妊娠期肝内胆汁淤积症的治疗和终止

妊娠期肝内胆汁淤积症的治疗和终止 壅旦塑兰壁塑查翌！！．坐旦笙堑堂箜兰塑：丝竺型竺竺型塑塑竺型鱼竺堕！竺！尘！型：堑：竺：！ ．２５５． 放，ＰＧ（ＰＧＥ：及ＰＧＦ：仅）自胎盘、子宫及蜕膜释放是刺激分娩发动的主要原因。因此推测，ＩＣＰ母儿高水平胆汁酸刺激胎膜、子宫及蜕膜释放ＰＧ而诱发早产。 离体试验明ＩＣＰ子宫肌纤维对缩宫素反应性增加。胆汁酸是一种去垢剂，影响细胞膜的稳定性。有助于ｃａ２＋内流。ＩＣＰ胆汁酸水平显著增高，在长时间高浓度胆汁酸作用下，子宫肌纤维细胞膜稳定性降低，ｃａ２＋释放及内流，使子宫肌纤维对缩宫素反应性增高。ＩＣＰ早产可能与胆汁酸诱导的雌激素代谢、ＰＧ释放、子宫肌纤维敏感性异常有关。 ３．２羊水胎粪污染传统认为羊水胎粪污染是胎儿窘迫的征象，但胎羊胆汁酸灌注出现羊水胎粪污染时并无胎羊窘迫表现。离体及体内试验均证明胆汁酸能刺激结肠运动。所以，多数作者认为ＩＣＰ羊水胎粪污染是由于胆汁酸刺激胎儿结肠机械运动而非胎儿缺氧或窘迫的结果。高浓度胆汁酸对游离胎盘绒毛静脉有浓度依赖性血管收缩作用，胎粪是胆汁酸的重要来源，因此，羊水胎粪污染可能是ＩＣＰ胎儿急性缺氧的重要诱因。３．３胎儿缺氧及胎儿死亡迄今认为，ＩＣＰ围生儿死亡（死胎、死产）是缺氧的结果，但其原因及机制仍不十分明了。Ｃｏｓｔｏｙａ（１９８０年）、刘伯宁（１９８８年）、Ｋａａｒ（１９８０年）分别对ＩＣＰ胎盘进行组织形态学、计量学及绒毛间腔血流动力学研究显示，胎盘绒毛间腔较正常狭窄３０％左右；ＩＣＰ胎盘组织计量学研究也显示，胎盘绒毛表面积及绒毛胎儿毛细血管表面积正常，即ＩＣＰ胎盘绒毛血管合体膜交换表面积仍正常。王晓东（１９９８年）对ＩＣＰ离体胎盘小叶进行双面灌流研究发现，ＩＣＰ胎盘膜对氧气的扩散功能在正常范围。因此，在无其他应激因素存在时，ＩＣＰ胎盘因其绒毛间腔狭窄仅引起胎盘血氧储备功能下降３０％左右，没有因胎盘绒毛间腔灌流不足及胎盘膜扩散功能障碍导致胎儿慢性缺氧及生长受限的证据。同时，ＩＣＰ胎儿脐血促红细胞生成素水平低于正常胎儿，ＩＣＰ胎儿缺氧时脐血次黄嘌呤水平明显高于正常胎儿。因此认为，ＩＣＰ导致的胎儿缺氧是一个急性过程。 ＩＣＰ导致胎儿急性缺氧机制尚不清楚。作者设想，在ＩＣＰ胎盘绒毛间腔血氧储备功能下降３０％的基础上，胎盘血管腔内外高水平胆汁酸（尤其是羊水胎粪污染时）刺激血管收缩甚至痉挛，在宫缩、羊水胎粪污染等应激因素作用下，子宫一胎盘一胎儿单位可能因缺乏代偿能力而发生胎儿急性缺氧甚至死亡。ＩＣＰ对胎儿的危害可能通过加强监护、ＵＤＣＡ治疗、适时终止妊娠等积极的产科处理及新生儿监护而得到有效控制。 参 考文 献 ［１］ＥＡＳＬＥＡＳＬｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｅ 万方数据 ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２００９，５１（２）：２３７—２６７． ［２］ＲＣＯＧ．Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＲＣＯＧＧｕｉｄｅｌｉｎｅ，２００６，４３（１）：１ —１０． ［３］王晓东，彭冰，姚强，等．妊娠肝内胆汁淤积症１２１０例围生结局分析［Ｊ］．