肿瘤微环境在乳腺癌发展和治疗方面

肿瘤微环境在乳腺癌发展和治疗方面 外科理论与实践２０１１年第１６卷第ｌ期 ・８５・ ‘环殓－・综述． 肿瘤微环境在乳腺癌发展和治疗方面的作用 成广存， 孙雪青， 周晓明， 王建华 （上海交通大学医学院医学科学研究院生物化学与分子细胞生物学系，上海２０００２５） 关键词：乳腺癌；肿瘤微环境；靶向治疗中图分类号：Ｒ７３７．９ 文献识别码：Ｃ 文章编号：１００７．９６１０｛２０１１）０１．００８５－０４ 乳腺癌是十分常见的恶性肿瘤．好发于４０。６０岁围绝经期妇女．目前在西方国家．该病的死亡率居女性肿瘤死亡 率的第一位。在发展中国家．随着社会老龄化和生活方式的乳腺癌是由乳腺导管上皮细胞恶性增生形成的肿瘤． 目前尚未完全明了。对于乳腺癌的发病机制。长期以来都专 日趋增多。本文拟就肿瘤微环境在乳腺癌发展、转移中的作 肿瘤微环境的概念 肿瘤微环境主要指由肿瘤细胞、内皮细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞及免疫细胞和细胞外基质等共同构成的肿瘤发生、发展和转移的局部稳态环境。早在１９７９ 年．ｂｒｄ等ｌａ就提出肿瘤微环境的概念。但当时并没有引起 态和功能上的改变．如肿瘤组织中的基质细胞、巨噬细胞等达的变化等现象。肿瘤微环境的重要性被重新认识。 一、肿瘤相关巨噬细胞 肿瘤相关巨噬细胞（ｔｕｍｏｒ－ａａａｏｃｉａｔｅｄｍａｃｍｐｈａｇｅ．ＴＡＭ）在肿瘤组织中高度浸润．多数ＴＡＭ是外周血来源并被吸引到肿瘤部位的单核白细胞。已有资料显示．在乳腺癌病人中．肿瘤内ＴＡＭ的大量聚集与肿瘤血管形成、不良预后、高复发率和较低的总生存率相关１３－－５１。ＴＡＭ在许多肿瘤的发生、 发展中发挥着重要作用Ｈ，包括抑癌和促癌的活性Ｈ。一旦 ＴＡＭ被激活，就能释放出大量生长因子、细胞因子、炎症介 质及蛋白水解酶等，这些成分在肿瘤的发展过程中发挥了 抑制或促进作用。不同亚型的巨噬细胞在肿瘤发生、发展过 基金项目：国家自然科学基金（３０９７３０１２，８１０７１７４７）；国家重 点基础研究发展（９７３计划）（２０１ＩＣＢ５１０１０６）；上海教科委重点学科（Ｊ５０２０８）：上海浦江计划（ＩＯＰＪｌ４０６４００） 通讯作者：王建华，Ｅ．ｍａｉｌ：ｊｉａｎｈｕａｗ２００７＠ｇｍａｉｌ．ｃｏｒｎ 万方数据 程中可能发挥不同的作用．认识巨噬细胞的不同亚型将有助于了解巨噬细胞促癌与抑癌间的平衡． 在原发性乳腺癌病人的肿瘤部位可以发现集落刺激因子．１（ｃｏｌｏｎｙ．ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ－１．ＣＳＦ．１）的高表达唧．ＣＳＦ－Ｉ作为巨噬细胞的生长因子．能刺激巨噬细胞的增殖和分化．并对其有趋化作用ＩｌＯ－ｌｌｌ。此外．ＣＳＦ．１在乳腺癌的表达还与激素 受体阴性、恶性程度高及肿瘤体积较大等预后不良的情况 成正相关１１２】。巨噬细胞的另一个趋化因子单核细胞趋化蛋白．“ｍｏｎｏｃｙｔｅｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔｐｒｏｔｅｉｎ．１．ＭＣＰ－Ｉ）也存在类似 情况｜１３１。已有研究表明．巨噬细胞通过旁分泌途径来影响乳 腺癌细胞，主要途径有ＥＧＦ／ＥＧＦＲ和ＣＳＦ／ＣＳＦＲ。人乳腺癌组织分离的巨噬细胞分泌上皮生长因子（ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ．ＥＧＦ）激活ＥＧＦＲ．促进肿瘤细胞增殖。而ＥＧＦＲ的表达也对巨噬细胞起到招募作用。此外．肿瘤细胞分泌ＣＳＦ－Ｉ，激 活巨噬细胞的ＣＳＦ－ＩＲ．对于ＥＧ眦ＧＦＲ旁分泌途径也起到了 辅助作用１１４ｌ。有研究表明．肿瘤细胞还能通过自分泌ＥＧＦ激 活自身的ＥＧＦＲＪｌＳｌ。因此．利用ＥＧＦＲ或ＣＳＦＲ的拮抗剂阻断 信号传递后．迁徙、浸润的乳腺癌细胞和ＴＡＭ数量都可减少ｆｌ＾懈。Ｗｙｃｋｏｆｆ等１１１运用乳腺癌微环境活体成像技术，发现 ＴＡＭ能直接促进癌细胞浸润至血液循环系统。总之，乳腺癌 细胞和巨噬细胞通过自分泌和旁分泌途径相互作用．促进肿瘤的发生和发展． 二、肿瘤相关成纤维细胞 肿瘤相关成纤维细胞０ｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ．ＴＡＦ）是肿瘤微环境中最主要的宿主细胞之一．在实体瘤中数量丰富。与巨噬细胞一样．ＴＡＦ也可通过自分泌和旁分泌途径，与肿瘤细胞相互影响，在肿瘤的发生、发展过程中发挥重要作用． 有关ＴＡＦ细胞的来源虽然存在争议．但目前认为主要 有两种可能ｌｌｓｌ：①由间质中的成纤维细胞在肿瘤细胞分泌的 转化生长因子．１３（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－ＩＢ。ＴＧＦ—Ｂ）和血小板衍生生长因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ．ｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＰＤＧＦ）作用 下转分化而来：②少部分ＴＡＦ可能是由血管平滑肌细胞和 血管外膜细胞从血管基底膜迁移至间质后转分化而来。