烧伤休克发生机制的研究进展

烧伤休克发生机制的研究进展 中国烧伤创疡杂志２０１６年第２８卷第５期Ｔｈｅ ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｕｍｓＷｏｕｎｄｓ＆ＳｕｒｆａｃｅＵＩｃｅｒｓ２０１６Ｖ０１．２８Ｎｏ．５ ・３１ｌ・ 烧伤研究与治疗 ＢｕｒｎＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＴｒｅａｒ、；ｅｎｔ 烧伤休克发生机制的研究进展 ＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆＲｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ｓｈｏｃｋ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｉｎ Ｂｕｒｎｓ 孙业祥 ＳＵＮＹｅ－ｘｉａｎｇ 基金项目：国家自然科学基金资助项目（项目编号：８１２７２０９２）作者单位：２３００２２安徽合肥，安徽医科大学第一附属医院烧伤科通讯作者：孙业祥，Ｅ—ｍａｉｌ：ｓｕｎｙｅｘｉａｎｇ＠１６３．ｔｏｍ Ｆｕｎｄ Ｐｒｏｊｅｃｔ：Ｎａｔｉｏｎａｌ ＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｕｎｄｏｆ Ｃｈｉｎａ（ＰｒｏｊｅｃｔＮｏ．：８１２７２０９２） Ａｆｆｉｌｉａｔｉｏｎ：ＢｕｍｓＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＡｎｈｕｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＨｅｆｅｉＣｉｔｙ，Ａｎｈｕｉ２３００２２，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＳＵＮＹｅ—ｘｉａｎｇ，Ｅ—ｍａｉｌ：ｓｕｎｙｅｘｉａｎｇ＠１６３．ｔｏｍ 【摘要】微血管通透性增加是烧伤后血管内液外渗，血容量急剧下降，导致休克的重要原因。中性粒细胞 聚集、炎症介质过度表达与相关转导通路活化是造成微血管通透性增加的主要原因；血管内皮屏障功能受损是烧伤后微血管通透性增加的主要病理基础。 【关键词】烧伤；休克；微血管通透性；发病机制；研究进展 【标志符】ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－０７２６．２０１６．０５．００１ 【文章类型】 综述 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｅ ａｃｕｔｅ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｏｆｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｉｓｔｈｅ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ｍａｊｏｒ ｒｅａｓｏｎ ｏｆｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒｆｌｕｉｄｅｘｔｒａｖａｓａｔｉｏｎ， ｄｅｃｌｉｎｅｏｆｂｌｏｏｄｖｏｌｕｍｅａｎｄｔｈｅ ｏｆｓｈｏｃｋｐｏｓｔｂｕｒｎ．Ｔｈｅａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｏｌｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ．ｏｖｅｒ－ ａｒｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｍｅｄｉａｔｏｒｓａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｐａｔｈｗａｙｓｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｈｅｍａｉｎ ｃａｕｓｅｓ ｏｆｔｈｅｐｏｓｔ—ｂｕｒｎ ｏｆｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ，ｗｈｉｌｅｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｂａｍｅｒｉｓｉｔｓｍａｉｎｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｂａｓｉｓ． Ｂｕｒｎｓ；Ｓｈｏｃｋ；Ｍｉｅｒｏｖａｓｃｕｌａｒ 【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ；Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ；Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆｒｅｓｅａｒｃｈ 休克是重度烧伤诱发全身感染和脏器损伤等其他并发症的重要因素之一，烧伤后出现休克的患者脓毒症与脏器损伤等并发症的发生率明显高于未出现休克的患者。