抗炎药物用于2型糖尿病预防与治疗的

178 PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2016,40 40 (3):178-188 抗炎药物用于2型糖尿病预防与治疗的研究进展 王颖，王兴亚* （浙江中医药大学药学院，浙江󰀃杭州󰀃310053） [摘要] 近年来，炎症反应在2型糖尿病发病机制中的作用受到广泛关注。流行病学和实验动物研究均证明，肥胖及其诱发的慢性炎症 与2型糖尿病有密切的关系。基于诸多临床流行病学调查及大型前瞻性研究结果，目前已形成对糖尿病胰岛素耐受性的炎症发病机制的共识。到目前为止，多种具有抗炎作用机制的活性小分子药物已经上市或进入临床研究阶段，这些药物单独治疗或与传统降糖药物联用均取得了令人满意的效果，显示了糖尿病抗炎治疗的前景。主要综述近年来慢性炎症在2型糖尿病发生发展过程中的分子机制以及抗炎药物用于治疗2型糖尿病的研究进展。 [关键词] 胰岛素抵抗；2型糖尿病；炎症；抗炎药物 [中图分类号] 󰀃R587.1󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃[文献标志码]󰀃A󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃[文章编号] 1001-5094（2016）03-0178-11 Research Progress in Anti-infl ammatory Drugs for Prevention and Treatment of Type 2 Diabetes WANG Ying, WANG Xingya (School of Pharmaceutic Sciences, Zhejiang University of Chinese Medicine, Hangzhou 310053, China) ammation in the pathogenesis of type 2 diabetes has drawn wide attentions in recent years. Epidemiological [Abstract] The implication of chronic infl investigation and animal studies have indicated that obesity and the resulting chronic infl ammation are closely related to type 2 diabetes. Infl ammatory mechanism of insulin resistance in diabetes has been universally accepted based on epidemiological and large scale prospective studies. So far, a variety of small molecule drugs with anti-infl ammatory activity have been listed or tested in clinical studies. These drugs alone or in combination with conventional anti-diabetic drugs have resulted satisfactory treatments, showing the great promise of anti-infl ammatory treatment for diabetes. This article mainly reviewed recent progress in chronic infl ammation and its molecular mechanisms in the development of type 2 diabetes as well as the application of anti-infl ammatory drugs in the treatment of type 2 diabetes. ammation; anti-infl ammatory drugs[Key words] insulin resistance; type 2 diabetes; infl 糖尿病已成为世界上继肿瘤、心脑血管疾病之后的第3位严重危害人类健康的慢性常见疾病，其发病与饮食、遗传、环境因素和免疫系统功能紊乱有密切关系。据统计，目前全球有将近4亿糖尿病患者，预计到2040年这一数字将增加到6.42亿。我国已成为全球糖尿病患者人数最多的国家。最新数据显示，中国糖尿病患者人数已达1.14亿，约占全球糖尿病人总数的三分之一。因此，糖尿病的早期发现、干预与治疗已成为我国及全世界公共卫生事业亟需解决的问题。糖尿病分为1型和2型，其中2型患者占总糖尿人数的90%以上，但目前对其发生发展的精确分子机制尚不完全清楚。