10%)H。。罕见的四倍体部分性葡萄胎也曾见诸报道,它常常含有3个单倍体父源性基因组,核型为92XXXX、92XXYY或92XXXY。15。Surti等”对 ・722・ 史堡丛型堂苤壶!!!!至!!旦筮!!鲞箜!!塑堡!i!』!!!!!L盟型!!!垃!!!!!:∑!!:!!:堕!:!1 1例核型为92XXXY的四倍体部分性葡萄胎进行染色体异型性、同T-酶和限制性片段长度多态性分析,结果证实陔四倍体基冈组为一个单倍体卵子与三个父源性单倍体的组合,但存在三精入卵(三个单倍体精子与一个卵子结合)和双精入卵(一个单倍体精子、一个二倍体精子同时与一个卵子结合)的不同机制。值得注意的是,非葡萄胎的二倍体妊娠是南母源性二倍体和父源性单倍体构成1“,不具有二倍父源、单倍母源的部分性葡萄胎的生物学、组织学和临床特征。现在人们认为,二倍体部分性葡萄胎可能并不存在,尽管曾有报道在胎儿红细胞和(或)胎儿组织中检测到这种核型1162。一项对诊断可疑的二倍体部分性葡萄胎的大样本研究显示,大部分病例属于病理学分型的失误,其他病例经再次染色体倍体分析后证实为三倍体核型¨…。 三、基因组印记与葡萄胎 无论是完全性还是部分性葡萄胎,过剩的父源性基因组是关键的遗传学因素,在发病机制研究中至为重要。20世纪80年代早期的原核移植实验表明,完全性葡萄胎的增殖特性是卵子中过剩的父源性基因表达的结果m。McGrath和Solter”l将原核移植技术用于小鼠胚胎试验,使得小鼠受精卵单独从母源或父源获得两套染色体,仍形成二倍体受精卵,并使其在子宫内继续发育,分别称之为雌核发育和雄核发育,结果无论是雌核发育还是雄核发育的胚胎均不能完成发育的全过程。进一步观察显示,雌核发育的胚胎生长良好,胚外的胎盘组织发育较差,雄核发育者(相当于纯合子完全性葡萄胎)则呈现相反的状态,胚胎生长不良而胎盘发育相对良好并伴有增生的胎盘组织,形态酷似完全性葡萄胎。这些发现表明母源基因组的印记基因表达有利于胚胎生长,而父源基因组的印记基因表达促进胚外组织(如胎盘)的生长,进一步证实了印记基因的“父母利益冲突假说”。如果妊娠时正常的基因组印记平衡状态被打破,将导致滋养层细胞的异常增殖和葡萄胎的发生。 完全性葡萄胎中母源性基因组的显著缺失或部分性葡萄胎中母源性基因组的相对不足,是葡萄胎发生发展过程中导致基因组印记异常的主要因素。葡萄胎的遗传学构成表明,过度的滋养层细胞增生是双倍父源性印记基因表达的结果。完全性葡萄胎中胚胎的缺如可能与母源性印记基因表达的缺失有关,除了母源性基因组缺失的因素之外,去甲基化导致的父源性印记基因异常高表达也是完全性葡萄胎的主要分子特征,这与“父母利益冲突假说”也是一致的。位于人11号染色体的IGF2和H19基因呈紧密连锁方式,是与妊娠滋养细胞疾病相关的一对互补性印记基因。正常状态下,IGF2基因为父源性等位基因表达,相反H19为母源性等位基因表达”“…。尽管父源性基因组的双倍表达是完全性葡萄胎发生的必要条件,但滋养层细胞同时表达IGF2(正常仅在父源性等位基因表达)和H19(正常仅在母源性等位基因表达)提示等位特异性基因表达的失控。2…。在H19基因的印记调控过程中,启动子突变可导致转录抑制失活和基因异常表达¨…。然而,这样的基因印记改变具有选择性,因为 万方数据 其他的印记基因功能尚存,如p57”。此外,印记基因的异常表达还可能与仅发生在完全性葡萄胎滋养层细胞中的全基冈组去甲基化有关”3。