益生菌对异位性皮肤炎的效用-乐亦康

异位性皮肤炎文献 益生菌对异位性皮肤炎的效用 一项随机对照的实验研究 S Weston, A Halbert, P Richmond, S L Prescott Arch Dis Child 2005;90:892–897. doi: 10.1136/adc.2004.060673 通讯：苏珊•普雷斯科特教授，儿科和儿童健康研究学院，西方大学 Australia，PO Box D184，Princess Margaret，Hospital，Perth，WA 6840， Australia; susanp@ichr.uwa.edu.au 接收2004年11月17日 在线发布2005年4月29日 研究背景56位年龄在6到18个月的患有中重度异位性皮肤炎的婴幼儿被纳入到本次的随机，双盲，安慰剂对照的实验中，实验在澳大利亚佩斯进行。53位幼儿完成了本次研究，在持续8周的实验中幼儿被安排每天服用两次，每次10亿CFU的发酵乳酸杆菌（VRI－033PCC）或等量的安慰剂。最终效果评估在第16周进行。 结果SCORAD）指数作为异位性皮肤炎的严重程度的主要指标来进行衡量,SCORAD指数在益生菌组相对安慰剂组有明显的降低（P=0.03）。益生菌组（n=24.92%）在第16周的评估来看相对安慰剂组(n=17.63%)在SCORAD上有更显著的改善(P=0.01)。在最终实验结束的结果来看，益生菌组(n=14,54%)相对与安慰剂组(n=8.3%)有更多的样本在SCORAD低度评分组。 结论VRI-033PCC有益于中重度异位性皮肤炎的儿童的症状改善。 来自于过敏性疾病的发病率和死亡率在最近半个世纪显著提高，已经成为了发达国家儿童的普遍性疾病。异位性皮肤炎是过敏性疾病的第一个表现，造成了身体上的巨大的不适和和家庭的巨大的时间和精力的支出。在此情况下需要采用新的策略遏制这种疾病的负担。益生菌的使用最近被研究认为是一种新的针对异位性皮肤炎的治疗。这种方法的基本原理在于细菌针对人体免疫应答的好的干预效果。猜测认为，人的生命早期接触这些细菌有助于TH1的发育成熟和抑制TH2的免疫应答和IgE的生成。也有证据显示人体肠道正常菌群在免疫耐受上也发挥着重要作用。也有假说认为过敏疾病的发生与过于清洁的环境造成的人体与细菌接触太少有直接的关系。虽然目前还没有直接的证据，但流行病假说也为益生菌治疗异位性皮肤炎提供了理论的支持。 目前已经进行了几个实验探讨益生菌对异位性皮肤炎的治疗效用。其中两个研究显示了益生菌针对母乳喂养和牛奶过敏的婴儿的临床改善。一个交叉研究显示了益生菌组相对于安慰剂组的SCORAD指数上有明显改善，虽然没有达到统计上的显著意义。虽然益生菌在改善AD上有美好的前景，但是在针对患有中重度异 49 异位性皮肤炎文献 位性皮肤炎的儿童的效果并没有明确的界定。为了探讨这个问题，我们组织了使用发酵乳酸杆菌治疗6到18月患有中重度异位性皮肤炎儿童的随机双盲的临床研究。 方法 56个6到18个月患有中重度异位性皮肤炎的儿童从一般社区和门诊被招募参与了2003年4月到11月间的临床试验。所有的参与儿童符合Hannifin和Rajika的诊断标准，并且SCORAD评分超过或等于25.如果儿童在试验前服用了其他益生菌，服用抗生素或患有其他重大疾病的都将被排除在外。 这项研究是个随机双盲带安慰剂的疗效实验，为了以80%的把握度和5%的显著性水平检测出益生菌引起的SCORAD指标减少50%，每个组需要23名参与者。需要征召更多的实验人数以弥补10%左右的退出率。电脑产生的随机安排由医院生物统计部门安排，实验用袋装制剂由药房提供。益生菌和安慰剂的袋装制剂大小，形状和体积都是相同的。 参加实验的各组按照以下原则进行随机分层：（a）修正后的SCORAD指标（25－50,50和以上）（b）目前经常使用的类固醇功效（无；轻度或中度；强有力的或非常有效的）（c）年龄（6至12个月；12个月及以上） 参与者每天两次接受10亿冷冻干燥粉末状发酵乳酸杆菌cfu单位，在此期间对照组每天两次接受含有麦芽糖葡聚糖的安慰剂。两者均为1克的袋装包装，在试验期间可以被儿童的父母添加5到10毫升的水做成悬浮液给婴儿服用。可以用服用的袋装数量作为依从性的参考数据。 实验流程和跟进 所有候选人被评估合格，提供父母知情同意书后在基线期（0周）开始用药，合格的候选者被随机安排。参与者在周2、周4和周8进行临床评估，在周16进行最终评估。外用类固醇激素在病人的医生的指导下允许使用。三个病人在试验开始后四周内退出。其中一个孩子在第5天因为并发症引起的呕吐并且服用抗生素时父母认为联合用药对孩子难度大而选择退出，两个孩子因为对悬浮液的不适应选择退出。最终53个孩子完成了实验，相关数据成为了本次研究分析的基础。 临床结果 在试验中的基线期病人的所有详细资料被整理和搜集，在以后的访问阶段配以问卷表格。SCORAD评分在每个访问中都要由临床医生双盲式进行评估。评估的基本标准是SCORAD指数的变化值。