近几年，积累的诸多临床实验证据揭示2型糖尿病的发病机制与肥胖及炎症所引起的胰岛素抵抗（IR）有关。本 接受日期：2016-02-01 项目资助：国家自然科学基金面上项目（81473397）；*通讯作者：王兴亚，研究员；研究方向：肥胖及代谢疾病研究； Tel：0571-86613536；E-mail：xingyaw@gmail.com 文就近年来炎症引起IR及2型糖尿病发生发展的分子机制和各种抗炎药物用于其治疗的研究进展进行综述。 1 炎症在IR与2型糖尿病发生中的作用与分子 机制研究现状 1.1 肥胖诱发的慢性炎症 据美国糖尿病协会报告，轻、中、重度肥胖者发展为2型糖尿病的危险性分别是正常体重者的2倍、5倍和10倍。现在认为肥胖实际处于一种慢性轻度炎症状态，是引起系统性IR、2型糖尿病的独立危险因素。早在1901年，Williamson [1]发现非甾体抗炎药水杨酸钠能有效降低糖尿病人的尿糖量，首次证明炎症与糖尿病的发展相关。直到1993 年，Hotamisligil [2]首次发现肥胖引起的炎症因子TNF-α是实验动物产生IR的重要因素。随后一系列临床研究表明，肥胖所引起的炎症反应包括诸如TNF-α、IL-18、IL-1β、IL-6、C反应蛋白（CRP）等多种炎症因子的分泌，直接或间接参与IR及糖尿病的发生发展[3]。 2016年340卷 第3期 王颖 ,等：抗炎药物用于2型糖尿病预防与治疗的研究进展 179 目前，过度脂肪积聚导致脂肪细胞释放游离脂肪酸水平（FFA）升高，从而导致高胰岛素血症和IR的观点已被证实。研究发现，血液中游离脂肪酸的增加可促进氧化应激和炎症反应[3]。如图1所示，在糖尿病的发生发展过程中，多种组织受到炎症因子的攻击，从而直接激活了胰岛内β细胞免疫反应。前反馈也在其中发挥着重要作用，转录因子激活后，导致产生更多的促炎细胞因子。另外，异位脂肪积累在肌肉、肝脏和胰腺组织中，又进一步造成脂肪分解，游离脂肪酸释放增加，导致炎症和IR的恶性循环。当细胞炎症因子足够多时，就释放到循环中，进而对远隔部位（如肝脏和骨骼肌）发挥作用，加重IR。此外，炎症因子进入脂肪组织后，可引起脂质代谢异常（如TNF-α有脂解作用），从而使外周游离脂肪酸增加，进而导致IR及2型糖尿病[3]。 肥胖 FFA 炎症因子 单核/巨噬细胞趋化蛋白1（MCP-1）表达增加[5-6]。M1型巨噬细胞主要分泌大量促炎因子，如TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-18 等。这些炎症因子可以诱导三酰甘油储存和脂肪分解，导致游离脂肪酸和脂质积累。例如，在肥胖及2型糖尿病患者的血浆中，TNF-α和IL-6水平明显升高；在肥胖-IR模型动物的血浆中TNF-α表达水平也明显升高，这些结果均表明炎性因子参与了IR[3]。 目前，TNF-α引起IR的作用机制研究得较为清楚。TNF-α能够抑制胰岛素受体底物-1（IRS-1）酪氨酸磷酸化，提高 IRS-1丝氨酸磷酸化，从而减少IRS-1的表达并抑制IRS-1与胰岛素受体结合。TNF-α还可通过减少葡萄糖转运体4（GLUT4）的表达，直接导致IR [7]。另外，TNF-α促进脂解作用，使外周游离脂肪酸增加，导致肌细胞糖代谢降低，肝内糖原合成提高，从而间接地诱导了IR。IL-6 则被认为通过STAT3-SOCS3信号通路影响胰岛素受体信号通路的传导，从而引起IR[8]。 动物实验与临床研究均表明，高浓度的游离脂肪酸可通过多种途径，如Toll 样受体（TLR）引发一系列信号（如IKKβ/NF-κB、JNK、PKC 等）传导而影响胰岛素的作用及葡萄糖代谢，导致组织对胰岛素的敏感性 FFA 炎症因子IR FFA 炎症因子IR FFA 炎症因子 FFA 炎症因子 FFA 炎症因子IR 胰岛素抵抗（IR） 糖尿病 降低。核因子-κB（NF-κB）是细胞中关键的核转录因子，在炎症启动及调节中发挥着重要的作用，可通过介导合成一氧化氮及促进TNF-α和IL-6的产生而加重炎症反应，使炎症反应持续扩大，导致IR [5]。通常情况下，NF-κB与其抑制物IκB结合而呈无活性状态，分布于细胞浆中。而具有丝氨酸蛋白激酶活性的NF-κB抑制蛋白激酶（IκB kinase，IKK）可将其底物IκB磷酸化，使得IκB与NF-κB解离，解除抑制的活性NF-κB进入细胞核内，调控一系列炎症因子及炎症反应。IKK是激活NF-κB信号通路的主要调节物，可被TNF-α、IL-1、IL-6等炎症因子激活。活化的IKK可增加胰岛素受体和胰岛素受体底物（IRS）的丝氨酸磷酸化，抑制酪氨酸磷酸化，进而减弱胰岛素受体与IRS的结合，终止胰岛素信号向PI3-K的传递，从而导致IR[5]。非甾体抗炎药（NSAID）如水杨酸类药物就是通过抑制IKK的活性而发挥提高胰岛素敏感性和降低血糖的功效。