凶此,除r母源性基因组缺失之外,完全性葡萄胎的发病机制,还可能是父源性印记基因的获得性表达,以及全基因组去甲基化导致的表观遗传学已沉默了的基因的附加改变协同作用的结果: 四、家族性复发性完全性葡萄胎的NALP7基因突变有学者在遗传学和分子水平对罕见的家族性双亲来源完全性葡萄胎(familial biparentalcomplete mole,FBCM)的广 泛研究进一步解释了基因组印记变化在葡萄胎发生机制中的意义。1“。家族性复发性完全性葡萄胎(familial recurrent complete mole,FRCM)仪占葡萄胎发病率的0.6%~2.57ck, 是完全性葡萄胎中的具有双亲来源染色体的特殊类型一最初的病例报道可追溯到30年以前,Ambani等”描述了来自3个不相关家庭的姐妹中发生的多次葡萄胎妊娠:Helwani等。26。成功地对一个黎巴嫩家族中两姐妹发生的8次独立的葡萄胎妊娠进行了遗传学研究,核型分析和基因型分析结果显示,其中有7个葡萄胎样本为二倍体,并由双亲基因组构成,提示该家族出现多次葡萄胎妊娠的发病遵循着一个共同机制。Fisher等127报道了1例3次复发的完全性葡萄胎,均为双亲源性基因组构成,甚至三者的父源性核型还有所差异,其中两次为XX,一次为XY。迄今为止,已有21个FBCM家系见诸文献报道旧”。 2004年,Fisher的一篇较为全面的综述指出,FBCM的临床进程类似于传统的父源性完全性葡萄胎:尽管FBCM的基因组来源于父母双方,但基因表达模式却与父源性完全性葡萄胎相似129。上述发现与印记基因理论结合,支持了“印记基因及其表达参与FBCM发生”的假说i甲基化研究显示,双亲源性葡萄胎的母源性印记基因获得了父源性的甲基化模式,并且FBCM的异常甲基化可追溯到受精后合子发育过程中的错误重构,从而导致来自双亲的基因组获得了不同的表观遗传修饰特征。3”。。在正常的卵子形成过程中,DNA差异甲基化区域(PEG3、SNRPN、KCNQl OTl、GNAS exon 1A)均可获得CpG甲基化,而FBCM家族患者无法获得 或维持这些区域的CpG甲基化状态,提示FBCM组织中印记基冈的异常模式是非常复杂的。”。有人推测,FBCM的遗传学改变造成母源性印记基因在卵子形成过程中被迫关闭,导致父源性等位基因得以充分表达。“1”:Moglabey等¨引对FBCM患者进行遗传学连锁分析,首次报道了位于染色体19q13.3—14.4区域的一个异常基因座,Sensi等”对另一个意大利FBCM家系的研究也证实了这一结论。Hodges等。34为1例FBCM绘制了更精细的遗传学物理图,并将这个异常的基因座定位于19q13.4区域。该区域内的候选基因包括许多对下游基因具有转录调控功能的Kruppel型锌指基因”5,参与对连锁性印记基因H19一IGF2的沉默效应。因此,位于19q13.4区的Kruppel型锌指基因的异常使其丧失对印记基因的正常调控功能,引发基因组印记的整体变化,最终导致FBCM的发生p6。除上述锌指基因的发现, 生堡痘堡堂苤蠢!!!!至!!旦笠垒!鲞笙!!型坠i!』£!!!!!:堕!!!坐!竺!!!!:∑!!:!!:盟!.!1・723 2006年Murdoch等。”终于在19q13.4区域找到了一个重要的候选基因NALP7/NLRP7(Nueleotide—binding,Leucine—rich Repeat,Pyrin domains),在大多数FBCM患者巾均发现了 NALP7/NLRP7基因的纯合性或杂合性突变,提示其为FRCM的发病原因”’”。3…。 