中华医学杂志，２００６，８６（７）：４４６—４４９． ［４］ ＫｏｎｄｒａｃｋｉｅｎｅＪ，ＢｅｕｅｍＵ。ＺａｌｉｎｋｅｖｉｃｉｕｓＲ，ｅｔａ１．Ｐｒｅｄｉｃｔｏｍｏｆ ｐｒｅ－ Ｂ＇ｌａｔｕｒｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓｏｆ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ ［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＪＧａａｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００７。１３（４６）：６２２６—６２３０． ［５】ＺｅｅｃａＥ。ＬｕｃａＤＥ，ＢａｒｂａｔｏＧ，ｅｔａ１．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ｎｅｏｎＲｔｅｓ ｆｒｏｍｍｏｔｈｅｒｓ诵ｔＩＩｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓｏｆ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ［Ｊ］．ＥａｒｌｙＨｕｍＤｅｖ，２００８，８４（５）：３３７—３４１． （收稿日期：２００９．１２－２５） 文章编号：１００３—６９４６（２０１０）０４－２５５—０３ 妊娠期肝内胆汁淤积症的治疗和终止妊娠的时机 邓幼林，漆洪波 （重庆医科大学附属第一医院，重庆４０００１６） 中图分类号：Ｒ ７１４．２５５ 文献标识码：Ｂ 妊娠期肝内胆汁淤积症（ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓｏｆ 对ＩＣＰ患者的处理，临床上存在两种过激的倾向：突然发生胎儿死亡，于是不管ＩＣＰ病情的轻重程度，一另一种处理方法是盲目采用期待疗法，根据胎儿监护、Ｂ超、脐血流的结果进行阴道试产，结果一旦出现为改善围生儿的预后，人们逐渐认识到应该对ＩＣＰ进ＩＣＰ分度‘１ｌ 符合ＩＣＰ诊断标准情况下，达到以下任何一项 通讯作者：漆洪波，Ｅｍａｉｌ：ｑｉｈｏｎｇｂｏ＠ｓｉｎａ．嗍 １ｐｒｅｇｎａｎｃｙ，ＩＣＰ）是妊娠中、晚期特有的并发症，ＩＣＰ对孕妇本人影响较小，常常在妊娠晚期出现没有皮损的皮肤瘙痒，有时合并轻度黄疸，少有其他症状，血清生化指标方面引起转氨酶和胆红素的轻中度升高和甘胆酸的升高，部分孕妇出现产后出血；但ＩＣＰ对胎儿影响较大，可发生胎儿窘迫、妊娠晚期不可预测的胎儿突然死亡、新生儿颅内出血、新生儿神经系统后遗症等。 一是一旦明确ＩＣＰ的诊断后，担心出现胎儿窘迫、甚至律采用剖宫产终止妊娠，认为这样处理对胎儿比较安全。殊不知，一律采用剖宫产终止妊娠导致了剖官产率增高和治疗性早产的增多，而围生儿预后并无改善。宫缩，加重胎儿缺氧，导致新生儿窒息或围生儿死亡。行分度处理。 ・２５６・ 实用妇产科杂志２０１０年４月第２６卷第４期ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｒａｃｔｉｃａｌＯｂａｅｔｒｉｏａｎｄＣｏｅｕ￡．ｏｌｏｇｙ２０１０Ａｐｒ．ＶｏＬ２６，Ｎｏ．