化疗联合放疗交替治疗局限期小细胞肺癌的方案研究

化疗联合放疗交替治疗局限期小细胞肺癌的研究 　　　　肺癌是当今国内外最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率早已成为世界癌症之首，其中１５％～２０％为小细胞肺癌（ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ，ＳＣＬＣ）［１］。ＳＣＬＣ分局限期和广泛期，因倍增时间短、进展快和转移早，确诊时局限期患者仅占１／３［２］。化疗联合放疗是一线治疗局限期小细胞肺癌（ｌｉｍｉｔｅｄ－ｓｔａｇｅ　ＳＣＬＣ，ＬＳ－ＳＣＬＣ）的主要 治 疗 手 段。既 往 研 究 发 现，同 步 放 化 疗 治 疗ＬＳ－ＳＣＬＣ相对交替／序贯化放疗疗效好，因此化放疗同步一直是ＬＳ－ＳＣＬＣ的临床治疗［３－５］。但因种种原因，交替或序贯化放疗仍是国内ＬＳ－ＳＣＬＣ患者常见的临床治疗手段。在此情况下，关于化疗开始后放疗何时交替才可发挥其最大疗效的问，一直备受关注。 　　针对这一问题，国内外已进行了多项研究［６－８］，但因加入放疗时机的早、晚期定义差异较大，与国内临床常用方式也有较大不同，致其结论具有较大争议。因此，本研究收集并分析了９１例ＬＳ－ＳＣＬＣ患者的化放疗治疗情况，比较一线治疗６个周期ＥＰ方案化疗中，放疗何时加入对患者疗效及其毒副作用的影响。 　　１对象与 　　１．１病例选择及一般资料 　　收集２００８－０１－０１－２０１３－０１－０１在山东省肿瘤医院治疗的ＬＳ－ＳＣＬＣ患者临床资料。纳入标准：１）均经病理学或细胞学确诊为ＳＣＬＣ；２）经胸部强化ＣＴ、腹部ＣＴ或Ｂ超、全身骨扫描和颅脑ＭＲ等检查确定患者分期为局限期；３）一线化疗实施标准的ＥＰ方案：依托泊苷（Ｖｐ－１６，江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字Ｈ３２０２５５８３）１００ｍｇ／ｄ，静脉滴入，ｄ１～ｄ５；顺铂（ＤＤＰ，齐鲁制药有限公司，国药准字Ｈ３７０２１３５８）４０ｍｇ／ｄ，静脉滴入，ｄ１～ｄ３；３周为１个周期。４）在化疗不同周期后 行 交 替 或 序 贯 常 规 放 疗，２．０ Ｇｙ／（次 ·ｄ），５ｄ／周，总共６０Ｇｙ；放疗前化疗不足６个周期的，放疗后继续完成共６个周期的化疗。化放疗结束后１个月内行影像学检查，评估疗效。５）患者因疾病进展迅速或其他原因未完成６个周期化疗及交替或序贯放疗者，暂不纳入研究。根据纳入标准选取９１例ＬＳ－ＳＣＬＣ患者，其中男６０例，女３１例。年龄２８～７７岁，中位年龄５６岁。ＥＰ方案化疗１个周期后交替放疗者０例，化疗２个周期后交替放疗者１３例，３个周期后放疗者２９例，４个周期后２３例，５个周期后１０例，６个周期后１６例。依照临床常见交替或序贯治疗模式，根据患者放疗前化疗周期数，将其分为２组，放疗前行ＥＰ方案化疗≤３个周期者为早期组，＞３～６个周期者为晚期组。表１所示，２组临床资料差异无统计学意义，Ｐ＞０．０５。 　　１．２结果判定标准 　　整个治疗过程中每周查血常规１～２次，不良反应按２００３年ＷＨＯ　４．０常见不良反应分级统一评定。治疗前后采用影像学检查观察肿瘤情况。近期疗效在化放疗结束１个月内按ＲＥＣＩＳＴ　１．１疗效标准客观评价，分为完全缓解（ＣＲ）、部分缓解（ＰＲ）、稳定（ＳＤ）和进展（ＰＤ），以ＣＲ＋ＰＲ计算有效率（ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｒａｔｅ，ＲＲ）。 　　１．３　随访和生存分析 　　采用门诊、电话或书信方式对所有患者进行院外随 访，１～３个 月 随 访１次，末 次 随 访 时 间 为２０１４－０３－１６，中位随访时间２１个月。所有患者随访资料完整。疾病无进展生存时间（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－ｆｒｅｅ　ｓｕｒ－ｖｉｖａｌ，ＰＦＳ）为从治疗开始至疾病进展或患者死亡时间。总生存期（ｏｖｅｒａｌｌ　ｓｕｒｖｉｖｅ，ＯＳ）为从肿瘤明确诊断到死亡或末次随访的时间。 　　１．４统计学方法 　　应用ＳＰＳＳ　１７．