血尿的病因及发生机制

血尿的病因及发生机制 血尿的病因及发生机制 正常尿液中无或仅有少量红细胞，尿液离心后将沉渣涂片，用显微镜观察10个高倍视野（HPF）计数红细胞，若平均≥3个/HPF则称为血尿（hematuria）。红细胞量少时，尿色可无异常，仅能靠显微镜检查做出诊断，称显微镜下血尿。若每升尿液中有1ml血液时即肉眼可见，酸性尿时呈烟灰水色或棕红色，中性或碱性尿时呈鲜红或洗肉水样。发现尿色异常后，首先要除外假性血尿，例如：某些食物和药物可引起尿色发红，血红蛋白尿、肌红蛋白尿和卟啉病时也会出现尿色异常，但镜检看不见红细胞。 一、血尿的病因 大约98%的血尿由泌尿系统疾病引起，仅有2%由其他全身疾病或泌尿系统邻近器官病变导致。 1.肾小球疾病　肾小球疾病导致的血尿红细胞畸形率往往大于60%～80%。 （1）最常见的原发性肾小球疾病主要见于：急性、急进性、慢性及迁延性肾小球肾炎、肾病综合征（肾炎型）、IgA肾病等。新近认识的疾病C3肾小球肾炎也归于此类。 （2）继发性肾小球疾病如系统性红斑狼疮（SLE）、过敏性紫癜、乙型肝炎病毒感染、Goodpasture综合征、显微镜下多血管炎、药物性肾损害等。 （3）家族遗传性肾小球疾病如Alport综合征、薄基底膜肾（TBMN）病、多囊肾、指甲-髌骨综合征等，现已有研究明，IgA肾病发病的易感性与相应的易感基因遗传位点有关。 2.非肾小球疾病　主要指血尿来源于肾小球以下的泌尿系统或其他系统疾病，尿液中红细胞畸形率一般＜60%。 （1）泌**疾病如感染；结石；肿瘤；外伤；药物导致肾及膀胱损伤，如环磷酰胺等；左肾静脉受压综合征；先天性尿路畸形；先天或后天肾血管疾病，如肾静脉血栓、动静脉瘘等。 （2）全身出血性疾病如血小板减少性紫癜、血友病等。 （3）邻近器官疾病如前列腺炎、阑尾炎、直结肠肿瘤等。    （4）其他如部分剧烈运动后一过性血尿，特发性腰痛血尿综合征等。 二、血尿发生机制 肾小球性血尿的发生机制复杂，目前尚无任一学说能够完全解释其成因。当前的研究主要集中在肾小球滤过膜异常及红细胞的本身异常方面。 肾小球是滤过单位，肾小球毛细血管内皮细胞、基底膜和足细胞构成了肾小球的滤过屏障或称为滤过膜。滤过膜主要通过膜屏障作用和静电屏障作用来完成滤过功能。（1）膜屏障作用。电镜下根据电子致密度不同，基底膜可以分为内疏层、致密层和外疏层，其主要成分是Ⅳ型胶原、板层蛋白、巢蛋白和肝素硫酸糖蛋白。板层蛋白主要是LM-521（laminin-α5β2γ1），Ⅳ型胶原蛋白主要由α3、α4、α5异三聚体构成，巢蛋白是哑铃形蛋白，与板层蛋白γ1链短臂及Ⅳ型胶原蛋白紧密连接，肝素硫酸糖蛋白由核心蛋白及硫酸肝素侧链组成，主要参与构成负电屏障。基底膜的致密层为粗滤器，可阻止高分子蛋白质（＞1.5×105u）滤过。最外层为足细胞，既往认为足突间相互连接形成交叉的拉链结构，其间裂隙为20～30nm、厚4～6nm，其上裂隙膜孔大小为4～14nm细滤器，可阻止中分子蛋白质（0.5～1.5）×105u通过。随着电镜技术发展，于足突间隙发现大小不等椭圆形孔隙，主要位于间隙**区域，为肾小球滤过屏障提供新的超微模型。正常情况下红细胞直径约为8μm，远大于滤过膜上各个孔道直径，因此红细胞很难通过滤过膜，此即为膜屏障作用。因此膜屏障受损可致肾小球性血尿。（2）静电屏障。