相对正常组织来源的成纤维细胞而言，ＴＡＦ被认为是活化的 纤维细胞．具有表达波形蛋白、Ｏｔ平滑肌蛋白和成纤维细胞 激活蛋白的特征㈣。最近研究发现，ＰＤＧＦＲ．Ｏｔ可更好地作为 ＴＡＦ的标志物．并可用于该细胞群的筛选∞。活化的ＴＡＦ能分泌多种生长因子和胞外基质蛋白。参与肿瘤的发生、发 改变．乳腺癌的发病率也呈明显上升趋势｜ｌ】。 可经血液和淋巴循环向肺、骨、肝等多个组织转移．其病因 注于癌细胞本身的病理变化．而忽略了对其所处微环境的研究。实际上早在２０世纪７０年代．就已提出肿瘤微环境的概念．但当时大部分研究者主要致力于肿瘤细胞的基冈结构、表型改变、增殖凋亡和信号通路等方面的研究。近年来，肿瘤微环境的作用逐渐受到重视．关于这方面的研究报道 用作一简要论述。 广泛关注。而今．随着肿瘤组织中一系列组分被发现存在形 存在增殖、迁移、细胞因子和生长因子的分泌，乃至受体表 ・８６・ 展，在乳腺癌组织中．近８０％的成纤维细胞具有此功能１２ｌＩ。体 外共培养实验表明ＴＡＦ有刺激前列腺肿瘤细胞生长的功能阎．但对乳腺癌细胞是否具有同样的刺激作用尚需深入研究。Ｌｉａｏ等１２３ｌ发现，运用ＤＮＡ疫苗抑制成纤维细胞的活化，可使肿瘤微血管和淋巴管生成减少。另外，Ｂｕｅｋｌｅｙ等㈣也证实。ＴＡＦ合成的细胞园子如ＩＩ广１、ＩＬ８、ＩＬ广ｌＯ、ＴＮＦ－ａ和ＭＣＰ－ｌ具有免疫抑制的功能．如ＭＣＰ－！能抑制ＣＤ４ｑ＂细胞增殖。调节Ｔ细胞释放ＩＬ４和ＩＦＮ叫，减少巨噬细胞白三烯Ｂ。的产生。由此可见．ＴＡＦ可能通过对细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ．ＥＣＭ）重建和分泌生长因子、细胞因子及趋化因子来抑制抗肿瘤的免疫反应。 三、髓系来源抑制细胞 髓系来源抑制细胞（ｍｙｅｌｏｉｄ．ｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌ， ＭＤＳＣ）是一群起源于髓系、处于不同分化阶段的异质性细胞．可能与ＴＡＭ来自同一前体吲．主要包括未成熟的巨噬细胞、树突细胞和粒细胞等．其共同的表面标志为Ｇｒ－１＋ＣＤＩｌｂ＋。ＭＤＳＣ具有很强的免疫抑制作用．是引起肿瘤免疫逃逸的蘑要细胞群。 大量研究发现．慢性炎症和肿瘤组织中ＭＤＳＣ聚集增多．ＭＤＳＣ的累积是机体肿瘤免疫无应答的主要因素之一。 ＭＤＳＣ引起免疫抑制的可能机制有以下几种：①ＭＤＳＣ通过 阻断ＣＤ４＇Ｔ和ＣＤ８ｑ＇细胞的功能来抑制免疫反应的发生： ②通过上调ＮＯ的产生和精氨酸酶的活性，诱导已活化的Ｔ细胞凋亡．从而抑制Ｔ细胞活性１２６－２７１：＠ＭＤＳＣ抑制树突细胞 的分化导致抗肿瘤免疫应答的抑制．这个过程可能有前列 腺素Ｂ的参与恻；④ＭＤＳＣ抑制ＮＫ细胞的活化，自荷瘤鼠 脾脏分离的ＭＤＳＣ能以细胞一细胞接触依赖方式通过抑制穿孔蛋白来抑制ＮＫ细胞的细胞毒活性㈣．资料显示．在癌症病人及荷瘤小鼠的骨髓、血液、脾脏和。肾脏中，ＭＤＳＣ的水平 都明显增高．提示ＭＤＳＣ的富集町能与肿瘤的生长及恶性 进展相关［３０ｌ。但ＭＤＳＣ在肿瘤病人体内显著增高的具体原因及作用机制．还有待于进一步研究。 值得关注的是．在４Ｔｌ细胞接种的乳腺癌转移动物模 型中．慢性炎症能诱导ＭＤＳＣ的富集．炎症蛋白Ｓ１００及前列腺素Ｅ，被认为是鼋要的诱导因素１３１－３２１。ＳＩＯＯＡ９敲除的小鼠能成功介导抗肿瘤免疫反应．并排斥植入的结肠癌细胞，但这一效应能被衙瘤小鼠体内的ＭＤＳＣ逆转１３３ｌ。在自发形成乳腺癌的动物模型中．基因敲除ｔｇｔ嚼２同样能诱导ＭＤＳＣ向肿瘤组织富集．这一现象可能由ＳＤＦＩ／ＣＸＣＲ４和ＣＸＣＬＳ／ＣＸＣＲ２趋化因子轴介导㈣。 四、间充质干细胞 间充质十细胞（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌ，ＭＳＣ）是存在于 骨髓等组织中的一种具有高度自我更新能力和多向分化潜 能的非造血十细胞．对创伤及肿瘤组织具有较特异的趋向性。在体外可被诱导分化为软骨细胞、成骨细胞、脂肪细胞等阁。 已有资料显示．乳腺癌组织存在大量的ＭＳＣ。Ｋａｍｏｕｂ 等［３６１研究发现．ＭＳＣ的存在能调节邻近癌细胞的行为特征． 共培养ＭＳＣ和低转移性人乳腺癌细胞町直接诱导微环境中 万方数据 ＪＳｕｒｇＣｏｎｃｅｐｔｓ Ｐｒａｃｔ ２０１１，Ｖ０１．１６，Ｎ—ｏ—．１ ＭＳＣ过表达ＣＣＬ５．再通过与肿瘤细胞表面相应受体ＣＣＲ５的作用．激活Ａｋｔ信号转导途径．介导肿瘤细胞生长及从微血管向转移灶的渗出和移动．可逆地增强肿瘤细胞运动、浸润和转移能力。事实上．ＭＳＣ与肿瘤的关系远非如此简单， 两者之间存在复杂的交互作用。一方面．ＭＳＣ町直接作用于 肿瘤细胞。抑制其生长［３７１；也可作为抗原提呈细胞．激活肿瘤 抗原特异性免疫应答㈣：还町作为细胞载体．传递和表达多 种抗肿瘤治疗冈子．参与抗肿瘤药物的运输、免疫应答的激活及新生血管的抑制。另一方面．ＭＳＣ强大的分化和增殖能力促使其参与肿瘤组织的构建：通过多种趋化因子的作用引起肿瘤细胞的表型变化，促进肿瘤的恶性演化：另外，ＭＳＣ还具有类似“免疫豁免”效应．可对各主要类型的免疫细胞产生增殖和活化抑制作用．有助于肿瘤细胞逃逸：表达于ＭＳＣ的多种生长因子和细胞因子可协同促进肿瘤血管和淋巴管的生成．