此外，研究发现IKK基因敲除的动物，与野生型相比， FFA 炎症因子IR 图1 肥胖所引起的炎症与IR和2型糖尿病发生机制的关联Figure 1 Implication of obesity-induced inflammation in the pathogenesis of IR and type 2 diabetes mellitus 1.2 炎症诱导IR及糖尿病发生发展的重要分子机制 2003年，Weisberg等[4]首次发现肥胖小鼠中存在大量巨噬细胞浸润到脂肪组织的现象，且伴随TNF-α、IL-6 等炎症因子的产生。该研究著述此后被引用4 500多次，已成为肥胖所诱导的炎症反应在IR机制中作用的重要理论依据。巨噬细胞主要分为M1 型和M2 型：M1 型主要发挥促炎作用，而M2 型主要发挥抗炎作用（见图2）。目前研究证明，在肥胖形成过程中，新浸润到脂肪组织的M1型巨噬细胞表面表达F4/80、CD11b、和CD11c，呈簇聚状聚集于脂肪组织周围，且 年3403期 180 王颖 ,等：抗炎药物用于2型糖尿病预防与治疗的研究进展 具有较高的胰岛素敏感性和较低的血糖浓度，说明 IKK 肥胖 是联系炎症和IR的关键枢纽。 Crown-like簇集状 脂肪细胞 M1型巨噬细胞增多M2型巨噬细胞减少 IL-10 MCP-1LeptinLTB4 M2型巨噬细胞 IL-4IL-13 抗炎反应胰岛素敏感 促炎因子 TNF-α; IL-18; IL-1β; IL-6 M1型 巨噬细胞 促炎反应↑胰岛素抵抗↑ 图2 M1 和M2 型巨噬细胞在脂肪组织中介导的炎症反应[5] Figure 2 Inflammatory reaction mediated by M1 and M2 macrophages in adipose tissue 最新研究表明，Nod 样受体（NLR）在识别肥胖相关信号和引发产生炎症因子方面发挥着关键的作用。NLRP3是NLR 家族中最重要的成员之一， 能够识别细胞内病原体以及细胞自身产生的危险信号，与凋亡相关斑点样蛋白（ASC）形成NLRP3 炎症小体。NLRP3 炎症小体在调控巨噬细胞炎症因子分泌中发挥重要作用。NLRP3 炎症小体通过切割、激活Caspase-1，继而导致IL-18 和IL-1β等炎症因子的产生[9]。利用基因敲除技术，研究人员发现NLRP3 基因敲除、ASC基因敲除以及Caspase-1 基因敲除小鼠在喂食高脂饲料之后，与野生型小鼠组比较，具有耐糖性增强、胰岛素敏感性提高、游离脂肪酸水平降低、脂肪氧化速率增加、IL-1β和IL-18分泌降低等特点[10-11]。Stienstra等 [10] 对胰岛和其他组织的作用。2型糖尿病患者血液循环中IL-1β和IL-1水平升高，IL-1受体拮抗剂开始治疗后血清IL-1β和IL-1水平下降，胰岛炎症减轻，β细胞功能得以改善。近期研究报道，临床上常用降糖药之一格列本脲（Glyburide） 可有效抑制糖尿病模型小鼠体内NLRP3 活性以及IL-1β的分泌，提示格列本脲还可能通过抑制NLRP3炎症小体活性而发挥降糖作用[14]。 此外，大量临床数据表明，血清中CRP浓度与肥胖、IR、2型糖尿病及其他代谢疾病如心血管疾病的发生发展呈正相关性[15-16]。血清CRP是临床上最显著的炎症标志物之一，是2型糖尿病的重要预测因子。目前研究表明CRP的表达受IL-6、IL-1β及TNF的转录调控。这些炎症因子通过招募并激活转录因子C/EBPβ及C/EBPδ来调控CRP基因的表达。在肥胖及炎症过程中，血清CRP 的浓度受到这些炎症因子的诱导而上升。高浓度的CRP 又可以通过多种途径直接参与全身炎症反应，并加剧IR及2型糖尿病的发展。这些途径包括：干扰胰岛素信号传导通路、诱导FFA 的过度释放、导致血管内皮细胞及肾等组织的损伤等[17]。众多研究数据表明，在糖尿病肾病的发展过程中，血清CRP 浓度逐渐升高，是临床上预测糖尿病肾病的重要标记物之一[18]。因此，以CRP为靶点的抗炎药物研究对治疗 2016年340卷 第3期 发现，Caspase-1抑制剂pralnacasan可以显著提高瘦素缺陷型（ob/ob）肥胖小鼠的胰岛素敏感性。临床方面，Vandanmagsar等[12]发现肥胖2型糖尿病人在长达1年的减肥干预治疗后，IL-1β、NLRP3、ASC 基因表达显著降低，且与血糖控制程度呈正相关。Lee等[13]发现2型糖尿病人体内NLRP3 和ASC 蛋白显著升高，并伴随着Caspase-1级联切割反应与IL-1β水平升高。脂肪酸促进胰岛分泌IL-1β，近几年来临床试验发现天然拮抗剂（尤其是IL-1受体拮抗剂）可平衡和调节IL-1β 王颖 ,等：抗炎药物用于2型糖尿病预防与治疗的研究进展 181 2型糖尿病及其并发症具有重要意义。 综上所述，肥胖及其所引起的炎症反应通过各种直接或间接的分子机制诱导IR及糖尿病的发生发展。因此，在深入研究肥胖诱导的炎症反应在IR中的作用机制基础之上，研究以炎症为靶标的有效药物是近年来防治IR和2型糖尿病发生发展的重要研究方向之一。 2 抗炎药物用于治疗和预防IR及2型糖尿病发生 发展的研究 越来越多的证据表明，炎症反应在2型糖尿病中具有重要作用。