内皮细胞包浆覆盖以带阴电荷的糖壳，基底膜由糖蛋白、胶原等纤维网构成，带负电荷，上皮细胞表面及裂隙孔也有多阴离子存在，为唾液糖蛋白。因此对于携带负电荷的红细胞而言，构成了电荷屏障。 1.肾小球基底膜异常 （1）免疫损伤　免疫反应异常是此类疾病的始发机制，在此基础上多种介质的参与而导致发生肾小球基底膜损伤和临床症状，此外肾脏本身局部因素在发病上也起了重要作用。临床以链球感染后肾小球肾炎、IgA肾病、紫癜性肾炎及感染时肾脏受累最常见。发病机制较为复杂，主要从以下方面进行阐述。 ①循环免疫复合物沉积：由于抗原入血，刺激机体产生抗体，形成循环免疫复合物或肾小球原位免疫复合物，沉积于内皮细胞下或基底膜或上皮细胞下，进而趋化单核巨噬细胞，严重者可有单核巨噬细胞浸润。此时单核巨噬细胞被活化，释放各种细胞因子而损伤组织。另外被活化的单核巨噬细胞释放氧自由基和局部一氧化氮代谢也参与发病。②抗体与肾内抗原（固有抗原或植入抗原）形成原位免疫复合物：固有抗原典型例子为人类Goodpasture综合征中，感染等因素诱发机体产生抗肺泡基底膜抗体，因为肺泡基底膜抗体与肾小球基底膜有交叉抗原性，故该抗体也可损伤肾小球基底膜。有作者认为乙肝病毒相关性肾炎与感染后肾炎发病与此种机制相关。③另有细胞免疫及非抗体依赖性的补体活化致病。 （2）介质导致肾小球基底膜损伤　最初的免疫紊乱的基础上将继发有介质的局部聚集及活化，引起组织损伤，介质通常分为可溶性及细胞性两大类。①可溶性主要为补体系统，1956年首次描述补体在人肾小球中沉积，低补体血症也是急性链球菌感染后肾小球肾炎、膜增生性肾炎、狼疮性肾炎肾炎及部分乙型肝炎病毒性肾炎的常见表现。生理情况下，大多数补体以无活性酶前体形式存在，在某些活化物作用下，补体成分依次活化，形成一系列扩大的连锁反应，同时活化过程中产生的补体片段也参与了免疫调节与炎症反应。这些激活途径有共同的末端途径即形成膜攻击复合物及其溶细胞效应。如在抗肾小球基底膜疾病中，抗体与肾小球及血管基底膜上的特异性抗原结合，形成免疫复合物激活补体，该过程中的产物如C3a，C5a及C5b-9最终导致肾小球基底膜断裂及新月体形成。②可溶性肽中的生长因子和细胞因子借助其特异的表面受体与靶细胞结合而引起各种细胞反应。③细胞性炎症介质。多形核白细胞由于趋化因子作用，聚集在病变处，进行免疫吞噬及分泌氧自由基和蛋白溶酶产生相关炎症反应；单核/巨噬细胞由于多种趋化物（如高亲和力抗体，活化T淋巴细胞产生的淋巴因子、纤维蛋白等）作用聚集于病变处，通过抗原提呈作用、吞噬作用、产生细胞因子等机制损伤肾脏组织。新近实验研究表明细肿瘤坏死因子、血小板激活因子、白细胞介素-1等可诱导内源性免疫细胞如单核细胞、内皮细胞和中性粒细胞内的胞中丝裂原活化蛋白激酶p38（p38MAPK）激活，产生底物蛋白激酶MK2和MK3，进一步引发肾脏细胞产生炎症或免疫反应，导致细胞周期停滞、衰老、凋亡，而p38MAPK抑制剂能够显著抑制急性或者慢性炎症，也能够佐证该细胞通路可导致肾小球炎症；血小板释放出损伤肾小球物质。这些物质可以或者结合于肾小球毛细血管壁的阴离子位点（如狼疮性肾炎、膜性肾病、膜增生性肾炎及局灶节段性硬化），破坏基底膜电荷屏障，或者活化补体、凝血级联反应、刺激多形核白细胞释放产生致炎作用。血小板参与微血管病如溶血尿毒综合征和血栓性血小板减少性紫癜是显而易见的。 （3）家族遗传因素　基底膜发育异常往往有遗传倾向，临床常表现为肾小球性血尿。