复苏能改善休克期组织缺血缺氧性损害，减少全身感染和脏器损伤等并发症的发生，提高治愈率，但复苏液体能否恰当使用对烧伤患者的预后影响较大，尤其是对烧伤面积大于５０％ＴＢＳＡ的特重度烧伤患者影响更大［１ｑ］。资料显示，在烧伤休克期，大部分死亡患者的病因与液体复苏不当（如大量使用高渗盐溶液）导致的二次损伤及急性呼吸窘迫综合征、腹腔室隔综合征、。肾衰竭等并发症有关［３叫］。因此，对烧伤休克期患者采取科学合理的复苏方法尤为重要。鉴于以上原因，笔万方数据 者将烧伤休克发生机制的研究进展予以综述。以期为烧伤休克期治疗措施的合理选择提供帮助。 １烧伤休克的组织学变化 研究资料显示．微血管通透性增加是烧伤患者血管内液外渗，引起烧伤早期体液丧失甚至休克的根本原因［５ｊ。而血管内皮损伤是微血管通透性增加 的主要病理基础．炎症反应造成的中性粒细胞聚 集，促炎性细胞因子、氧自由基等炎症介质的大量释放与相关转导通路的活化是血管内皮损伤的主要病理机制∞柚Ｊ。 重度烧伤后，全身炎症反应启动．炎症细胞活化、聚集，促炎性细胞因子、氧自由基等炎症介质大量释放并黏附于血管内皮细胞表面．使内皮细胞 ・３１２・ 中国烧伤创疡杂志２０１６年第２８卷第５期Ｔｈｅ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＢｕｍｓＷｏｕｎｄｓ＆ｉ！堕堕堕！！塑！Ｑ！！！！！垫堕！：！ 形态发生变化。血管通透性增加，导致血管内白蛋白大量渗漏到组织间隙，引起全身性水肿、胸腹腔渗液、有效循环血量下降，进而发展为休克及多脏 器功能衰竭，甚至死亡ｌｌ…。 １．１中性粒细胞聚集 中性粒细胞作为急性炎症细胞，在伤后数小时内即可从血管内渗出到烧伤皮肤中。吞噬异物、杀灭细菌。与此同时，它还能激发氧自由基的产生，释放氧化剂、蛋白水解酶、脂类物质等毒性代谢产物，其中以髓过氧化物酶（Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ，ＭＰＯ）最为重要。在生理情况下，ＭＰＯ能消耗过氧化氢，催化氯离子氧化生成次氯酸，并产生有氧化能力的自由基，具有较强的杀灭病原微生物、细胞毒和解毒作用。但是当机体烧伤后处于炎症期时，ＭＰＯ催化产生的氧化物超过机体的抗氧化能力时，就会引起细胞膜及细胞器膜的脂质过氧化反应，导致细胞膜内不饱和脂肪酸减少，膜结构遭到破坏，使血管内皮细胞膜通透性增加，进而诱发休克。研究资料显示，严重烧伤后多脏器组织中ＭＰＯ的活性明显增加，而采用高渗盐复苏液或大剂量口服番茄红素以及使用乌司他丁可降低脏器组织中ＭＰＯ的活 性Ⅲ也１。 １．２细胞因子释放 肿瘤坏死因子一ｏ【（ＴＮＦ．０１）、白细胞介素（ＩＬ）等细胞因子具有多种生物活性，在全身炎症反应应答中发挥着关键作用。其中，ＴＮＦ一仅、ＩＬ．１Ｂ被认为是炎症反应应答中最主要的中介物．可激发炎症的级联放大反应，诱导其他细胞因子的基因表达及释放，促进中性粒细胞和血管内皮细胞之间的黏附及中性粒细胞的移行，并促使血管内皮细胞Ｆ．ａｃｔｉｎ细胞骨架变化，引起紧密连接蛋白ｏｃｃｌｕｄｉｎ和ｃｌａｕｄｉｎ．５水平下降、分布异常，影响紧密连接，导 致血管通透ｆ生增加，进而诱发休克［１３—７｜。Ｉｓａｙａｍａ Ｋ 等的研究显示。烧伤患者采用高渗钠盐复苏液（含７．５％的氯化钠）能明显降低血浆中ＴＮＦ一仅、ＩＬ－６ 及ＭＣＰ一１的表达水平，防治血管通透性增加引发 的休克。 １．３氧自由基生成 正常生理情况下，氧自由基以较低水平存在于组织细胞中。负责传递能量，其产生速率与清除速率处于动态平衡状态［１８Ｉ。烧伤后，组织细胞的缺血．再灌注损伤可导致大量的黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶。并作用于细胞代谢过程中产生次黄万方数据 嘌呤及黄嘌呤．最终生成大量氧自由基，且超过机体清除能力，在机体内蓄积。大量氧自由基可干扰细胞新陈代谢，使细胞膜磷脂中多聚不饱和脂肪酸的不饱和双键脂质过氧化。激发自由基的键锁增殖反应．导致一系列脂质自由基和降解产物增加，使细胞膜流动性降低，通透性增高。