许多具有抗炎功效的药物能够降低2型糖尿病及其并发症的发生率或延迟2型糖尿病的发作。表1总结了以炎症为靶标治疗IR及糖尿病的临床药物。 表1 应用于2型糖尿病治疗的具有抗炎机制的药物 Table 1 Anti-inflammatory drugs for type 2 diabetes mellitus 药物类别抗炎药物 磷酸西他列汀（sitagliptin phosphate）、维格列汀（vildagliptin）、沙格列汀（saxagliptin）、阿格列汀（alogliptin）、利拉利汀（linagliptin）、吉格列汀（gemigliptin）、特格利汀（teneligliptin）、阿拉格列汀（anagliptin）、地格列汀（denagliptin）、酒石酸杜拓格利普汀（dutogliptin tartrate） 阿司匹林（asprin）、水杨酸盐（salicylates）、双水杨酸酯（salsalate） 依那西普（etanercept）、英利昔单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimumab）、CDP571、R045-2081 阿那白滞素（anakinra）、利纳西普（rilonacept）、康纳单抗（canakinumab）、gevokizumab（XOMA 052）、LY2189102、Glyburide托珠单抗（tocilizumab） Gpr120新型小分子激动剂cpdA、GLP-1受体激动剂艾塞那肽（exendin-4）、罗格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮（pioglitazone） 黄连素（BBR)、灵芝多糖（polysaccharide）、桑叶提取物、虾青素（astaxanthin）、藏花醛（safranal ）等 二肽基肽酶4抑制剂 非甾体抗炎药以TNF-α为靶点的抗炎药物以IL-1家族为靶点的抗炎药物以IL-6为靶点的抗炎药物 其他抗炎药物天然来源的抗炎药物 2.1 二肽基肽酶4抑制剂 二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）是一种以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）为其天然底物。进餐后，GLP-1通过刺激胰岛素分泌调节血糖浓度，延缓餐后胃排空，诱导饱腹感，抑制胰高血糖素的分泌，改善β细胞功能；GIP同样具有促胰岛素分泌功能。DPP-4能够降解GLP-1和GIP，使之失活。目前临床上广泛使用的降糖药物 DPP-4抑制剂正是通过直接抑制 DPP-4 对GLP-1及GIP的降解，从而间接地提高内源性 GLP-1 及 GIP 水平，进而通过促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放等多种机制，达到有效控制血糖的目的。2006年，Sitagliptin成为第一个被批准上市的DPP-4抑制剂药物，用于治疗2型糖尿病。此后，一系列DPP-4抑制剂发展起来并相继获准上市（见表2）。然而，许多动物和临床试验结果证明DPP-4抑制剂在动物模型和人体内的作用机制是多方面的。 表2 用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂药物 Table 2 Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors for type 2 diabetes mellitus 药物 磷酸西他列汀（sitagliptin phosphate） 维格列汀（vildagliptin）沙格列汀（saxagliptin）阿格列汀（alogliptin） 研发公司 默克诺华 百时美施贵宝/阿斯利康 武田 研发状态 在40多个国家获准上市，包括美国、欧洲和中国 在欧洲和中国获准上市在欧洲、美国和中国获准上市在美国和日本获准上市 年3403期 182 王颖 ,等：抗炎药物用于2型糖尿病预防与治疗的研究进展 续表2 药物 利拉利汀（linagliptin）吉格列汀（gemigliptin）特格利汀（teneligliptin）阿拉格列汀（anagliptin）酒石酸杜拓格利普汀（dutogliptin tartrate）地格列汀（denagliptin） 研发公司 勃林格殷格翰LG Life Sciences 三菱田边 Sanwa Kagaku Kenkyusho Phenom ix Corp葛兰素史克/诺华/Dong-A 研发状态 在美国获准上市在韩国获准上市在日本获准上市在日本获准上市 Ⅲ期临床Ⅲ期临床 近年来，体外实验和临床研究数据已证实DPP-4抑制剂改善IR及降低血糖的抗炎机制。Matsubara等[19]发现，用西他列汀类似物Des-fluoro-sitagliptin（DFS）处理人巨噬细胞，可明显增加GLP-1诱导的cAMP的表达，并通过cAMP/PKA信号通路抑制NF-kB等炎症因子的表达。