参与肿瘤侵袭、转移。 针对乳腺癌微环境的治疗策略 对肿瘤微环境认识的加深．使人们认识到．针对肿瘤微环境的靶向治疗已成为乳腺癌治疗的一个重要手段。相对于传统的手术和放、化疗手段，分子靶向治疗能高效并选择 性杀伤肿瘤细胞．减少正常组织损伤。近年来．针对肿瘤微 环境的调控作用、以肿瘤微环境为靶点的抗肿瘤药物开发研究层出不穷．如针对趋化因子及受体的抑制剂．针对肿瘤 细胞的ＥＧＦＲ、血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ．ＶＥＧＦ）及其受体家族的抑制剂．针对巨噬细胞ＣＳＦ．１单克隆抗体等． 一、趋化因子及其受体与乳腺癌的治疗 鉴于趋化因子及其受体在肿瘤微环境中发挥的重要作用．以趋化因子及其受体为靶点．通过激活或抑制趋化因子轴的信号传递来控制趋化因子系统的功能．有望成为新的 肿瘤治疗策略与手段。趋化冈子受体ＣＸＣＲ４与肿瘤转移相 关．也是靶向治疗研究最广泛的受体之一。目前．受体ＣＸＣＲ４的拈抗剂有ＴＮｌ４００３、ＡＭＤ３１００、ＣＴＣＥ－９９０８、ＡＬＸ４０．４Ｃ等。体外实验中．运用ＣＸＣＲ４的拮抗剂Ｔ１４０町减少乳腺癌细胞ＭＤＡ．ＭＢ．２３１的迁移睇Ｉ。ＡＭＤ３１００能有效地降低淋巴瘤和白血病病人移植的不良反应。目前．有关ＡＭＤ３１００的研究已进入二期临床１４０ｌ。在乳腺癌动物模型中．ＣＴＣＥ．９９０８能抑制原发瘤的发展演化及远端转移Ｉ・“。ＡＬＸ４０－４Ｃ口Ｔ有效抑制ＣＸＣＩ．１２与受体ＣＸＣＲ４的结合。另外．针对受体ＣＸＣＲ７在肿瘤发展转移中的作用．阻断受体ＣＸＣＲ７的治疗研究也相继展开，一些小分子抑制剂如ＣＣＸ７３３、ＣＣＸ２６６、 ＳｉＲＮＡ及单克隆抗体已在相关的实验模型中开展应用蚓。虽 然趋化因子及其受体的抗肿瘤作用已在多种肿瘤巾得到证实；但针对趋化因子受体的药物开发还处于基础研究阶段，生物学作用的分子机制尚未完全明了．临床应用仍任重而道远。 二、抗肿瘤微血管形成的治疗 为维持肿瘤细胞快速增殖．肿瘤微环境必须为肿瘤组 外科理论与实践２０１１年第１６卷第１期 织提供充足的营养和氧．血管作为肿瘤赖以生长和转移的基础，是抗肿瘤治疗的莺要靶点之一。目前抗肿瘤血管形成的药物已大量进入临床应用。 贝伐单抗是一种重组的人源化单抗，目前在乳腺癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌中已取得不错的疗效［４３１。其通过与ＶＥＧＦ竞争性结合ＶＥＧＦＲ．阻断ＶＥＧＦ介导的生物活性，从而抑制内皮细胞分裂．减少肿瘤新生血管形成，以达到抑制肿瘤生长的目的． 虽然靶向药物治疗对一些重症病人显示出一定的疗效，但就目前而言．靶向治疗还不能完全替代传统的手术、放疗、化疗等手段。靶向药物治疗在临床实验阶段还需进一步论证．且对其临床应用有可能产生的毒副反应也不是很清楚：因此，无论是靶向药物治疗的应用范围还是应用前景。都还有待于进一步的研究。 小 结 恶性肿瘤已成为威胁人类健康的主要疾病之一。在人 类与恶性肿瘤抗争的大部分时间里．研究的重点往往集中在肿瘤细胞本身；但是肿瘤发生、发展还受到其周围组织及微环境的调控和影响。本文仅讨论了肿瘤微环境巾有代表性的几种组分．其他如内皮细胞、多种免疫炎症细胞等尽管没有讨论．但其可能在肿瘤发生和发展中也具有重要作用．仍需要更深入的研究．因此．肿瘤研究应关注肿瘤微环境中多种成分的作用。从而为肿瘤的诊断、治疗开辟新方法、新思路。 【参考文献】 ＦａｃｋｅｎｔｈａｌＪＤ．ＯｉｏｐａｄｅＯＩ．Ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｒｉｓｋａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈＢＲＣＡｌａｎｄＢＲＣＡ２ｉｎｄｉｖｅｒｓｅ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，２００７，７（１２）：９３７—９４８． ＩＪｏｒｄＥＭ，ＰｅｎｎｅｙＤＰ，Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ ＲＭ，ｅｔａ１．Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉ— ｃａｌａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｃｅｌｌｓｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇａｎｄｄｅｓｔｒｏｙｉｎｇｔｕｍｏｒｍｕｈｉｃｅＵｕｌａｒｓｐｈｅｒｏｉｄｓｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｖｉｒ－ｃｈｏｗｓＡｒｃｈＢＣｅｌｌＰａｔｈｏｌ Ｉｎｃｌ ＭｏｌＰａｔｈｏｌ，１９７９，３１（２）： １０３一１１６． ＢｏｌａｔＦ，ＫａｙａｓｅｌｃｕｋＦ。Ｎｕｒｓａｌ ｒＦＺ，ｅｔａ１．Ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌ ｄｅｎｓｉｔｙ， ＶＥＧＦ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ， ａｎｄ ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｉｎｂｒｅａｓｔｔｕｍｏｒｓ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｗｉｔｈｐｒｏｇｎｏｓ－ ｔｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ［Ｊ］．ＪＥｘｐＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００６，２５（３）：３６５— ３７２．ＬｅｅｋＲＤ，ＨａｍｓＡＬ．Ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＭａｍｍａｒｙＧｌａｎｄＢｉｏｌＮｅｏｐｌａｓｉａ，２００２， ７ｆ２）：１７７—１８９． Ｌｅｅｋ ＲＤ，ＬｅｗｉｓＣＥ，ＷｈｉｔｅｈｏｕｓｅＲ，ｅｔａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｗｉｔｈａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎｉｎｖａｓｉｖｅｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，１９９６，５６（２０）： ４６２５√佑２９． 万方数据 ・８７・ ｒＬ研 ＢｉｎｇｌｅＬ，ＢｒｏｗｎＮＪ，ＬｅｗｉｓＣＥ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｔｕｍｏｕｒ－ａｓｓｏ． ｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｉｎｔｕｍｏｕｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｎｅｗ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ【Ｊ】．ＪＰａｔｈｏｌ，２００２，１９６（３）： ２５４—２６５． 刀ＭｕｒｄｏｃｈＣ，ＧｉａｎｎｏｕｄｉｓＡ，ＬｅｗｉｓＣＥ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｒｅｇｕ—ｌａｔｉｎｇｔｈｅｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｉｎｔｏｈｙｐｏｘｉｃａｒｅａｓ ｏｆｔｕｍｏｒｓａｎｄｏｔｈｅｒｉｓｃｈｅｍｉｃ ｔｉｓｓｕｅｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００４，１０４ （８）：２２２４－２２３４．即 ＭｕＭｏｃｈＣ，ＬｅｗｉｓＣＥ．Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏ ｔｕｍｏｒ ｈｙｐｏｘｉａ［Ｊ］．ＩｎｔＪ Ｃａｎｃｅｒ， ２００５，１１ ７（５）：７０１－７０８． 卅 Ｋａｃｉｎｓｋｉ ＢＭ，ＳｃａｔａＫＡ，ＣａｒｔｅｒＤ，ｅｔ ａ１．ＦＭＳ（ＣＳＦ－１ ｒｅ－ ｃｅｐｔｏｒ）ａｎｄＣＳＦ－１ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓａｎｄｐｒｏｔｅｉｎ ａｒｅ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄｉｎ ｖｉｔｒｏ【Ｊ】． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９１，６（６）：９４１－９５２． 州 ＳｔａｎｌｅｙＥＲ，Ｂｅｒｇ ＫＬ，ＥｉｎｓｔｅｉｎＤＢ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｂｉｏｌｏｇｙａｎｄａｃｔｉｏｎｏｆｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ－ｌ【１Ｊ】．Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ， １９９４，１ ２（Ｓｕｐｐｌ１）：１５－２４；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ２５． ⅧＷａｎｇＪＭ，ＧｒｉｆｆｉｎＪＤ，ＲａｍｂａｌｄｉＡ，ｅｔａ１．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｍｉｇｒａｔｉｏｎｂｙｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｍａｃｒｏｐｈａｇｅｃｏｌｏｎｙ— ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｄＪ】．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，１９８８，１４１（２）：５７５—５７９． 