４ 指标的ＩＣＰ应分为重度：①总胆红素＞２１ｐ，ｍｏｌ／Ｌ，直接胆红素＞６ｐ，ｍｏｌ／Ｌ；②ＡＬＴ＞２５０ Ｕ／Ｌ、ＡＳＴ＞２５０Ｕ／ Ｌ；③甘胆酸＞３０ｍｇ／Ｌ。三项指标均不符合为轻度。２分度处理的原则 ２．１轻度ＩＣＰ的处理以门诊治疗为主，主要包括加强胎儿监护以及口服药物治疗。每天自数胎动，每周１次无应激试验（ＮＳＴ）、Ｂ超监测下行生物物理评分和脐动脉血流检查，定期复查甘胆酸、肝功能。传统治疗主要给予地塞米松口服和保肝治疗等，近年有研究发现，腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗ＩＣＰ，与之相比能有效地缓解皮肤瘙痒症状，降低患者血中胆酸及转氨酶的浓度，还能够降低患者早产率，但改善新生儿体重和新生 儿阿氏评分方面和传统治疗无显著差劓２ｊ。常用剂量： 腺苷蛋氨酸（思美泰）１０００ｍｇ，每日１次口服，熊去氧胆酸２５０ｎａｇ，每日３次。但很多ＩＣＰ治疗后只能使前述生化指标好转或不再继续增高，很少能降到完全正常，终止妊娠后才会明显好转。故强调定期监测甘胆酸、肝功能，如达到重度标准，需住院治疗。 皮肤瘙痒与病情严重程度不成正比，一般不应据此调整基本的治疗方案。但有时确实对孕妇困扰较大，影响其睡眠，乃致提前终止妊娠。临床观察地塞米松、熊去氧胆酸、炉甘石洗剂等对此有一定效果。轻度ＩＣＰ可观察至妊娠足月，在密切监护下行阴道试产。对超过预产期未Ｉ临产者，甚至可考虑静脉滴注小剂量缩宫素２．５Ｕ加入５％的葡萄糖液５００ｍｌ中诱发宫缩，并行缩宫素激惹试验（ＯＣＴ）。此时可适当放宽剖宫产指征。 ２．２重度ＩＣＰ的处理诊断重度ＩＣＰ的３种生化指标中，以胆红素升高危害最大，转氨酶升高次之，甘胆酸敏感性高，但影响相对较小。合并胆结石，尤其肝内胆管结石者，胆红素也明显升高，视为重度处理为宜。 一旦诊断重度ＩＣＰ，需立即住院，抓紧时间积极治疗，严密进行监护，３６周前后行剖宫产终止妊娠。一般处理包括：加强胎儿监护，ＮＳＴ应增至每天１次，并观察胎动及宫缩，脐动脉血流检查，定期复查甘胆酸、肝功能，吸氧，加强营养，促进胎儿生长。 治疗上以褪黄、保肝为主。可用腺苷蛋氨酸１０００— １５００ ｍｇ加入５％葡萄糖液５００ｍｌ静脉滴注，每日１次； 熊去氧胆酸２５０ｍｇ Ｉ：１服，每日３—４次。保肝常用谷胱 甘肽（阿拓莫兰）１２００ｍｇ静脉滴注，每日１次。 由于ＩＣＰ孕妇胆汁的胆盐分泌不足，维生素Ｋ的吸收减小，使肝脏合成的凝血因子减少，造成产后出血增多。故拟终止妊娠前３天，应开始维生素Ｋ，１０ ｍｇ 万方数据 肌内注射，每日１次，共３天。 重度ＩＣＰ人院时常未足月，如在３４周前应予地塞米松６ｍｇ肌内注射，每１２小时１次，共２天，以促胎儿肺发育成熟，减少新生儿呼吸窘迫综合征。如此时已有宫缩，胎心监护示反应尚好，可在密切监护下迅速强力抑制宫缩，用硫酸镁２０ｇ／ｄ静脉滴注，或利托君（安宝）１００ｍｇ维持静脉滴注，以便应用地塞米松。两者相比，利托君可２４小时不间断给药，且不易过量，药物不良反应较小，抑制官缩效果更佳。 由于重度ＩＣＰ的胎儿常不能耐受宫缩时的缺氧环境，为防止胎儿突然发生意外，如抑制宫缩效果不理想，出现胎儿窘迫，应及时剖宫产终止妊娠。即使在３２—３４周出现胎儿窘迫，如确系切盼儿，也可急诊剖宫产，但此时对新生儿重症监护室（ＮＩＣＵ）就有较高的要求。 