其他评估结果包括：（a）家庭生活质量指数指标DFIQ（b）类固醇激素的使用情况（c）儿童父母对用药情况的评估。SCORAD指数被定义为通过综合评价病变程度和强度以及主观症状（瘙痒和失眠）对异位性皮肤炎严重度评估的体系。修正后的SCORAD指数是保留了客观评估标准，而省略了主观评估标准的指数体系。为了保证评估的连续性，同一个调查员在0,8和16周进行所有的评估。DFIQ是衡量异位性皮肤炎对家庭生活质量的影响50 异位性皮肤炎文献 的评估工具。家长类固醇使用频率和效力指数预期，在日志中登记作为评估参考。一个类固醇评分来自于每周使用频数和效力的乘机。在用药结束期实验者父母会被提问儿童的症状的改善情况：更好，更坏或者无变化。在第16周患者父母会被问及服药结束后的后续阶段的的情况。 图1.实验对照图 实验室测量 在基线期每个参与者的10毫升的血液样本被采集。血浆被冷冻和储藏供实验结束时的分析使用。总IgE和过敏原吸附实验（RAST）的结果来自于Pharmacia公司专用鉴定设备。针对食物(蛋白，牛奶，鳕鱼，小麦，花生和大豆)，花粉和虫螨这类过敏原所导致的特应性IgE抗体均取自参与者的血浆样本。特应性IgE抗体＞0.35Ku／L被认为是阳性反应。 51 异位性皮肤炎文献 统计分析 益生菌组和安慰剂组的偏差使用卡方检验进行分析，每个评估时间点和基线相比的SCORAD指数变化使用U检验，使用Freidman单方差来进行组内比较。总IgE指标使用自然对数转换进行几何平均值的计算。统计分析使用SPSS软件，P＜0.05被认为有统计学上的显著性水平。 伦理备案 皇家玛格丽特医院伦理委员会通过了这个实验的伦理备案。 实验结果 参与者的基线临床特征 56名儿童被招募到实验中，其中30名男性和26女性。益生菌和安慰剂组在任何基线特征上如表1所示没有显著差异。大多数参与者（n=49；88%）使用过外用糖皮质激素，54%的参与者在过去接触到抗生素，一半的人在实验开始前定期喝酸奶。儿童的大多数（95%）喂养过母乳，38%仍在母乳喂养。53名参与者（95%）至少有一个家长有过敏史（哮喘，过敏性鼻炎，或异位性皮肤炎）。只有3名（5%）儿童有医生诊断的哮喘， 虽然13名（23%）由父母报告了至少有一段时期的 哮喘。临床食物过敏是常见的，有16名儿童（29%） 报告针对食品有Ⅰ型过敏反应的病例。有43名儿童 总IgE升高（77%），RAST测试的特应性的IgE显示 食物过敏有40人（71%），屋尘螨过敏有12人（ 21%）。没有孩子对花粉特异性IgE显著升高。 顺从性 父母的报告显示94%的 剂量被服用，顺从性很 好，组间无显著性差异（P=0.87）。 52 异位性皮肤炎文献 益生菌对异位性皮肤炎病变程度和严重度的影响 从表2中可以看到益生菌组和安慰剂组相比，每个时间点和基线相比SCORAD指标差异有更加显著的改变。首先,益生菌组随着时间的推移在SCORAD指数显著降低，在安慰剂组则无（P=0.03和P=0.83，分别使用弗里德曼的分析方差）。其次，这种变化的差异非常明显，两组之间在第16周（P=0.06）接近统计意义的水平，如图2a所示。同样的模式是也在表2中显示出来。为了确定这些影响也在每个组中出现我们进一步进行了分析。第16周SCORAD指数评分被归类为比基线更好组别与和基线比更差组别（在图2B）。有使用X2在频率上的独立性检验，在研究结束时益生菌组可能比安慰剂组优于基线（n=24，92%和n=17；63%，分别为P=0.01）指标。最后，益生菌组有更多的孩子有轻度的异位性皮肤炎（n=14，54%），与安慰剂组相比（n=8，30%），虽然这并没有达到统计学意义的显著性(使用 Fisher精确检验（P=0.066）（图2C ）。父母对益生菌作用的看法 表3显示了干预期结束和跟进阶段的DFIQ变化情况，随着时间的推移两组都有生活质量的改善。在回应他们的孩子在干预期和跟进阶段的异位性皮肤炎是更好，更糟糕的，或不变的问题的过程中，两组父母的看法是相似的（表3）。总体而言，益生菌组62%的父母和安慰剂组73%的父母报告说，在试验结束后他们将继续给他们的孩子补充益生菌。 53 异位性皮肤炎文献 SCORAD分数与基期相比SCORAD变化值 重度（>50） 中度（25-50） 轻度（<25） 图2 研究期间AD的程度和严重性的变化。（A）在每次随访时，针对益生菌发酵乳杆菌VRI-003PCC组（阴影框）和安慰剂组（白盒）显示SCORAD指数与基线（盒图）的差异。（B）基线和随访（周16）显示安慰剂和益生菌组中的每个参与者的SCORAD分数。 （C）对于安慰剂和益生菌组。呈现在基线，补充结束（第八周）和随访时在AD的轻度、中度和重度类别中的儿童的比例。组别比例54 异位性皮肤炎文献 益生菌对药物的影响 施加的局部皮质类固醇的量从每周报告应用的效力和数量而得。从基线到每个时间点的差异示于表3。在一段时间内局部皮质类固醇使用的变化在任一组无显著性（益生菌组，p值=0.2;安慰剂，p值=0.6）。