Shinjo等[20]报道，阿拉格列汀可抑制LPS诱导的小鼠肝脏IκBα降解及 p65、JNK和 p38的磷酸化，并抑制NF-κB 和AP-1启动子的活性，可能是阿拉格列汀治疗糖尿病的作用机制。Dobrian等[21]用西他列汀（0.4 g・kg-1・d-1）处理肥胖型IR小鼠后发现，小鼠胰岛细胞及脂肪组织内炎症反应明显降低。Omar等[22]证实，在饮食诱导的肥胖型小鼠模型中，维格列汀（3 μmol・d）能够抑制炎症反应，从而提高胰岛素敏感性。Ta等 [23]-1 化和糖尿病患者的内皮功能障碍，这些均与西他列汀的抗炎功效有关。Tremblay等[28]报道，2型糖尿病患者在服用西他列汀（100 mg・d-1）6周后，其胰岛素-血糖平衡相比于对照组显著改善，同时血清中IL-6、IL-18、CRP等炎症因子水平显著降低。综上所述，DPP-4抑制剂不仅作为一种肠促胰岛素发挥降糖作用，而且还具有调节免疫炎症反应的作用，为糖尿病等慢性炎症性疾病的治疗带来新的思路。然而，DPP-4抑制剂调节炎症过程的具体分子机制尚不清楚，还需要更多、更深入的基础及临床研究来揭示。2.2 非甾体抗炎药 阿司匹林和水杨酸盐等NSAID广泛用于临床上控制糖尿病及其并发症的炎症反应、减轻高血糖所致的各种组织损伤以及降低非糖尿病患者和糖尿病患者心血管病的发生。糖尿病人群心血管事件发生、死亡率高的原因在于动脉粥样硬化和血栓形成，其中血小板过度激活占有重要地位。阿司匹林通过发挥其抗炎功效阻断环氧合酶，进而抑制血小板合成血栓素，从而达到抑制血小板聚集、防止血栓形成的作用。长期以来阿司匹林是糖尿病心血管风险一级预防基础药物。水杨酸盐在一百多年前就被证实具有降低糖尿病患者血糖的作用。然而，由于高剂量阿司匹林导致病人胃肠道出血等副作用，从而限制了这类药物在临床上的广泛使用。 水杨酸的前体双水杨酸酯抑制环氧合酶活性弱，对胃肠黏膜刺激作用小，安全性较好，短期内应用也能有效控制血糖，增加外周组织的葡萄糖摄取。迄今为止，已有大量临床试验报道了双水杨酸酯在降低血糖和治疗糖尿病症状方面的作用。例如在最近的两项临床试验中发现，双水杨酸酯标准剂量（3 g・d-1）或高剂量（4.5 2016年340卷 第3期 报道，对动脉粥样硬化病变的糖尿病apoE -/- 小 鼠给予阿格列汀（15 mg・kg-1・d-1），可显著抑制其动脉粥样硬化及IL-6、IL-1β等炎症因子的表达。 DPP-4 抑制剂通过抗炎机制治疗IR及糖尿病也被多项临床数据所证实。研究发现，2型糖尿病患者CD4+和CD8+ T 细胞中的DPP-4表达量高于健康人[24]。Makdissi等 [25] 对2型糖尿病患者给予西他列汀（10 mg・d-1），结果发现患者体内促炎因子明显减少，原因是西他列汀抑制了NF-κB活性，导致C反应蛋白及IL-6表达降低。最近，Satoh-Asahara等 [26] 对日本2型 -1 糖尿病患者进行研究后发现，西他列汀（50 mg・d）可以减少炎症因子的表达，改善患者外周血单核细胞M1/M2极化。Rizzo等[27]发现，用西他列汀（100 mg・d-1）或维格列汀（50 mg，bid）治疗2型糖尿病患者，可降低其体内IL-6、IL-8、TNF-α和硝基酪氨酸水平；而且，西他列汀（50 mg・d）也能明显改善冠状动脉硬 -1 王颖 ,等：抗炎药物用于2型糖尿病预防与治疗的研究进展 183 g・d-1）治疗2型糖尿病患者2周后可以降低IR、血糖水平、三酰甘油和游离脂肪酸浓度，且不良反应的发生率极低[29]。近期公布的TINSAL-T2D研究结果显示：2型糖尿病患者随机分入安慰剂组或双水杨酸酯（3.5 g・d-1）组，治疗48周后，双水杨酸酯组患者的平均HbA1c水平较安慰剂组降低0.37%；双水杨酸酯组患者应用的降糖药物明显减少，白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞计数减少，脂联素和血细胞比容水平升高，而空腹血糖、尿酸和三酰甘油水平降低。表明，2型糖尿病患者在应用降糖药物的基础上加用双水杨酸酯更利于血糖控制[30]。 目前，水杨酸类药物降低血糖等作用机制已研究得比较清楚。一般认为高剂量的水杨酸盐类药物能够抑制IKKB活性，降低2型糖尿病患者的IR。小鼠实验结果显示，在肝脏、肌肉、脂肪等胰岛素敏感组织中，水杨酸可以通过作用于 NF-κB 上游的IKKB，或者直接抑制 NF-κB 的核转位及其亚基的磷酸化，由此减弱由 NF-κB 介导的炎症反应，从而改善机体IR [31]。Goldfine等[32]将71名血糖耐受性低的病人随机分为安慰剂组（n=36）或双水杨酸酯（4 g・d）组（n=35），连续给药12周后发现，双水杨酸酯组病人的空腹血糖水平显著降低，并伴随着三酰甘油水平的降低、脂联素的增加以及脂肪组织内NF-κB活性的降低。但是，这些临床试验也发现，双水杨酸酯早期给药效果比后期给药要好[30] 。