珥 Ｂｅｃｋ ＡＨ，Ｅｓｐｉｎｏｓａ Ｉ，Ｅｄｒｉｓ Ｂ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｃｏｌｏｎｙ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ１ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｇｎａｔｕｒｅｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００９，１５（３）：７７８—７８７． ｒＩ吲 Ｕｅｎｏ Ｔ，ＴｏｉＭ，ＳａｊｉＨ。ｅｔａ１．Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔｐｒｏｔｅｉｎ－Ｉｉｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ，ａｎ－ｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０００，６（８）：３２８２—３２８９． Ⅷ ＷｙｃｋｏｆｆＪ，ＷａｎｇＷ，ＬｉｎＥＹ，ｅｔａ１．Ａｐａｒａｃｒｉｎｅｌｏｏｐｂｅ－ ｔｗｅｅｎ ｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓａｎｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎｉｎｍａｍｍａｒｙｔｕｍｏｒ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００４， ６４（１９）：７０２２—７０２９． 吲 ＭｉｚｕｋａｍｉＹ，ＮｏｎｏｍｕｒａＡ。ＮｏｇｕｃｈｉＭ，ｅｔａ１．Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓ－ｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｓｔｕｄｙｏｆｏｎｃｏｇｅｎｅｐｒｏｄｕｃｔｒａｓｐ２１．ｃ—ｍｙｃａｎｄ ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒＥＧＦｉｎｂｒｅａｓｔｃａｒｃｉｎｏｍａｓ［Ｊ］．ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓ， １９９１，１ １（４）：１４８５—１４９４． 蝌 ＧｏｓｗａｍｉＳ，ＳａｈａｉＥ，ＷｙｃｋｏｆｆＪＢ，ｅｔａ１．Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｐｒｏ— ｍｏｔｅｔｈｅ ｉｎｖａｓｉｏｎｏｆｂｒｅａｓｔｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｖｉａ ａ ｃｏｌｏｎｙ－ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ－１／ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｐａｒａｃｒｉｎｅ ｌｏｏｐ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００５。６５（１２）：５２７８—５２８３． 吲 ＷｙｃｋｏｆｆＪＢ，ＷａｎｇＹ，ＬｉｎＥＹ，ｅｔａ１．Ｄｉｒｅｃｔｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ—ａｓｓｉｓｔｅｄ ｔｕｍｏｒｃｅｌｌｉｎｔｒａｖａｓａｔｉｏｎｉｎ ｍａｍｍａｒｙ ｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００７，６７（６）：２６４９－２６５６． 吲ＤｅＷｅｖｅｒＯ，ＭａｒｅｅｌＭ．Ｒｏｌｅｏｆｔｉｓｓｕｅｓｔｒｏｍａｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｉｎｖａｓｉｏｎ［Ｊ］．ＪＰａｔｈｏｌ，２００３，２００（４）：４２９－－４４７． 刎 ＭｕｅｌｌｅｒＭＭ，ＦｕｓｅｎｉｇＮＥ．Ｆｒｉｅｎｄｓｏｒ ｆｏｅｓ—ｂｉｐｏｌａｒｅｆ－ ｆ奄ｃｔｓｏｆｔｈｅｔｕｍｏｕｒｓｔｒｏｍａｉｎ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ１．Ｎａｔ ＲｅｖＣａｎｃｅｒ， ２００４，４（１１）：８３９－８４９． 捌 ＥｒｅｚＮ，‘ｒｒｕｉｔｔＭ，ＯｌｓｏｎＰ，ｅｔａ１．Ｃａｎｃｅｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｉ－ ・８８・ ｂｒｏｂｌａｓｔｓ黜ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｉｎ ｉｎｃｉｐｉｅｎｔｎｅｏｐｌａｓｉａ ｔｏｏｒｃｈｅｓ．