研究显示，脂质过氧化反应的终产物丙二醛（ＭＤＡ）主要存在于受损组织、水肿液及血浆中，其含量可间接反映氧自由基水平，采用２００ｍｍｏｌ／Ｌ的高渗钠盐复苏液复苏可明显降低重度烫伤大鼠肺、肠组织中ＭＤＡ 的含量‘１９｜。 １．４信号转导通路活化 丝裂原活化蛋白激酶（Ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ＰｒｏｔｅｉｎＫｉｎａｓｅ。ＭＡＰＫ）及核因子．ＫＢ（Ｎｕｃｌｅａｒ ＦａｃｔｏｒＫＢ。 ＮＦ．ＫＢ）信号转导通路是介导烧伤炎症介质产生的重要因素，在烧伤休克的发生机制中发挥着至关重要的作用。烧伤后，烧伤毒素、炎性细胞因子等可刺激细胞膜上的受体，通过对双位点磷酸化而激活ＭＡＰＫ。ＭＡＰＫ活化后通过直接或间接的磷酸化作用使ＡＰ一１、ＣＲＥＢ、ＮＦ．ＩＬ－６等诱导型转录因子活性上升，ＳＰｌ、ＡＰ．２等组成型转录因子活性下降。导致大量下游炎症介质基因过度表达。大量炎症介质释放并黏附于血管内皮细胞表面，使内皮细胞形态发生变化，血管通透性增加。研究证实，应激活化的蛋白激酶ｐ３８的Ｏ／．和８亚型参与烧伤后血管内皮细胞应力纤维的形成和ＺＯ．１的解离和内化．故抑制ｐ３８蛋白激酶能逆转烧伤后内皮细胞的屏障功能紊乱，减轻烧伤早期的脏器功能损害［２ ０Ｉ。 生理状态下，ＮＦ—ＫＢ与ＩＫＢｏ￡、ＩＫＢｌ３等抑制蛋白ＩＫＢ单体结合，以无活性的形式存在于细胞浆中。烧伤后，烧伤毒素、炎性细胞因子等可刺激细胞，通过ＭｙＤ８８．ＩＲＡＫ．ＴＲＡＦ６激活ＩＫＢ．使ＮＦ．ＫＢ与ＩＫＢ解离并移位到细胞核内，与细胞因子基因中启动子或增强子的ＫＢ基序结合而发挥转录活性．调控炎症介质的产生，促使大量炎症介质释放并黏 附于血管内皮细胞表面．使内皮细胞形态发生变化．血管通透性增加［２卜２２Ｉ。２烧伤休克的病理基础 细胞骨架、细胞间连接和基底膜是参与血管内皮屏障功能调节的主要结构，任何损害细胞间连接及细胞内骨架蛋白收缩功能的因素都能影响血管内皮屏障功能．改变血管通透性。ＣｈｕＺＧ等的研究表明．体积分数为２０％的烧伤血清可改变正常人 中垦缝伤创疡杂志２０１６年第２８卷第５期Ｔｈｅ Ｃｈｉｎｅｓｅ ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｕｍｓｗｏｕｎｄｓ＆ｓｕ如ｃｅＵ１ｃｅｒｓ２０１６Ｖ０１．２８Ｎｏ．５・３１３・ 脐静脉内皮细胞骨架结构，使其通透性显著增强：组胺、缓激肽、氧自由基、血管通透因子、过氧化氢等体液因子均可激活肌球蛋白轻链激酶（ＭＬＣＫ），使肌球蛋白轻链（ＭＬＫ）磷酸化，从而活化肌球蛋白重链头部的ＡＴＰ酶。导致细胞骨架肌动蛋白微丝滑动，产生内皮细胞收缩，促使细胞间隙形成．血管内皮通透性增加［２３－２４］。Ｋｒｅｍｅｒ Ｔ． 等的研究发现，应用炎症介质拮抗剂、大剂量维生素ｃ等抗氧化剂及血浆置换等方法可改善血管内皮屏障功能．降低微血管通透性，减少体液渗出和休克期补液量［２５－２６１。 近年来的研究显示，ＲｈｏＧＴＰ酶家族是一个重要的信号传递系统，广泛存在于多种细胞中，在细胞骨架重组调控和血管内皮细胞通透性增加的过程中起着至关重要的作用［２７。２９］。ＲｈｏＧＴＰ酶家族主要包括Ｒｈｏ、Ｒａｃｌ和Ｃｄｅ４２，其中Ｒａｃｌ和Ｃｄｃ４２的主要作用是维持血管内皮屏障功能，丽Ｒｈｏ的主要作用是促进血管内皮屏障功能障碍的发展，其在炎症反应、气道高反应、细胞外基质重塑和氧化应激过程中也有一定作用。如ＲｈｏＧＴＰ酶家族中与ＧＴＰ结合的Ｒｈｏ具有广泛的生物学功能，可调控细胞骨架重排、细胞黏附、细胞移动及吞噬等，诱导细胞凋亡，进而改变血管内皮细胞通透性［３０｜。烧伤后，内皮素．１、血管紧张素Ⅱ、ＩＬ一１、ＴＮＦ．０【和凝血酶等炎症介质和细胞因子均能激活Ｒｈｏ／Ｒｈｏ激酶．通过信号转导途径使ＭＬＣ磷酸化，细胞内微丝、微管和中等纤维发生变化，导致内皮细胞收缩，屏障功能受损，血管内皮细胞单层通透性增加，因此，应用Ｒｈｏ激酶抑制剂，可明显改善血管内皮细胞通透性［３１－３７］。 研究显示，鸟嘌呤核苷酸交换因子（ＧＥＦ．Ｈ１） 是一类通过调节ＲｈｏＧＴＰ酶的ＧＤＰ／ＧＴＰ交换，从 而调节其活性的调节蛋白，当内毒素作用于血管内皮细胞后．ＧＥＦ—Ｈ１／ＲｈｏＡ信号通路即活化下游Ｒｈｏ激酶，进而活化ＮＦ．ＫＢ，刺激内皮细胞趋化因子ＩＬ－８、细胞间黏附分子ＩＣＡＭ．１和促炎性介质ＩＬ－６和ＴＮＦ一仪表达，从而引起内皮细胞屏障功能受损。血管通透性增加［３¨３ ９。。 ３小结 综上所述，烧伤休克是因烧伤启动炎症反应，促使大量中性粒细胞聚集，产生炎性因子及氧自由基等．激活ＭＡＰＫ及ＮＦ．ＫＢ／ＩＫＢ信号通路，促使大量炎症介质释放，损伤血管内皮细胞结构，导致万方数据 血管内皮屏障功能受损，血管通透性增加，血管内液体大量外渗，血容量急剧下降所致。