因此，需要更多的临床试验来验证双水杨酸酯最佳给药时间、给药周期及药物的持续效果。2.3 以TNF-α为靶点的抗炎药物 动物研究证实，长期TNF-α含量的增多能够减少对胰岛素易感的葡萄糖载体4（GLUT4）及胰岛素底物1（IRS1）的表达，从而抑制IRS-1的酪氨酸磷酸化，提高IRS-1的丝氨酸磷酸化，进而损伤胰岛素信号传导功能。虽然研究人员多年来致力于以TNF-α为靶点的抗炎药物在糖尿病患者临床疗效上的研究，然而现在已经报道的临床试验大多显示，这类药物包括依那西普、CDP571等，没有明显降低血糖及改善IR的作用，可能与这些临床试验病人样本量较少和给药周期较短有关。仅Stanley等[33]研究表明，对糖代谢异常和显著亚临床炎症的肥胖患者使用TNF受体-抗体融合蛋白依那西普6个月，与安慰剂组相比，给药 年3403期 -1 组受试者的空腹血糖浓度得到改善（-10.8%±4.4%，P=0.02），高相对分子质量脂联素与总脂联素的比值提高（+22.1%±9.2%，P=0.02），可溶性细胞间黏附分子-1表达水平降低（-11%±2%，P<0.000 1），但脂肪、CRP和IL-6水平均未变化。 然而，与在糖尿病患者中的作用不同，采用依那西普或特异性单克隆抗体（如英利昔单抗、阿达木单抗）及抗人类TNF-α抗体CDP571、R045-2081等药物的靶向TNF-α治疗方法已广泛应用于多种炎症疾病如类风湿性关节炎（RA）的预防治疗中，并取得显著效果。有趣的是，TNF-α抑制剂的使用可以使RA患者发生糖尿病的风险减少51% [34]。有研究表明，RA自身免疫反应导致的胰岛β细胞受损是RA患者2型糖尿病发病率明显升高的主要原因，说明TNF-α抑制剂在治疗RA时可能会提高胰岛素敏感性，降低并发2型糖尿病的风险。这些研究显示TNF-α抑制剂或许对于预防RA引起的糖尿病的效果远远优于其直接应用于2型糖尿病的治疗效果。 2.4 以IL-1家族为靶点的抗炎药物 IL-1家族是一组调节免疫和炎症反应的细胞因子，在2型糖尿病中发挥着重要的作用。IL-1家族包括2种促炎性细胞因子IL-1α和IL-1β，能够诱导胰岛炎症反应，减弱β细胞功能。越来越多研究表明，通过阻断IL-1可治疗2型糖尿病中的炎症反应[35]。目前，多种IL-1靶向药物已经被应用于治疗炎症性疾病：IL-1受体拮抗剂阿那白滞素、可溶性诱导受体利纳西普和中和性抗IL-1β单克隆抗体康纳单抗、IL-1β抗体gevokizumab（XOMA 052） 、IL-1β中和抗体LY2189102等。其中，阿那白滞素和康纳单抗已在2型糖尿病患者中进行了多次临床试验，而gevokizumab的临床试验也在进行中。另外，如前所述，临床上常用降糖药之一格列本脲可有效抑制糖尿病小鼠模型体内NLRP3活性以及IL-1β的分泌，预示格列本脲可能通过抑制NLRP3炎症小体活性发挥降糖作用[14]。 阿那白滞素是一种重组人IL-1受体拮抗剂，多项临床试验证明，阿那白滞素在改善1型或2型糖尿病患者血糖浓度等症状中有很大潜力[36-37]。最早关于阿那白滞素改善血糖平衡及β细胞功能的临床试验是Larsen等完成的。他们对70名2型糖尿病患者进行随机双盲 184 王颖 ,等：抗炎药物用于2型糖尿病预防与治疗的研究进展 试验，结果显示，阿那白滞素（100 mg，sc，qd，给药13周）组受试者与安慰剂组相比，HbA1c水平、IL-6和CRP水平显著降低，C肽分泌增强，前胰岛素原/胰岛素比值显著降低，提示阿那白滞素通过减少全身性炎症标志物、改善血糖浓度和β细胞功能发挥抗炎功效[38]。随后对这些病人进行了长达39周的跟踪研究，发现及时停药后，曾经服用阿那白滞素的糖尿病患者体内的炎症因子水平及前胰岛素/胰岛素比值仍然保持均衡[39]。表明，阿那白滞素在改善2型糖尿病患者症状上具有明显疗效，且具有很好的持续性。 康纳单抗是人单克隆抗体，通过竞争性结合IL-1受体，选择性中和IL-1，从而阻断IL-1信号通路。研究人员报道了由2型糖尿病患者参加的随机、双盲、安慰剂对照的临床研究结果：康纳单抗（5、15、50和150 mg/月，疗程为4个月）可调节HbA1c、空腹血糖浓度和胰岛素水平，但作用不显著，但能显著降低CRP、纤维蛋白原和IL-6炎症因子水平[40-41]。Noe等[42]对231名接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者随机给予康纳单抗（0.03、0.1、0.3、1.5和10 mg・kg-1，疗程为12周），结果显示，用药12周后，康纳单抗高剂量组CRP水平相比于安慰剂组明显降低，其中1.5 mg・kg-1组降低0.8 mg・L-1，10 mg・kg-1组降低1.3 mg・L-1（P<0.05）；10 mg・kg-1组HbA1c水平降低0.31%（P=0.038），而在第4周时，1.5 mg・kg-1组HbA1c水平降低0.23%（P=0.011）。在对1 026例2型糖尿病病例进行临床分析后发现，无论低剂量或高剂量的康纳单抗在长达1.4年的治疗时间内都是安全的，且耐受性良好[43]。 