斑秃发病机制研究和治疗的新理念

斑秃发病机制研究和治疗的新理念 ・专题论坛・ 斑秃发病机制研究和治疗的新理念 章星琪 （中山大学第一附属医院皮肤性病科，广东广州５１００８０） ［关键词］斑秃；发病机制；治疗【中图分类号】Ｒ７５８．７１【文献标识码］ Ａ 【文章编号］１６７４—８４６８（２０１０）０５一０３２８一０５ 斑秃（Ａｌｏｐｅｃｉａａｒｅａｔａ，ＡＡ）是一种非瘢痕性的炎症性脱发性疾病，常见的临床表现是头部出现边界清晰的圆形 该病发病率低。斑秃临床分型与病情和病程的特点有密 切关系，局限型斑秃、弥漫性斑秃的病程相对较短，对治疗敏感。而网状型（多发性斑块型的重型）和带状型对治疗 斑状脱发，大约半数病人病情反复发作，可迁延数年或数十年…。少数病人病情严重，毛发脱落可累及整个头部的 终毛（全秃），甚至累及全身的毳毛脱落（普秃）胆剖。脱发 较为抵抗，全秃及普秃的治愈率更低。 斑秃患者合并其他自身免疫性疾病的机率大于正常 人群，常见的有自身免疫性甲状腺炎、白癜风、恶性贫血、 对患者的心理、工作和社会活动均产生严重影响。斑秃的临床分类包括斑状（单发性和多发性）、网状型（多发性斑 粘液水肿、Ｉ型糖尿病等”…。家庭聚集现象亦为明显， ２０％成人斑秃患者和８％一５２％的儿童患者有家庭成员同 块型的重型）、带状（Ｏｐｈｉ鹅ｉｓ）、弥漫性（ＤｉｆｈＪ∞从；ＡＡ ｃｏ印ｉｔａ）、全秃（Ａｌｏｐｅｃｉａｔｏｔａｌｉｓ，ＡＴ）和普秃（Ａｌｏｐｅｃｉａｖｅ璐ａｌｉ８，ＡＵ）ｏ ｉｍ ｕｎｉ－ 患斑秃¨１，同卵孪生的双胞胎同患斑秃的几率高达５５％一１。２０％一５０％斑秃患者的特应性疾病发病率和家族 史亦高于正常人群，如哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮 斑秃的治疗目前主要是局部和全身使用皮质类固醇、外用毛囊刺激剂如米诺地尔和皮质类固醇制剂等，少数重 型病例治疗需要长期使用副作用较大的激素和免疫抑制 炎¨’”１，合并有特应性疾病的斑秃患者病情容易复发，对治疗抵制。所以，这些因素在治疗措施的选择中均需要加 以考虑。 ２斑秃皮损形态和扩展方式提示局部因素作用重大 斑秃患者的脱发斑往往呈圆形，活动期时以圆周形向外围扩展，而且恢复期时，在皮损中央先行恢复毛发的生长，提示局部因子的作用。澳大利亚学者提出以Ｆｉ￥ｈｅｒ 剂，否则病情反复、迁延，所以重型和慢性复发性斑秃的治 疗难度较大。皮质类固醇和Ｔ细胞抑制剂如环孢素Ａ治 疗斑秃有效，但依赖性强，减量和停药后易复发。故此，斑秃的治疗难点在于部分斑秃患者病情的复发性、进展性和 儿童斑秃。由于部分斑秃患者病情有自愈倾向，目前斑秃 治疗的理念上存在误区，少数医师或斑秃患者认为斑秃的 治疗与否并不重要、斑秃只是一种局部性病变，或者认为 ｗａｖｅ为基础的多米诺模式来解释斑秃扩展的方式【１¨，它属于最简单的反应一弥散系统（Ｒｅａｃｔｉ∞ｄｉ仃ｕｓｉ∞ｓｙ８ｔｅｍ） 模式。