由此可见，减轻血管内皮细胞损伤程度，降低微血管通透性，可防治烧伤休克。 参考文献 ［１］Ｓａｍｕｅｌｊｃ，ＣａｍｐｂｅｎＥＬＰ，Ｍｊｕｗｅｎｉ ｓ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ， ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，ｏｕｔｃｏｍｅｓａｎｄ ａｌｉａｓ ｆｏｒｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆ ｂｕｍ ｃａｒｅ ｉｎ ｃｅｎｔｒａｌｍａｌａｗｉ：ａｌｌｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＩｎｔｅｍａｔｉｏｎ・ ａｌＭｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１１，３９（３）：８７３—８７９． ［２］赵利平，黄跃生，何婷，等．红细胞比容评估烧伤休克早期复 苏效果的ｌ临床研究［Ｊ］．中华烧伤杂志，２０１３，２９（３）：２３５— ２３８． ［３］Ｈｅｍｄｏｎ ＤＮ．Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ：Ｓａｕｎｄｅｒｓ／ＥＩＳｅｖｉｅｒ［ｃ］．Ｔｏｔａｌ Ｂｕｍ Ｃａｒｅ（ＦｏｕｒｔｈＥｄｉｔｉｏｎ），２０１２：２１—２５． ［４］Ｒｉｈａ ＧＭ，ＫｕｎｉｏＮＲ，ＶａｎＰＹ，ｅｔａ１．Ｈｅｘｔｅｎｄａｎｄ７．５％ｈｙｐｅｒ— ｔｏｎｉｃｓａｌｉｎｅｗｉｔｈ Ｄｅｘｔｒａｎ ａｒｅ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｔｏＬａｃｔａｔｅｄ Ｒｉｎｇｅｒ’Ｓｉｎ ａ ｓｗｉｎｅｍｏｄｅｌｏｆｉｎｉｔｉａｌｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎｏｆｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｓｈｏｃｋ ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｒａｕｍａ，２０１１，７１（６）：１７５５—１７６０．［５］Ｄｅ・ｌｉｎ Ｈｕ，Ｙｏｕ—ｘｉｎ Ｙｕ，Ｃｈｕｎ－ｈｕａ Ｗａｎｇ，ｅｔａ１．ＭｉｅｒｏＲＮＡ－９８ ｍｅｄｉａｔｅｄｍｉｃｒｏｖａｓｅｕｌａｒｈｙｐｅｒｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｄｕｒｉｎｇｂｕｍｓｈｏｃｋｐｈａｓｅ ｖｉａｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＦＩＨ一１［Ｊ］．ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌ ｏｆＭｅｄｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ， ２０１５，２０（１）：１—１０． ［６］张家平，向飞，童大力，等．限制性液体管理策略对严重烧伤 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ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｓｅｖｅｒｅ ｂｕｍ－ｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙｂｙａｔｔｅｎｕａｔｉｎｇｉｎ・・ ｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｒａｕｍａ，２０１１，７１ （５）：１２９７—１３０４．［１３］ＦａｎｇＹ，Ｆｕ）（Ｊ，Ｇｕ Ｃ，ｅｔａ１．Ｈｙｄｒｏｇｅｎ・ｒｉｃｈｓａｌｉｎｅｐｒｏｔｅｃｔｓ ａ— ｇａｉｎｓｔ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎｄｕｃｅｄｂｙ ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｂｕｒｎｉｎｒａｔｍｏｄｅｌ ・３１４・ 中国烧伤创疡杂志２０１６年第２８卷第５期Ｔｈｅ Ｃｈｉｎｅ８ｅ ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｕｍｓＷｏｕｎｄｓ＆ＳｕｒｆａｃｅＵｌｃｅｒｓ２０１６Ｖ０１．２８Ｎｏ．５ ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＢｕｒｎ Ｃａｒｅ＆Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１１，３２（３）：８２—９１． ［１４］Ｌｉｎｄｅｎ，Ｋａｔｈａｒｉｎａ，Ｓｃａｒａｖｉｌｉ，ｅｔ ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃｙｔｏｓｏｒｂ７” ｈｅｍｏａｄｓｏｒｐｔｉｖｅｃｏｌｕｍｎ ｉｎ ａ ＰＩＧｍｏｄｅｌｏｆｓｅｖｅｒｅ ｓｍｏｋｅａｎｄｂｕｒｎ ｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．Ｓｈｏｃｋ，２０１５，４４（５）：４８７—４９５．［１５］Ｘｕｎ Ｌｉａｎｇ，Ｒｅｎ—Ｓｕ Ｗａｎｇ，ＦｅｉＷａｎｇ，ｅｔａｌ，Ｓｏｄｉｕｍｂｕｔｙｒａｔｅ ｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔ ｓｅｖｅｒｅ ｂｕｍ－ｉｎｄｕｃｅｄｒｅｍｏｔｅ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｒａｔｓ［Ｊ］．ＰＬｏｓＯｎｅ，２０１３，８（７）：１９１—１９５．［１６］Ｉｓａｙａｍａ，Ｋｅｎｊｉ，Ｍｕｒａｏ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆ ｈｙｐｅｒｔｏｎｉｅｓＭｉｎｅ ｏｎ ＣＩＭ＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｓａｆｔｅｒｈｅｍｏｒｒｈ８９ｉｃｓｈｏｃｋ ｉｎｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｉＮＯＳａｎｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＳｕｒｇｉｃａｌＲｅ—ｓｅａｒｃｈ，２０１２，１７２（１）：１３７—１４５．［１７］Ｌｉｎ－Ｑｉａｎｇ Ｈｕａｎｇ，Ｇａｏ－ＦｅｎｇＺｈｕ，Ｙｉ—ＹｕＤｅｎｇ，ｅｔａ１．Ｈｙｐｅａｏｎ— ｉｃｓａｌｉｎｅａｌｌｅｖｉａｔｅｓｃｅｒｅｂｒａｌｅｄｅｍａｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｍｉｃｒｏｇｌｉａ・ｄｅｒｉｖｅｄＴＮＦ—ｄ ａｎｄ ＩＬ－１３－ｉｎｄｕｃｅｄ Ｎａ・Ｋ—Ｃ１ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，２０１４，１１（Ｉ）：１—２０．［１８］ＨａｅｎｄｅｌｅｒＪ，Ｃｏｙ Ｃ，ＤｒｏｅｓｅＳ，ｅｔａ１．Ａｂｓｔｒａｃｔ１６８６：ｍｉｔｏｅｈｏｎ． ｄｒｉａｌｔｅｌｏｍｅｒａｓｅｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅｂｉｎｄｓ ｔｏ ａｎｄｐｒｏｔｅｃｔｓｍｉｔｏ． ｃｈｏｎｄｒｉａｌＤＮＡｆｒｏｍ ｄａｍａｇｅ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００６，１ １４： ３２８—３２９． ［１９］Ｙｅ－Ｘｉａｎｇ Ｓｕｎ，Ｘｕｅ．Ｓｈｅｎｇ Ｗｕ，ＺｈｉＧａｏ，ｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔｏｆ２００ ｍＥｑ／Ｌ Ｎａ（＋）ｈｙｐｅｒｔｏｎｉｃ ｓａｌｉｎｅ ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ ｏｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃｉｎ． ｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｓｅｖｅｒｅｌｙｂｕｒｎｅｄ ｒａｔｓ ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｕｒｇｉｃａｔＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１３，１８５（２）：４７７—４８４． ［２０］Ｗａｎｇ Ｓ，Ｈｕａｎｇ Ｑ，ＧｕｏＸ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｐ３８ａｌｐｈａａｎｄｐ３８ｄｅｌｔａＭＡＰｋｉｎａｓｅｓｍａｙｂｅｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙｔａｒｇｅｔｓｉｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆ ｓｅｖｅｒｅ ｂｕｒｎｓ［Ｊ］．