Gevokizumab为IL-1β抗体，通过降低IL-1β与其受体的结合率负调节IL-1β信号通路。一项安慰剂对照、剂量递增的临床研究显示，2型糖尿病患者接受gevokizumab 0.03和0.1 mg・kg-1的中高剂量治疗1~3个月，其HbA1c水平每月分别降低0.11%、0.44%（P=0.017）和0.85%（P=0.049），同时C肽分泌提高、胰岛素敏感性增加、CRP水平降低，提示gevokizumab能改善2型糖尿病患者的高血糖状态，可能是通过修复胰岛β细胞功能及减少炎症反应来实现[44]。Cavelti-Weder等[45]报道，gevokizumab能明显降低2型糖尿病患者的运动性疲劳程度。 LY2189102为IL-1β中和抗体，可调节2型糖尿病患者的炎症反应。Sloanlancaster等[46]进行了一项随机、双盲研究，对2型糖尿病患者给予不同剂量的LY2189102（每周0.6、18和180 mg，sc），治疗12周，结果表明，与安慰剂组相比，上述LY2189102剂量组受试者的HbA1c水平分别降低0.27%、0.38%和0.25%；空腹、餐后血糖水平降低；炎症因子表达减少，包括CRP、IL-6；每周注射给药的耐受性良好。上述结果表明，以IL-1作为靶点的药物具有较好的预防和治疗IR及糖尿病的临床应用潜力。2.5 以IL-6为靶点的抗炎药物 IL-6作为前炎症细胞因子，只有通过与其受体形成IL-6/IL-6R/gp130复合体才能进行信号转导，从而发挥生物功能。随着其受体信号传递途径研究的不断深入，IL-6受体有望成为一个有效治疗2型糖尿病的新靶点。Tocilizumab是一种人源性IL-6受体单抗注射剂。在临床研究中，tocilizumab显示出抑制IL-6信号传导的作用，因此主要被用于治疗与IL-6相关的疾病，如用于类风湿性关节炎的治疗。Ogata等[47]分别对患有类风湿性关节炎的2型糖尿病人和非糖尿病人每4周静脉注射8 mg・kg-1剂量的tocilizumab，结果显示，糖尿病人体内HbA1c水平在1个月后明显减少（从7.17%降至6.35%，P<0.01），并且这种效果一直持续到连续用药6个月（HbA1c水平为6.0%，P<0.001）；非糖尿病人连续接受tocilizumab 6个月后，HbA1c水平也从用药前的5.59%降低到5.42%。在另一项研究中，利用相同剂量的tocilizumab治疗6周后，儿童系统性幼年特发性关节炎患者的IR获得了改善[48]。这些数据均说明tocilizumab在治疗以IL-6为靶点的风湿性关节炎患者的糖尿病中具有一定临床应用潜力。然而单独使用tocilizumab在2型糖尿病患者的临床试验还很缺乏。2.6 以C反应蛋白为靶点的抗炎药物 目前，多种临床药物都具有降低CRP表达的功效，然而，这些药物通常是通过减轻全身炎症而降低CRP表达，并非以CRP作为直接靶点。由于CRP的表达受IL-1β转录调控，因此，以IL-1β为靶点的药物亦可间接降低血清CRP的表达，如上文所提到的抑制IL-1β类药物西他列汀、阿那白滞素、康纳单抗等都具有明显降低CRP水平的作用。另外，罗格列酮、二甲双胍 2016年340卷 第3期 王颖 ,等：抗炎药物用于2型糖尿病预防与治疗的研究进展 185 等降糖药也具有很好的降低CRP浓度的效果。除此之外，大量的动物以及体外实验表明，他汀类药物具有抗炎作用，可以有效降低CRP表达。然而，长期以来，由于他汀类药物可能增加2型糖尿病发病风险而具有很大争议。比如，在一项最近的报道中，Swerdlow等[49]对20项随机对照临床试验进行分析后得出结论：他汀类药物可显著增加2型糖尿病的发病风险。因此，他汀类药物虽然也具有很好的抗炎效果但不在本综述范围内。 最近的研究发现，CRP在自然界以2种形式存在，其中非变性的五聚体（pentameric CRP，pCRP）通过一种离解机制变为单聚体（monomeric CRP，mCRP），这种单聚体被认为具有炎性特征，即CRP发挥炎症作用的分子形态[50]。有研究表明，具有生物活性的脂类物质可以调控这种分解反应 [51] 脂质生成等。研究表明，GPR120位于胰腺β细胞，该受体的激动剂是有效的胰岛素促泌素，具有治疗2型糖尿病的潜力；GPR120受体激动剂可显著降低小鼠血糖和增强胰岛素释放[53]。Greenhill等[54]以高脂饲料喂养的野生型肥胖小鼠和gpr120基因敲除肥胖小鼠为研究对象，发现新型小分子GPR120激动剂cpdA功能与ω-3脂肪酸类似，具有抗炎、改善糖耐量、提高胰岛素敏感性的作用，具有开发为胰岛素致敏药物，并用于治疗2型糖尿病的前景。2.8 天然产物类抗炎药物 近年来多种天然产物包括传统中药被发现具有抑制炎症的作用，从而起到改善β细胞功能和血糖平衡的功效。例如盐酸小檗碱（黄连素）是被研究得最多的、在糖尿病治疗及预防方面有显著效果的中药。