０进行统计分析，应用Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法计算生存曲线平均指标，采用Ｌｏｇ－ｒａｎｋ检验２组生存率差异；对其他计数资料采用χ２检验。检验水准α＝０．０５。 　　２结果 　　２．１　近期客观疗效 　　４２例早期组患者，治疗后达ＣＲ者１０例，ＰＲ者２６例，ＳＤ者４例，ＰＤ者２例；４９例 晚 期 组 患 者，ＣＲ１３例，ＰＲ　２７例，ＳＤ　５例，ＰＤ　４例。２组ＲＲ分 别 为８５．７１％（３６／４２）与８１．６３％（４０／４９），早期组ＲＲ虽比晚期组高４％，但经χ２检验，差异无统计学意义，Ｐ＝０．６０１。 　　２．２　ＰＦＳ和 ＯＳ比较 　　图１所示，早期组与晚期组中位ＰＦＳ分别为１２和１０个月，χ²＝５．３４７，Ｐ＝０．０２１，即早期组中位ＰＦＳ优于晚期组且差异有统计学意义。 　　早期组与晚期组的中位ＯＳ分别为１８和１７个月，χ²＝１．６２０，Ｐ＝０．２０３，即早期组与晚期组ＯＳ差异无统计学意义，但观察其生存函数图（图２），可见延长趋势。 　　２．３毒副作用 　　９１例患者均可评价毒副作用，２组最常见的不良反应为胃肠道反应和骨髓抑制，其中早期组与晚期组出现Ⅲ～Ⅳ级胃肠道反应的例数为３和５例，Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制者８和１３例，差异无统计学意义，Ｐ＞０．０５。患者不良反应均可耐受，临床处理后均改善，没有因不良反应不可耐受而中断治疗。 　　２．４　治疗失败原因 　　５７例患者出现远处转移，其中脑转移４１例，骨转移２４例，肝转移２９例，肾上腺转移３０例。３６例局部复发，其中胸部原发灶增大２８例，纵隔淋巴结转移１９例。早期组远处转移率为６１．９０％（２６／４２），局部复发率 为３５．７１％（１５／４２）；晚 期 组 远 处 转 移 率 为６３．２７％（３１／４９），局部复发率为４２．８６％（２１／４９）；２组差异均无统计学意义，Ｐ＞０．０５。 　　３讨论 　　ＳＣＬＣ是一种进展迅速的恶性肿瘤，确诊时约２／３的患者已有肺外转移［２，９］。近年来随着综合治疗的进展，ＳＣＬＣ的治疗取得了令人鼓舞的疗效。已有研究证实，ＳＣＬＣ患者由未行治疗时的中位生存期２～４个月，到现在综合治疗后，广泛期小细胞肺癌（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ－ｓｔａｇｅ　ＳＣＬＣ，ＥＳ－ＳＣＬＣ）的中位生存期达８～１３个月，ＬＳ－ＳＣＬＣ达１５～２０个月［１０］。虽然靶向治疗在非小细胞肺癌治疗领域取得了显着成就，但至今为止，还未发现对ＳＣＬＣ的治疗有显着疗效的靶向药物［１１］。因此，传统的化放疗仍是其主要的治疗方法。 　　与单纯化疗或放疗比较，化放疗联合可明显改善ＳＣＬＣ的局部控制率，延长ＰＦＳ，提高生存率［１２－１３］。其中ＬＳ－ＳＣＬＣ的 联 合 治 疗 模 式 有 同 步、交 替 和 序 贯３种。研究发现，同步化放疗治疗ＬＳ－ＳＣＬＣ的疗效优于交 替 或 序 贯 疗 法［３－５］。因 此，同 步 化 放 疗 一 直 是ＬＳ－ＳＣＬＣ的临床治疗标准。但对于临床上很多体质相对较差的患者，常因无法耐受同步化放疗的不良反应，从而不得不选择交替或序贯化放疗。交替或序贯放化疗的主要特点是降低了同步治疗对患者的不良反应，但是也因治疗强度减弱，增加了治疗中和治疗后其肿瘤复发的可能性。 　　探讨ＬＳ－ＳＣＬＣ交替或序贯放化疗中，放疗何时加入才可最大限度发挥其优越性的问题，一直是其研究的重点。针对这一问题，国内一项研究分别以６、９和１２周等时间节点前后定义早晚期放疗，得出结论，节点前即早期加入放疗未能提高总生存期，但有增大ＰＦＳ的趋势［８］。而国外有关研究则是以化疗开始后３０ｄ左右开始放疗定义其早晚期，虽然都得出相似结论 ，其早期交替放疗相对较好，可延长ＰＦＳ［７］。但因加入放疗时机的早、晚期定义差异较大，致其结论并无代表性，在现实临床治疗中，仍无实际循证证据可遵循。 　　本研究依照临床常见交替或序贯治疗模式，定义≤３个周期ＥＰ方案化疗后交替放疗者为早期组，＞３个周期ＥＰ方案化疗后放疗者为晚期组。