Ｓｈｏｃｋ，２０１０，３４（２）：１７６—１８２． ［２１］Ｗａｎｇ Ｆ，ＸｉａＺＦ，ＣｈｅｎＸＬ，ｅｔａ１．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ １１ｔｙｐｅ一１ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ＬＰＳ—ｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．Ｃｙｔｏ—ｋｉｎｅ，２００９，４８（３）：２４６—２５３．［２２］Ｇｕｏ Ｆ，Ｃｈｅｎ ＸＬ，ＷａｎｇＦ，ｅｔａ１．ＲｏｌｅｏｆａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎＩＩｔｙｐｅ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ１１一ｉｎｄｕｃｅｄｃｙｔｏｋｉｎｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｉｎｍａｃｒｏ— ｐｈａｇｅｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎ＆ＣｙｔｏｋｉｎｅＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１１， ３１（４）：３５１—３６１． ［２３］Ｒｅｙｎｏｓｏ Ｒ，ＰｅｒｒｉｎＲＭ，Ｂｒｅｓｌｉｎ ＪＷ，ｅｔａ１．Ａｒｏｌｅｆｏｒｌｏｎｇｃｈａｉｎ ｍｙｏｓｉｎｌｉｇｈｔｃｈａｉｎｋｉｎａｓｅ（ＭＬＣＫ－２１０）ｉｎｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｈｙｐｅｒ－ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｄｕｒｉｎｇｓｅｖｅｒｅ ｂｕｍｓ［Ｊ］．Ｓｈｏｃｋ，２００７，２８（５）：５８９—５９５． ［２４］Ｃｈｕ ＺＧ，Ｚｈａｎｇ ＪＰ，ＳｏｎｇＨＰ，ｅｔａ１．Ｐ３８ＭＡＰｋｉｎａｓｅｍｅｄｉａｔｅｓ ｂｕｒｎ ｓｅｒｎｍ－ｉｎｄｕｃｅｄｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｂａｒｒｉｅｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＦ－ａｃｔｉｎｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔａｎｄ Ｌ－ｃａｌｄｅｓｍｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ［Ｊ］． Ｓｈｏｃｋ，２０１０，３４（３）：２２２—２２８．［２５］ＫｒｅｍｅｒＴ，ＨａｒｅｎｂｅｒｇＰ，ＨｅｍｅｋａｍｐＦ，ｅｔａ１．Ｈｉｇｈ—ｄｏｓｅｖｉｔａｍｉｎＣｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｄｕｃｅｓｃａｐｉｌｌａｒｙｌｅａｋａｇｅａｆｔｅｒｂｕｒｎ ｐｌａｓｍａ ｔｒａｎｓｆｅｒｉｎ ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｕｒｎ Ｃａｒｅ＆Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１０，３１（３）： ４７０—４７９． ［２６］ＷｈａｌｅｙＪＧ，Ｔｈａｒａｋａｎ Ｂ，ＳｍｉｔｈＢ，ｅｔ ａ１．（一）・Ｄｅｐｒｅｎｙｌ ｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅｒｍａｌ ｉｎｊｕｒｙ－ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｔｉｃｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｈｙｐｅｒｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｉｎ ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒａｌ ｏｆＢｕｒｎ ＣａｒｅＲｅ－ 万方数据 ｓｅａｒｃｈ，２００９，３０（６）：１０１８—１０２７．