在使用皮质类固醇的变化和SCORAD指数变化在各组之间的相关性很小。在实验过程中21个（40％）儿童接受抗生素治疗，并在两组数目接近。 益生菌对其他临床症状的影响 根据父母的报告益生菌组儿童相比于安慰剂组（分别为12/26，46％和20/27，74％;P=0.04）有较低比率的呼吸道感染。各组间儿童发作呕吐，腹泻，肠胃炎，发烧，气喘，咳嗽，或耳部感染的数目组间无显著差 异，没有具体的不良事件，虽然，如先前描述的，出现过一个小孩因为呕吐引起父母的关注。讨论 这是首次研究表明益生菌给药之后有益儿童中重度AD，并提供了进一步的证据说明益生菌的益处。虽然在我们的研究中，孩子们从普通社区招募。他们比较两个以前报道的患者有更严重的皮肤炎症状。一项研究纳入了轻度病患儿（平均SCORAD 16在纳入时），并在6个月的时间里所有参加者被观察到症状完全解决，虽然这组中的服用LGG或乳双歧杆菌的患儿症状改善更迅速地发生。以前的研究还包括年轻的婴儿（平均年龄4.6个月，年龄范围2-15个月），可能更迅速的改善症状。在本研究中，我们证明了年龄稍大（平均年龄11.5个月）有更严重皮炎（平均SCORAD评分41）的儿童（92％）更可能显著改善皮炎症状，在服用发酵乳酸杆菌VRI-003 PCC后。 在这个研究的前两周益生菌组和安慰剂组的SCORAD评分均有了虽然不显著但是明显的降低。这可能是由于改善了的预先规定的治疗方案依从性，并且突出了在服药前两周的导入期的必要性导致。在研究结束 55 异位性皮肤炎文献 时，安慰剂组的症状改善也反映了皮肤炎症状在这个年龄组改善的自然倾向。由于严重程度是诊断的主要决定因素，患者在这项研究中更容易出现持续性的疾病。潜在的混杂因素（年龄，AD的严重程度，外用皮质类固醇的强度）的影响，通过控制分层随机化。尽管这样，在组与组之间的SCORAD指标在开始该研究时有一个小的非显著差异。然而，变化的幅度，改善的持续性和儿童的数量表明结果是一个临床显著效果。益生菌的好处并不受年龄，严重性，局部皮质类固醇，或抗生素或酸奶的消费所影响。调查结果显示使发酵乳酸杆菌VRI-003 PCC补充剂可能会加速重症异位性皮肤炎儿童症状改善趋势。 这也是首次有研究表明益生菌在停止服用两月后持续保持益处。这种持续性的影响相关的可能的机制可涉及在粪便菌群的变化或持久的免疫学效果的持续变化。这将是使用从这个实验群体中收集的样本进行研究的主题。益生菌作用的潜在机制尚未很清楚，但据信是在胃肠道粘膜上引发免疫效应介导。在无菌条件下饲养的动物显示出了严重的免疫失调现象，这表明肠道微生物对免疫发展和口服耐受至关重要。因此，出现了越来越多的猜测，正常的人体免疫的发展可能会受到在肠道菌群的改变和逐步清洁的环境的影响。如果益生菌在AD上的有益效果也与上述的免疫反应的影响有关，它也有可能改变（或者甚至防止）对空气过敏原的过敏性反应和持续性气道疾病中的免疫应答。这些问题都需要在今后的研究加以解决。虽然由父母回答说儿童接受益生菌后下呼吸道感染数量减少的显著性不明确，但这可能表明益生菌在其他免疫功能的效果。AD的儿童高达80％的风险发展成持续呼吸道疾病（过敏性鼻炎和哮喘）的风险，但这也可通过早期使用益生菌来进行预防。 总之，这项研究提供的证据表明，口服发酵乳酸杆菌VRI-003PCC可以改善年幼孩子AD的严重程度，并表明在停止服用后效果继续持续。针对探讨益生菌对免疫应答的影响和对AD患者发展成过敏性疾病的关联更持久的形式（如哮喘和过敏性鼻炎）患者和空气吸入性过敏原致敏的长期的益处，还需要进一步的研究加以证实。 致谢 作者要感谢Probiomics有限公司用于供应发酵乳杆菌VRI-003 PCC和安慰剂袋。我们也想致谢伊莱恩帕斯科，玛格丽特，安吉•泰勒，茉莉花罗珀，保罗•诺克斯，邓斯坦扬博士和Judith博士对这项研究的贡献。作者的隶属关系 韦斯顿，里士满。SL普雷斯科特，儿科和儿童健康研究，西澳大利亚大学，珀斯 艾尔波特，玛格丽特公主儿童医院，珀斯， 澳大利亚主要研究者是由Channel Seven Telethon研究奖学金资助。VRI提供的生物医学免疫球蛋白E（IgE）的分析资金。 利益冲突：无申报 伦理审批：玛格丽特公主儿童医院伦理委员会批准批准这项试验 56 异位性皮肤炎文献 参考文献 1 Anonymous. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Lancet 1998;351(9111):1225–32. 2 Wadonda-Kabondo N, Sterne JAC, Golding J, et al. A prospective study of the prevalence and incidence of atopic dermatitis in children aged 0–42 months. Br J Dermatol 2003;149(5):1023–8. 