收集分析了９１例ＬＳ－ＳＣＬＣ交替／序贯化放疗治疗情况。结果显示，早期组有效率比晚期组提高了４％，但差异无统计学意义，Ｐ＞０．０５；中位ＰＦＳ分别为１２和１０个月，相差２个月且差异有统计学意义，Ｐ＜０．０５；即早期放疗可以延长ＰＦＳ。２组ＯＳ分别为１８和１７个月，虽差异无统计学意义，但观察其曲线图，仍可见延长趋势。２组不良反应主要为可耐受的胃肠道反应和骨髓抑制，且差异无统计学意义，Ｐ＞０．０５；即早期加入放疗不增加患者不良反应。 　　重新定义后的早晚期放疗，得出了与既往研究相似但更为明确的结果，早期放疗有提高有效率和延长ＯＳ的趋势，并可明确改善ＰＦＳ。既往在同步化放疗治疗ＳＣＬＣ研究中也发现，化疗开始后早期加入放疗相比延后加入，可显着提高ＬＳ－ＳＣＬＣ的２和５年生存率，而且缩短胸部放射治疗的整体治疗时间，改善可更为明显［１４］。另一研究也同样发现，５年生存率随着化疗开始到放疗结束时间的延长而降低［１５］。最近一项研究结果表明，ＥＰ／ＥＣ方案与加速超分割同步放疗（１．５Ｇｙ／次，２次／ｄ，５ｄ／周，３周）治疗ＬＳ－ＳＣＬＣ疗效较好［１６］。因此对于体质偏弱不能实施同步放化疗的ＬＳ－ＳＣＬＣ的治疗，若初始化疗有效后（一般２个周期化疗后评估），应尽快实施交替放疗，如果可以分割放疗剂量，增加放疗次数，缩短放疗持续时间，ＳＣＬＣ治疗疗效可进一步提高。 　　综上所述，对于治疗模式为交替或序贯放化疗的ＬＳ－ＳＣＬＣ患者，行≤３个周期化疗后放疗者相对于更多个周期化疗后放疗者，虽然有提高有效率和延长ＯＳ的趋势，但改善差异无统计学意义。其在延长患者ＰＦＳ上差异有统计学意义，且不增加其不良反应。但考虑到本研究为回顾性研究且样本量较小，混杂因素较多，尚需更为严谨的大样本前瞻性临床研究，进一步明确其最佳治疗时机，以期为ＬＳ－ＳＣＬＣ患者的治疗提供更高级别的循证证据。 　　参考文献 　　［１］Ｍａｒｔíｎｅｚ　Ｐ，Ｓａｌｅｓ　Ｆｉｄａｌｇｏ　ＰＡ，Ｆｅｌｉｐ　Ｅ．Ｇａｎｉｔｕｍａｂ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔ－ｍｅｎｔ　ｏｆ　ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇ　Ｄｒｕｇｓ，２０１４，２３（１０）：１４２３－１４３２． 　　［２］Ｋｉｍ　ＨＣ，Ｓｏｎｇ　ＪＳ，Ｌｅｅ　ＪＣ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ　ｏｆ　ＮＱＯ1ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ａｎｄ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｐ５３，ＳＯＤ２，ＰＡＲＰ１ｉｎ　ｌｉｍｉｔｅｄ－ｓｔａｇｅ　ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｐａｔｈｏｌ，２０１４，７（１０）：６７４３－６７５１． 　　［３］Ｔｓｕｋａｄａ　Ｈ，Ｙｏｋｏｙａｍａ　Ａ，Ｇｏｔｏ　Ｋ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ　ｖｅｒｓｕｓ　ｓｅ－ｑｕｅｎｔｉａｌ　ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｓｅｍｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，２００１，２８（２Ｓｕｐｐｌ　４）：２３－２６． 　　［４］Ｓｕ　Ｊ，Ｚｈｕ　Ｓ，Ｌｉｕ　Ｚ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｌｉｍｉｔｅｄ－ｓｔａｇｅ　ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ａｆｔｅｒ　ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｏｎｋｏｌ，２０１２，３５（６）：３６２－３６７．