［２７］Ｑｕｉｒｏｓ Ｍ，ＮｕｓｒａｔＡ．ＲｈｏＧＴＰａｓｅｓ，ａｅｔｏｍｙｏｓｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｒｅｇ－ ｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌＡｐｉｃａｌＪｕｎｃｔｉｏｎａｌＣｏｍｐｌｅｘ［Ｊ］．Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ＆ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌＢｉｏｌｏｇｙ，２０１４，３６：１９４—２０３． ［２８］ＦａｌｋｅｎｂｅｒｇＣＶ，ＬｏｅｗＬＭ．Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓｏｆＲｈｏＧＴＰａｓｅ Ｃｙｃｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｐｌｏｓ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１３，９（１）： １００２８３１． ［２９］ＤｉｎｇＦ，ＹｉｎＺ，ＷａｎｇＨＲ．Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎｉｎ Ｒｈｏ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１，１ １（２３）： ２８７９—２８８７． ［３０］ＢｏｕｈｅｒＥ，ＥｓｔｒａｅｈＳ，Ｇａｒｃｉａ・ＭａｔａＲ，ｅｔａ１．Ｏｆｆｔｈｅｂｅａｔｅｎｐａｔｈｓ： ａｌｔｅｍａｔｉｖｅａｎｄｃｒｏｓｓｔａｌｋｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅｓ［Ｊ］．Ｔｈｅ ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１２，２６（２）：４６９—４７９． ［３１］ＫｕｍａｒＰ，Ｓｈｅｎ Ｑ，ＰｉｖｅｔｔｉＣＤ，ｅｔａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｈｙｐｅｒｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ［Ｊ］． ＥｘｐｅｒｔＲｅｖｉｅｗｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，２００８，１１（６）；４４０— ４５２． ［３２］Ｓｐｉｎｄｌｅｒ Ｖ，Ｓｃｈｌｅｇｅｌ Ｎ，ＷａｓｃｈｋｅＪ．ＲｏｌｅｏｆＧＴＰａｓｅｓｉｎｃｏｎｔｍｌ ｏｆ ｍｉｅｒｏｖａｓｅｕｌａｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２０１０，８７（２）：２４３—２５３． ［３３］Ｍ Ｇｅｂｒｅ－Ｍｅｄｈｉｎ，ＧＢｉｒｇｅｇ｛ｉｒｄ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｃａｕｓｅｓ ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗ ｅｎ— ｄｏｔｈｅｌｉａｌｂａｒｒｉｅｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｂｙａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＲｈｏＡ－Ｒｈｏ．．ａｓｓｏｃｉ．． ａｔｅｄｋｉｎａｓｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ＆ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１３，３３（３）：５５５—５６４． ［３４］ＰｏｓｓａＳＳ，ＣｈａｒａｆｅｄｄｉｎｅＨＴ，ＲｉｇｈｅｔｔｉＲＦ，ｅｔａ１．Ｒｈｏ．