如无官缩，且胎儿监护未见异常，可于妊娠３５～３７周期间择期剖宫产，更多人选择在３６周前后。也有人尝试进一步延长孕周至３７周以后，但胎儿窘迫、新生儿窒息、死胎、死产等也随之增加，围生儿预后并未得到明显改善，故此法尚未被普遍接受。３重度ＩＣＰ合并其他妊娠合并症时的处理 ３．１ 重度ＩＣＰ合并妊娠期糖尿病（ＧＤＭ） ＧＤＭ对 母儿的影响主要取决于糖尿病的严重程度、血糖控制情况以及有无并发症发生。ＧＤＭ患者抵抗力下降，易合并感染，以泌尿系统感染最常见，易发生羊水过多，如血糖控制不佳，可出现糖尿病酮症酸中毒；胎儿易出现巨大儿，当糖尿病病情严重伴有血管病变时，可引起胎儿生长受限，增加早产几率；影响胎儿肺表面活性物质的产生和分泌，使胎儿肺成熟延迟，从而引起新生儿呼吸窘迫综合征。 ＩＣＰ与ＧＤＭ治疗上有诸多矛盾之处，治疗上应该综合考虑。ＧＤＭ终止妊娠时间一般在３８周以上，但重度ＩＣＰ又不能太晚（３６周前后），故对重度ＩＣＰ合并ＧＤＭ者，应统筹兼顾，一方面应用熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸、谷胱甘肽等行褪黄、利胆、保肝治疗；同时控制饮食，必要时给予胰岛素皮下注射，严密监测血糖，并据此调整胰岛素用量；如出现宫缩可用硫酸镁静脉滴注，间歇期可加沙丁胺醇口服，效果不佳者可换用利托君，但利托君可影响糖代谢，使用期间应注意监测血糖变化；地塞米松６ｍｇ肌内注射，每日２次，连用２日，促胎肺成熟，用药期间会致血糖升高，需监测血糖，停药后血糖即可逐渐恢复。也可行羊膜腔单次注射地塞米松１０ｍｇ，对血糖影响较小，此法还可同时取羊水检测 实用妇产科杂志２０１０年４月第２６卷第４期ＪｏｕｎｍｌｏｆＰｒａｃｔｉｃａｌＯｂｓｔｅｔｓ妇ａｎｄＣ．ｙｍｍｌｏｇｙ２０１０Ａｐｒ．蹦．２６，Ｎｏ．４ ・２５７・ 胎肺的成熟程度。重度ＩＣＰ合并ＧＤＭ者在使用地塞米松促胎肺成熟后，终止妊娠时间以ＩＣＰ病情为准，如无胎儿窘迫，一般也选择在３６周前后。 ３．２重度ＩＣＰ合并多胎妊娠近年来，由于辅助生殖技术的广泛应用，使多胎妊娠的发生率明显增高，其中双胎最常见。多胎妊娠容易引起很多产科并发症，如妊娠期高血压疾病、ＩＣＰ、贫血、胎膜早破与早产、胎儿生长发育异常等。多胎妊娠常出现小于胎龄儿，但胎儿成熟度却好于单胎妊娠相应孕周的胎儿成熟度。有研究表明，ＩＣＰ对胎儿生长发育没有明显影响【３Ｊ。正常情况下，胎盘胎儿循环有很强的储备力，ＩＣＰ虽然可能引起胎盘氧储备力一定程度的下降，尚不足以影响胎儿营养供应，绝大多数ＩＣＰ孕妇没有慢性子宫胎盘灌注不良。所以重度ＩＣＰ对多胎妊娠的胎儿生长发育没有明显影响。 多胎妊娠出现重度ＩＣＰ时，首先应卧床休息，减少活动，避免引起宫缩；加强营养，控制碳水化合物的摄人，进食蛋白含量丰富的食物，静脉滴注氨基酸，服用小剂量阿司匹林２５ｍｇ，每Ｅｌ１次，连用２周，以促进胎儿生长，补充钙剂和铁剂；针对ＩＣＰ，仍以褪黄、利胆、保肝治疗为主。因多胎妊娠胎儿成熟度高于单胎妊娠相应孕周的胎儿成熟度；多个胎儿间相互干扰，不易监护；且多为珍贵儿，患者及家属期望度高，合并重度ＩＣＰ者能保胎至３４—３６周已很不容易，常因为多种高危因素在３２—３４周时，就不得不终止妊娠了。３．３重度ＩＣＰ合并重度子痫前期 妊娠期高血压疾 病，尤其重度子痫前期是一种对母儿都有严重影响的妊娠期特发性疾病。