盐酸小檗碱被证明通过调控AMPK、MAPK和NF-κB等多种细胞激酶和信号通路来改善IR、促进胰岛素分泌、抑制肝脏糖质新生、刺激周围组织细胞的糖酵解，且能调节肠道微生物群、减少肠道吸收葡萄糖以及调节脂质代谢 [55] 。现在，科学家们正致力 于开发以调控这种分解机制为靶向的药物，以CRP为直接靶点抑制IR及2型糖尿病的发生发展。2.7 其他抗炎药物 除以上靶向抗炎药物之外，还有一些直接用于治疗糖尿病的药物具有抗炎作用，从而使得这些药物的分子机制被重新评价。其中，GLP-1受体激动剂艾塞那肽（exendin-4）通过抑制p38 MAPK信号通路发挥抗炎功效，控制2型糖尿病患者的血糖，下调促炎因子表达（TNF-α、IL-1β、IL-6），降低炎症反应，减少氧化应激[52]。噻唑烷二酮类药物（TZDs）可降低糖尿病风险，并降低炎症因子水平，是目前治疗2型糖尿病较为常用的药物。目前应用于临床的主要有罗格列酮（rosiglitazone）和吡格列酮（pioglitazone）。越来越多研究证实，罗格列酮可以降低炎性标志物如CRP、IL-6、TNF-α的浓度，有效地降低心血管疾病的危险因素。随着对胰岛素研究的深入，研究人员发现胰岛素也具有抗炎作用。有研究观察到罗格列酮在增加胰岛素敏感性的同时，增加了胰岛素的抗炎作用，使CRP水平下降，减轻了血管内皮细胞的炎症，延缓了动脉硬化。然而，罗格列酮虽然已被美国FDA解禁，但其被报道可能导致严重的心血管不良事件，其临床应用仍受到一定限制。 另外，GRP120是新近发现的一个Ｇ蛋白偶联受体，参与调节一系列的代谢过程，如激素分泌、细胞增殖及 年3403期 。盐酸小檗碱具有很好的抗炎活性，其抗炎活性明显 与胰岛素敏感性相关。Pang等[55]综述了盐酸小檗碱的临床试验进展研究，包括有效性和安全性、合理的的剂量、毒性和/或副作用等。总之，盐酸小檗碱可有效治疗糖尿病及其并发症，具有降低血糖、保护心血管、保护肾脏、改善神经功能等功效，且具有不良反应较小、耐受性好、价格低廉等优点。但是，对于黄连素的临床使用剂量、与其他药物的相互作用、临床使用时机及具体适应证等方面还缺乏正规的临床研究。 灵芝孢子粉多糖被证明在控制血糖、提高胰岛素敏感性、增强胰岛β细胞功能、改善糖尿病并发症方面有较好的效果[56-57]。然而，临床上关于灵芝多糖治疗IR和糖尿病的报道仍很少。Schumacher等[58]研究表明，红果仔叶水提物中含具有抗炎和抗糖尿病活性的鞣花酸、没食子酸、芸香苷这3种酚类化合物。在自身免疫1型糖尿病NOD小鼠模型中，与对照组相比，红果仔叶水提混合物处理组小鼠IR降低，糖耐受性显著提高，且小鼠糖尿病发病率降低了19.3%。藏花醛是红花香气的重要有机组成部分，具有清除自由基的活性，在体内实验中表现出降糖、抗氧化、抗癌、降压的效果[59]。藏花醛通过抑制NF-κB活性，减少了血浆及胰腺组织 186 王颖 ,等：抗炎药物用于2型糖尿病预防与治疗的研究进展 中TNF-α、IL-1β等炎症因子水平，减少因2型糖尿病引起的氧化应激，起到了抗炎、抗氧化及降低β细胞损伤的功效。 Park等[60]以小鼠巨噬细胞RAW267.4建立了LPS诱导的细胞炎症模型，用桑叶提取物进行孵育，发现桑叶提取物能够减少炎性介质NO、iNOS、PGE2、COX-2的表达，降低IKB蛋白的磷酸化水平从而降低NF-κB活性，证实了桑叶的抗炎活性。Sugimoto等[61]报道，以db/db小鼠为研究对象，喂食含有桑叶粉的饲料，21周后，处死小鼠，收集血液，测定脂肪细胞因子，结果表明，桑叶可抑制脂肪细胞因子如TNF-α的表达，揭示出桑叶可通过抑制氧化应激来改善db/db小鼠白色脂肪组织的脂肪细胞因子的表达。此外，Ying等 -1[62] 3 结语与展望 综上所述，2型糖尿病是一种慢性炎症性疾病。在降糖、降脂、降体重等综合治疗下，还需同时进行抗炎治疗，才能有效改善糖代谢、提高胰岛素敏感性、预防糖尿病并发症的发生发展。到目前为止，多种以炎症因子为靶点的活性小分子药物已上市或进入临床研究阶段，这些药物单独治疗或与传统降糖药物联用均取得了令人满意的降血糖效果，显示了抗炎治疗的前景。此外，一些抗炎药物已经被证明具有持久的效应。不过，抗炎治疗作为一种疾病防治的概念仍然存在争议与困惑，在临床实践中必须全面评估长期应用强效抗炎药物治疗IR与2型糖尿病所获得的利益与风险比。因此，期待更大规模、更长期的临床试验来支持慢性炎症与肥胖相关的血糖异常有关的假说，确认抗炎药物的作用机制及有效性。展望未来，随着精准医学的不断发展，靶向炎症与个性化治疗将会为预防和治疗糖尿病及其并发症提供有效方案。 对链脲霉 -1 素诱导的糖尿病模型小鼠给予虾青素（25 mg・kg・d）10周，结果表明，虾青素能有效地保护小鼠神经，抑制炎症反应以及因糖尿病诱发的病态行为，同时还可以通过降低血糖减轻糖尿病视网膜病变，对糖尿病症状及糖尿病并发症起到治疗作用。 [参 考 文 献] [1]Williamson R T. 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