NALP是一个较大的CATERPILLER蛋白亚家族,参与细菌介导的炎性反应的细胞内调节。NALP家族共有14个亚型,NALP7为其中之一”“。NALP7包含3个结构域:(t)位于氨基端的PYRIN区,参与蛋白一蛋白相互作用;(2)NACHT区,与神经元凋亡抑制蛋白具有同源性,其核定位信号参与Ⅱ型主要组织相容性复合体的反式激活和caspase蛋白的募集;(3)LRR区,在核转运、细胞周期调控、有丝分裂的纺锤体形成和分裂后核组装过程中发挥重要作用。NALP7属于常染色体隐性遗传基因,在卵母细胞第一次减数分裂前或分裂时就开始f{{现NALP-/转录,同时在子宫内膜中也发现了该基因的转录子,它是最先发现的人类母源性效应基因,其在卯母细胞中的表达对胚胎发育具有重要的支持作用,直至胚胎基因组活化并开始执行功能,其功能异常与复发性自然流产有密切关系。3“。新近对11个FBCM家族的表观遗传学和基因突变分析显示,几乎所有FBCM患者均存在印记基因座的甲基化缺陷和NALP7两个等位基因突变¨…。NALP7基冈突变具有多样性特征,错义突变集中在 LRR IX 38 2。有趣的是,FBCM家族的男性成员也可携带 NALP7基冈突变,但突变更倾向于影响家族中女性携带者的生育结局,而并不改变男性突变携带者的生育结局一8。学者们曾期望找到NALP7基因缺陷与DNA印记之间的因果关系,但NALP7的主要生物学功能是通过激活促炎症性半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(如caspase一1)和凋亡通路而介导炎性反应“1。携带NALP7杂合性突变的女性是发生非葡萄胎表型无效生殖的高危人群。3…。,有一种假设是NALP7对细胞冈子(如II.一1B)分泌的调控缺失导致卵泡生长、排卵、胚泡植入和滋养层细胞牛物学功能的改变|“J。新近另一个假说则是NAI.P7在调控卵母细胞生长周期或基冈印记确立初始阶段的信号转导过程中发挥着重要作用”。。但NALP7/NLRP7突变引发FBCM的确切机制还存在许多未解之谜。尽管NALP7突变并非传统的父源性完全性葡萄胎的发病原因,但对FBCM家族NALP7基因异常的深入研究,将最终揭示出父源性和双亲源性完全性葡萄胎发病机制中各个分子通路汇聚的焦点。 五、结论 在进化过程中,印记基因的介入与哺乳动物的出现是伴随事件。胎儿组织通过胎盘首次与母体子宫内膜发生直接接触。胎盘滋养层细胞的基凶组印记可能参与多种复杂生物学交互作用的调节,并在多种生殖系统疾病,如妊娠滋养层细胞疾病的发病机制中发挥着重要作用。在葡萄胎发生发展过程中,基因组E11;}已异常导致滋养层细胞中父源性基因过度表达。完全性葡萄胎的恶性倾向可能与其遗传学构成有关,父源性基因组的选择性遗传使其具有显著的生长优 万方数据 势,且父源性纯合子可通过DNA水平的信号转导调控导致肿瘤抑制基因的失活。另外,完全性葡萄胎中父源性印记基因的转录还会造成特定的肿瘤抑制基因的沉默。我们对于滋养层细胞恶性转化的本质和确切机制还知之甚少,这种对额外的父源性基因组的遗传学需求是非常有趣和值得深入研究的,它将为我们更加清晰地理解葡萄胎的发病机制提供重要的遗传学依据。 参考文 献 [1]Berkowitz RS,GoldsteinDP.Clinical practice.Molar pregnancy. 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