ｔｒａｔｅ ｔｕｍｏｒ－ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ａｎ ＮＦ・－ｋａｐｐａＢ・－ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍａｎｎｅｒＩＪｌ．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ，２０１０，１７（２）：１３５一１４７． 【２１】ＫａｌｌｕｒｉＲ，ＺｅｉｓｂｅｒｇＭ．Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｉｎ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，２００６，６（５）：３９２—４０１．【２２】ＨａｙｗａｒｄＳＷ，Ｗａｎｇ Ｙ，ＣａｏＭ，ｅｔａ１．Ｍａｌｉｇｎａｎｔｔｒａｎｓｆｏｒ－ ｍａｔｉｏｎｉｎ ａ ｎｏｎｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｅ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｓｔａｔｉｃｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００１，６１（２２）：８１３５—８１４２． ［２３１ ＬｉａｏＤ，ＬｕｏＹ，ＭａｒｋｏｗｉｔｚＤ，ｅｔａ１．Ｃａｎｃｅｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｉ—ｂｒｏｂｌａｓｔｓｐｒｏｍｏｔｅｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｂｙｍｏｄｕ－ ｌａｔｉｎｇｔｈｅｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｅ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｉｎ ａ ４Ｔ１ ｍｕｒｉｎｅｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｍｏｄｅｌ【Ｊ１．ＰＬｏＳＯｎｅ，２００９，４（１１）：ｅ７９６５． 【２４］ＢｕｃｋｌｅｙＣＤ，ＰｉｌｌｉｎｇＤ，Ｌｏｒｄ ＪＭ，ｅｔａ１．Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｒｅｇｕ・ ｌａｔｅｔｈｅｓｗｉｔｃｈｆｒｏｍ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ ｔｏ ｃｈｒｏｎｉｃｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＴｒｅｎｄｓＩｍｍｕｎｏｌ，２００１，２２（４）：１９９－２０４． 【２５】ＧａｂｒｉｉｏｖｉｃｈＤＩ，ＢｒｏｎｔｅＶ，ＣｈｅｎＳＨ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｔｅｒｍｉｎｏｌｏ－ ｇＹｉｓｓｕｅｆｏｒｍｙｅｌｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００７，６７（１）：４２５；ａｕＩｈｏｒｒｅｐｌｙ４２６．［２６】ＳｉｃａＡ，ＢｒｏｎｔｅＶ．Ａｌｔｅｒｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｅｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｕｍｏｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｊ ＣｉｉｎＩｎ－ ｖｅｓｔ，２００７，１ １７（５）：１ １５５－１１６６．【２７】Ｍａｒｉｇｏ Ｉ，Ｄｏｌｃｅｔｔｉ Ｌ，ＳｅｒａｆｉｎｉＰ，ｅｔａ１．Ｔｕｍｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｏ－ ｌｅｒａｎｃｅ ａｎｄｉｍｍｕｎｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｍｙｅｉｏｉｄ ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＩｍｍｕｎｏｌＲｅｖ，２００８，２２２：１６２—１７９．［２８】ＳｉｎｈａＰ＇Ｃｌｅｍｅｎｔｓ ＶＫ，ＦｕｌｔｏｎＡＭ，ｅｔａ１．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ２ｐｒｏｍｏｔｅｓｔｕｍｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｂｙｉｎｄｕｃｉｎｇｍｙｅｉｏｉｄ－・ｄｅ・・ ｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００７，６７（９）：４５０７－ ４５１３． 【２９】“ｕ Ｃ，ＹｕＳ，ＫａｐｐｅｓＪ，ｅｔａ１．