3 Eichenfield LF, Hanifin JM, Beck LA, et al. Atopic dermatitis and asthma: parallels in the evolution of treatment. Pediatrics 2003;111(3):608–16. 4 Kemp AS. Cost of illness of atopic dermatitis in children: a societal perspective.Pharmacoeconomics 2003;21(2):105–13. 5 Emerson R, Williams H, Allen B. What is the cost of atopic dermatitis in preschool children? Br J Dermatol 2001;143:514–22. 6 Isolauri E, Arvola T, Sutas Y, et al. Probiotics in the management of atopic eczema. Clin Exp Allergy 2000;30:1604–10. 7 Majamaa H, Isolauri E. Probiotics: a novel approach in the management of food allergy. J Allergy Clin Immunol 1997;99:179–85. 8 Rosenfeldt V, Benfeldt E, Nielsen S, et al. Effect of probiotic Lactobacillus strains in children with atopic dermati-tis. J Allergy Clin Immunol 2003;111(2):389–95. 9 Heller F, Duchmann R. Intestinal flora and mucosal immune responses. Int J Med Microbiol 2003;293(1):77–86.10 Neaville WA, Tisler C, Bhattacharya A, et al. Developmental cytokine response profiles and the clinical and immunologic expression of atopy during the first year of life. J Allergy Clin Immunol 2003;112(4):740–6. 11 Lammers KM, Brigidi P, Vitali B, et al. Immunomodulatory effects of probiotic bacteria DNA: IL-1 and IL-10 response in human peripheral blood mononuclear cells. FEMS Immunol Med Microbiol 2003;38(2):165–72. 12 Sudo N, Sawamura S, Tanaka K, et al. The requirement of intestinal bacterial flora for the development of an IgE production system fully susceptible to oral tolerance induction. J Immunol 1997;159:1739–45. 13 Ball T, Castro-Rodriguez J, Griffith K, et al. Siblings, day-care attendance and the risk of asthma and wheezing during childhood. N Engl J Med 2000;343:538–43. 14 Kilpi T, Kero J, Jokinen J, et al. Common respiratory infections early in life may reduce the risk of atopic derma-titis. Clin Infect Dis 2002;34:620–6. 15 Sherriff A, Golding J. Hygiene levels in a contemporary population cohort are associated with wheezing and atopic eczema in preschool infants. Arch Dis Child 2002;87(1):26–9. 16 Matricardi PM, Bjorksten B, Bonini S, et al. Microbial products in allergy prevention and therapy. Allergy 57