ｋｉｎａｓｅｉｎ． ｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ａｉｒｗａｙｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｍａｔｒｉｘ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ，ａｎｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄｂｙｃｈｒｏｎｉｃｉｎ— ｆｌａｍｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｓｏｃｉｅｔｙｆｏｒｐｒｏｍｏｔｉｎｇ Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ， １９２０，３０３（１１）：７５０—７５６．［３５］Ｍａｒｃｏｓ—ＲａｍｉｍＢ，Ｇａｒｃｆａ．Ｗｅｂｅｒ Ｄ，Ｍｉｌｌｄｎ Ｊ．ＴＮＦ．ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｎ— ｄｏｔｈｅｌｉａｌｂａｒｒｉｅｒｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ：ｂｅｙｏｎｄ ａｃｔｉｎａｎｄ Ｒｈｏ［Ｊ］．Ｔｈｒｕｍ— ｂｏｓｉｓ＆Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，２０１４，１１２（６）：１０８８—１１０２．［３６］ＨｅｃｋＪＮ，Ｐｏｎｉｋ ＳＭ，Ｇａｒｃｉａ．ＭｅｎｄｏｚａＭＧ，ｅｔａ１．Ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ＧＥＦ－Ｈ１ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ［Ｊ］． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＢｉｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅＣｅｌｌ，２０１２，２３（１３）：２５８３—２５９２． ［３７］ＧｕｏＦ，ＴａｎｇＪ，Ｚｈｏｕ Ｚ，ｅｔａｌ．ＧＥＦ—Ｈ１一ＲｈｏＡ ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ ｍｅｄｉａｔｅｓ ＬＰＳ－ｉｎｄｕｃｅｄＮＦ—ＫＢｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄ１Ｌ－８ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｉｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１２，５０（１）： ９８—１０７． ［３８］ＧｕｏＦ，Ｚｈｏｕｚ，ＤｏｕＹ，ｅｔａ１．ＧＥＦ－ＨＩ／ＲｈｏＡ ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｍｅｄｉａｔｅｓ ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｅｅｈａｒｉｄｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ ａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕ． １ａｒ－１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｖｉａａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｐ３８ａｎｄＮＦ— ＫＢ［Ｊ］．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，２０１２，５７（３）：４１７—４２８．［３９］Ｇｕｏ Ｆ，ＸｉｎｇＹ，ＺｈｏｕＺ，ｅｔａ１．Ｇｕａｎｉｎｅ—ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｅｘｃｈａｎｇｅ ｆａｃｔｏｒＨＩ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ—ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ６ａｎｄ ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｏ【ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｖｉａａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ ＫＢ［Ｊ］．Ｓｈｏｃｋ，２０１２，３７（５）：５３１—５３８． （收稿日期：２０１６－０６－２６）