Ｅｘｐａｎｓｉｏｎｏｆ ｓｐｌｅｅｎｍｙｅｌｏｉｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓｒｅｐｒｅｓｓｅｓＮＫｃｅｌｌｅｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｔｕｍｏｒ－ｂｅａｒｉｎｇ ｈｏｓｔ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００７，１０９（１０）：４３３６－４３４２．【３０】Ｏｓｔｒａｎｄ—ＲｏｓｅｎｂｅｒｇＳ．Ｉｍｍｕｎｅｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ：ａｂａｌａｎｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎｐｒｏｔｕｍｏｒａｎｄａｎｔｉｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］．Ｃｕｒｔ Ｏｐｉｎ Ｇｅｎｅｔ Ｄｅｖ，２００８，１８（１）：１ １－１８． 【３１】Ｓｉｎｈａ Ｐ，ＯｋｏｒｏＣ，Ｆｏｅｌｌ Ｄ，ｅｔａ１．ＰｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＳ１００ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｔｈｅａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｙｅｌｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪＩｍｍｕｎｏｌ。２００８，１８１（７）：４６６６－４６７５． 【３２】Ｓｉｎｈａ Ｐ，ＣｌｅｍｅｎｔｓＶＫ，ＢｕｎｔＳＫ，ｅｔａ１．Ｃｒｏｓｓ—ｔａｌｋｂｅ－ｔｗｅｅｎ ｍｙｅｌｏｉｄ—ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓａｎｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｓｕｂｖｅｒｔｓｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｉｔｙｔｏｗａｒｄａ ｔｙｐｅ２ｒｅｓｐｏｎｓｏ［Ｊ］．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，１ ７９（２）：９７７－９８３． 【３３】Ｃｈｅｎｇ Ｐ，ＣｏｒｚｏＣＡ，ＬｕｅｔｔｅｋｅＮ，ｅｔａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｄｅｎ・ｄｒｉｔｉｅ ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆｍｙｅｌｏｉｄ． 万方数据 ！！竖鱼！！！型！旦ｒ竺！型！：∑！！：！！：翌！：！ ｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙ Ｓ１００Ａ９ ｐｒｏｔｅｉｎ［Ｊ］．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２００８，２０５（１０）：２２３５—２２４９． 【３４】ＹａｎｇＬ，ＨｕａｎｇＪ，Ｒｅｎ Ｘ，ｅｔａ１．ＡｂｒｏｇａｔｉｏｎｏｆＴＧＦ ｂｅｔａ ｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｍａｍｍａｒｙｃａｒｃｉｎｏｍａｓｒｅｃｒｕｉｔｓＧｒ－Ｉ＋ＣＤｌｌｂ＋ ｍｙｅｌｏｉｄｃｅｌｌｓ ｔｈａｔｐｒｏｍｏｆｆｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ， ２００８，１３（ｉ）：２３－３５． ［３５】Ｐｉｔｔｅｎｇｅｒ ＭＦ，ＭａｃｋａｙＡＭ，ＢｅｃｋＳＣ，ｅｔａ１．Ｍｕｌｔｉｌｉｎｅａｇｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆａｄｕｌｔ ｈｕｍａｎｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ【Ｊ】． Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，２８４（５４１１）：１４３—１４７． ［３６】ＫａｒｎｏｕｂＡＥ。ＤａｓｈＡＢ，ＶｏＡＰ，ｅｔａ１．Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓｗｉｔｈｉｎｔｕｍｏｕｒｓｔｒｏｍａｐｒｏｍｏｔｅ ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｍｅｔａｓ・ ｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４９（７１６２）：５５７—５６３．