其中以Alport综合征和薄基底膜肾病（TBMN）最为多见。大量的研究证明Alport综合征是由于编码肾小球基底膜Ⅳ型胶原的基因突变所致：（1）X连锁显性遗传型Alport综合征。因编码Ⅳ型胶原中α5（Ⅳ）链的基因COL4A5突变，致使α5链很快被蛋白酶降解或者形成缺陷，因此α5链参与Ⅳ型胶原合成时异常甚至缺如。既往认为Alport综合征合并有弥漫性平滑肌瘤的患者有COL4A5和COL4A6两基因突变，但1995年Heidet研究发现3例Alport综合征不伴有弥漫性平滑肌肉瘤的患者也同时缺失这两个基因，因此认为COL4A6突变可能也是导致Alport综合征的原因，有待于进一步研究。（2）常染色体隐性遗传型Alport综合征。非常罕见，世界仅有数例，因编码α3（Ⅳ）链的基因COL4A3或编码α4（Ⅳ）链的基因COL4A4突变所致。肾小球基底膜弥漫性增厚、变薄及致密层分裂为其典型改变。对于TBMN，遗传学图谱定位于第二号常染色体COL4A3/COL4A4基因区域，因为这两个基因编码肾小球基底膜Ⅳ型胶原蛋白α3和α4基因，因此证实本病为常染色体遗传病，而且可能类似于Alport综合征，为基底膜胶原的缺陷病，但尚不清楚该病的全部遗传方式及确切发病机制。电镜观察到肾小球基底膜弥漫性变薄是TBMN特征性病理变化。上述各种基因异常导致Ⅳ型胶原纤维合成障碍，从而不能维持基底膜的正常结构，引起基底膜滤过异常。但红细胞如何通过受损的基底膜导致血尿机制仍不清楚。 上述的一种或多种免疫机制导致肾小球基底膜皱缩、变薄、断裂等。此时红细胞可从受损基底膜通过，一般认为肾源性血尿是红细胞被挤压穿过病变的肾小球基底膜或（和）通过肾小管时受到管腔内渗透压、pH值及代谢物质如脂肪酸、溶血卵磷脂等作用，而发生大小多样化变化。曾有报道在电镜下观察到红细胞经肾小球毛细血管壁裂孔时发生了变形，肾小球毛细血管壁病变时，尿中变形红细胞的多样性与肾小球病变严重性有一定关系。还有的报道实验提示红细胞的变形主要发生在肾小管中，由肾小管各段渗透压，尤其是髓襻升支部位的低渗透压作用造成。另外有研究表明，炎症引发的肾小球疾病常常伴有甲基乙二醛（methylglyoxal，MGO）水平增高，MGO引起氧化应激损伤和细胞内钙的沉积，进而导致红细胞变形。    2.红细胞本身异常　随着肾穿刺的普及，表现一些血尿患者电镜检查并无基底膜异常，即使个别患儿存在基底膜异常，但分子质量比红细胞小的多的尿蛋白却不见漏出。因此，血尿的形成很可能与其红细胞本身的问题有关。但目前相关研究少见。正常情况下红细胞膜表面表达负电荷，而基底膜同时也表达负电荷，因此当红细胞靠近基底膜时由于电荷的排斥作用导致正常情况下红细胞很难从基底膜漏出。相关实验应用离子染剂检测RBC表面负电荷的含量，结果证实孤立性血尿患儿红细胞膜离子染剂结合量明显低于正常儿童。提示孤立性血尿患儿存在其红细胞膜电荷的异常，因其负电荷的减少，从而导致肾小球滤过率增加，导致红细胞漏出。有研究发现肾小球肾炎中亦存在红细胞免疫功能的变化及膜负电荷的减少。因此，我们认为孤立性血尿患儿其红细胞膜负电荷下降可能参与了血尿的发生、发展过程，但具体调控机制值得进一步研究。 资料来源： 周洁清，姜红．血尿的病因及发生机制．中国实用儿科杂志．2014，29（4）：245-248． 感谢关注儿科助手微信公众平台！（长按二维码）