重度ＩＣＰ合并重度子痫前期者，治疗上以重度子痫前期为重，基本治疗为解痉、镇静、降压。硫酸镁在解痉同时又能抑制子宫收缩，一举两得，此时优于利托君。３４周孕后即可考虑剖宫产终止妊娠。 总之，ＩＣＰ的治疗原则是在加强胎儿监护下，针对性给予药物治疗；终止妊娠时机则需结合胎儿情况、有无宫缩及母体合并症等进行个体化决策。 ◆考 文 献 ［１］漆洪波．妊娠肝内胆汁淤积症分度诊断和处理的临床意义［Ｊ】． 中华妇产科杂志，２００４．３９（１）：１４一１７． ［２】赵敏，予月成，吴维光．等．ｓｊ腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗 妊娠肝内胆汁淤积症疗效观察［Ｊ］．第四军医大学学报。２００６，２７（３）：２５８—２６０． ［３】王晓东，刘淑芸，衡正昌．妊娠肝内胆汁淤积症胎儿宫内缺氧机理 的初步探讨［Ｊ】．中华妇产科杂志。１９９８，３３（１）：６８—７０． （收稿日期：２０１０－０ｌ－１７） 万方数据 文章编号：１００３－６９４６（２０ｌＯ）０４－２５７－０３ ＨＥＬＬＰ综合征诊断和处理的 循证进展 朱毓纯，杨慧霞 （北京大学第一医院，北京１０００３４） 中图分类号：Ｒ ７１４．２５４ 文献标识码：Ｂ ＨＥＬＬＰ综合征是指子痫前期并发溶血（ｈｅｍｏｌｙ－ｌｉｖｅｒ ｅｎｚｙｍｅｓ，ＥＬ）和血小 板减少（１０ｗｐｌａｔｅｌｅｔｓ，ＬＰ）等综合征，属于严重的妊娠并发症，在妊娠中的发生率为０．５％～０．９％，占重度子痫前期的１０％一２０％。约７０％的ＨＥＬＬＰ综合征发生于产前，８０％发生于孕３７周前。ＨＥＩ＿ＬＰ综合征常可引起多种严重的合并症，如胎盘早剥、ＤＩＣ、急性肾功能衰竭、肺水肿和肝被膜下出血等，也常引起胎儿生长受限和早产及相关并发症，严重影响母儿预后，因此临床对ＨＥＬＬＰ综合征正确及时的处理很重要。近年来，循证医学证据对ＨＥＬＬＰ综合征的处理和远期预后提出了新的观点。 １ ＨＥＬＬＰ综合征的诊断与分类标准 目前ＨＥＬＬＰ综合征的诊断有两套标准。Ｓｉｂａｉ （１９９０年）提出的田纳西诊断标准包括：血小板计数（ＰＬＴ）＜１００ Ｘ １０９，ＡＳＴ或ＡＬＴ＞＿－７０Ｕ／Ｌ，乳酸脱氢酶 （ＬＤＨ）３６００Ｕ／Ｌ或外周血涂片见到变形红细胞、血清胆红素≥２０．５ｐ．ｍｏｌ／Ｌ或血清血红素结合素（ｈａｐｔｏ－ｇｌｏｂｉｎ）下降达＜２５０ｍｇ／Ｌ。在上述反映机体溶血的各项指标中ＬＤＨ升高是最敏感指标。由于目前各实验室所应用检验方法与以往不同，所以ＡＳＴ或ＡＬＴ≥ Ｕ／Ｌ，ＬＤＨ，＞２００ Ｕ／Ｌ，即超过实验室正常值范围就 可以诊断…。符合溶血、肝酶升高以及血小板减少以上３项指标为完全性ＨＥＬＬＰ综合征，其中ｌ项或２项异常为部分性ＨＥＬＬＰ综合征。 密西西比３级分类标准，又根据血小板的最低值进一步将ＨＥＬＬＰ综合征分为３级：ｌ级指ＰＬＴ＜５０×１０’／Ｌ；２级指ＰＬＴ＞５０ Ｘ １０’／Ｌ，而ＰＬＴ＜１００×１０’／Ｌ； ３级指Ｐ坍＞１００ Ｘ １０’／Ｌ，而ＰＬＴ＜１５０Ｘ １０’／Ｌ。其 中，ｌ级和２级还要求ＬＤＨ３６００Ｕ／Ｌ和ＡＳＴ或ＡＬＴ ≥７０ Ｕ／Ｌ，而３级只要求ＡＳＴ或ＡＬＴ．．．＞４０ Ｕ／Ｌ。 通讯作者：杨慧霞，ｇｍａｉｌ：ｙａｎｇｈｕｉｘｉａ＠ｂｊｍｕ．ｅｄｕ．∞ ｓｉｓ，Ｈ）、肝酶升高（ｅｌｅｖａｔｅｄ ４０