［３７】Ｋｈａｋｏｏ ＡＹ，Ｐａｔｉ Ｓ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＳＡ，ｅｔ ａ１．Ｈｕｍａｎｍｅ－ ｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｅｘｅｒｔ ｐｏｔｅｎｔａｎｔｉｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ａ ｍｏｄｅｌｏｆ Ｋａｐｏｓｉ’ｓｓａｒｃｏｍａ［Ｊ］．ＪＥｘｐＭｅｄ，２００６，２０３ （５）：１２３５－１２４７．【３８】Ｒｏｍｉｅｕ・Ｍｏｕｒｅｚ Ｒ，ＦｒａｎｃｏｉｓＭ，ＢｏｉｖｉｎＭＮ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｇｕ－ ｌａｔｉｏｎｏｆＭＨＣ ｃｌａｓｓⅡｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄａｎｔｉｇｅｎｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｉｎｍｕｒｉｎｅａｎｄｈｕｍａｎｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓｂｙＩＦＮ－ ｇａｍｍａ，ＴＧＦ—ｂｅｔａ，ａｎｄｃｅｌｌｄｅｎｓｉｔｙ［Ｊ］．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２００７， １７９（３）：１５４９－１５５８．【３９】Ｔａｍａｍｕｒａ Ｈ，ＨｏｒｉＡ，Ｋａｎｚａｋｉ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｔ１４０ ａｎａｌｏｇｓ ａｓ ＣＸＣＲ４ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄａｓａｎｔｉ—ｍｅｔａｓｔａｔｉｃａｇｅｎｔｓｉｎ ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＦＥＢＳＬｅｔｔ，２００３，５５０（１－ ３）：７９－８３． 【４０】ＤｏｎａｈｕｅＲＥ，ＪｉｎＰ＇Ｂｏｎｉｆａｃｉｎｏ ＡＣ，ｅｔ ａ１．Ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ （ＡＭＤ３１００）ａｎｄ ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｃｏｌｏｎｙ・ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ（Ｇ— ＣＳｎｍｏｂｉｌｉｚｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔＣＤ３４＋ｃｅｌｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓｂａｓｅｄ ｏｎ ｇｌｏｂａｌｇｅｎｅａｎｄｍｉｃｒｏＲＮＡｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ， ２００９，ｌ１４（１２）：２５３０－２５４１． 【４ｌ】Ｒｉｃｂｅｒｔ ＭＭ，ＶａｉｄｙａＫＳ，ＭｉｌｌｓＣＮ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆ ＣＸＣＲ４ｂｙＣＴＣＥ・９９０８ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｔｏ ｌｕｎｇａｎｄ ｂｏｎｅ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２００９，２１（３）：７６１—７６７． 【４２】ＨａｒｔｍａｎｎＴＮ，Ｇｒａｂｅｖｓｋｙ Ｖ，Ｐａｓｖｏｌｓｋｙ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ａ ｃｒｏｓｓｔａｌｋｂｅｔｗｅｅｎｉｎｔｒａｃｅｉｌｕｌａｒＣＸＣＲ７ａｎｄＣＸＣＲ４ｉｎ． ｖｏｌｖｅｄｉｎ ｒａｐｉｄＣＸＣＬｌ２一ｔｒｉｇｇｅｒｅｄｉｎｔｅｇｒｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｂｕｔ ｎｏｔ ｉｎｃｈｅｍｏｋｉｎｅ－ｔｒｉｇｇｅｒｅｄｍｏｔｉｌｉｔｙｏｆ ｈｕｍａｎＴｌｙｍｐｈｏ－ｃｙｔｅｓａｎｄＣＤ３４＋ｃｅＨｓ［Ｊ］．Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ，２００８，８４（４）： １１３０－１ １４０． 【４３】Ｂａｎｄｏ Ｈ．Ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒａｎｄｂｅｖａｃｉ． ｔｕｍａｂｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ，２００７，１４（２）： １６３—１７３． （收稿日期：２０１０．０７．２７） （本文编辑：许华芳）