他们设想在斑秃发病最初阶段，由毛囊的上皮细胞 斑秃的全病程可外用刺激性药物。本文的后部将讨论和 纠正这些观念。 斑秃的发病机制未明，对病因的调查和寻找治愈方法是目前斑秃临床和科研的重点，通过对此病的病因病机的 或局部炎症细胞产生诱导退行期的分子，然后弥散到附近 的毛囊，其浓度足以导致附近的毛囊发生退行，后者再影 响其附近的毛囊，以致呈波状向外扩展，类似多米诺现象。 但这个理论需要实践来证实，下一步要研究进展期斑秃患 研究，可望揭示斑秃的确切发病机理，因而指导ｌＩ缶床治疗。以下讨论斑秃的临床特征、病理改变、病因病机的研究现况和新的治疗理念和措施。 ｌ 者脱发斑扩展的时空关系图来检验它是否符合弥散模式 的学说。另外，韩国学者发现斑秃患者的毛囊维生素Ｄ受 斑秃临床表现与治疗的关系 体的表达水平降低，可能与８・ｃａｔｅｎｉｎ的抑制和ｗｎｔ通道中 的ｗｎｔ３ａ，Ｗｎｔ５ａ，ｗｎｔｌＯｂ的表达水平下降有关，导致角 斑秃的临床表现特征直接影响其疗效，对治疗效果有 影响的斑秃临床表现因素计有发病年龄、ｌ瞄床类型、病程长短、有无特应性疾病体质等方面。临床上斑秃多发生在 朊细胞分化异常，可能是毛囊微小化和脱发病因之一¨“。 ３斑秃脱发部位的皮肤镜征象 年轻人，２４％～５０％患者小于１６岁，６０％患者初次发病在２０岁前，８５．５％的患者发生在４０岁以前Ｈ１。临床病例调查发现斑秃发病有‘双极性’现象，即早发病者病情严重，病程长，多有家族史，而晚发病者病情轻，病程短，家族中 皮肤镜是一种带有偏振光光源的皮肤放大镜，它利用 光学原理减少皮肤角质层对光线的折射，可以清楚的看到表皮、表真皮交界处及真皮乳头层的结构。我们利用皮肤镜在对６２例斑秃患者和４４例非斑秃脱发患者观察后发 万方数据 廛丛丝疸趁痘堂壅查兰Ｑ！Ｑ生！Ｑ旦箜！Ｚ鲞箜兰塑 ３２９ 现，常见的斑秃皮肤镜征象为黄点征、短毳毛增多、黑点 征、断发和感叹号发。其中黄点征和短毳毛增多的诊断敏 感度较高，丽特异性指标则为感叹号样毛发、黑点和断发， 且与斑秃的活动性和轻拉发试验阳性呈显著正相关关系， 结果与国外的报道基本一致。因此，皮肤镜的使用在斑秃 的活动性、疗效判断中很有价值。４脱发区的组织和免疫病理新发现 斑秃的组织病理特征是生长期毛囊球囊周围炎症性浸润，部位在真皮深层和皮下脂肪层，以淋巴细胞占多数，也有少量单核细胞、嗜酸性白细胞、肥大细胞、巨噬细胞和 浆细胞的存在¨“。我们至今进行了超过１００例斑秃皮损 的病理检查，在斑秃的不同阶段都发现了嗜酸性白细胞和肥大细胞的浸润，尤其是在毛乳头周围蜂拥状的淋巴细胞浸润灶中和毛囊索条中。而且病灶周围小血管内有嗜酸性白细胞的富集现象，未见过前人的报道¨“。 我们还发现，将近一半病例的真皮浅中层有明显的血 管周和毛囊周围炎症细胞浸润和肥大细胞浸润，而且在皮脂腺附着处以上的永久毛囊处，毛囊上皮细胞有局灶性破 坏的现象¨“。毛囊上皮细胞局灶性破坏处有ｃＤ４＋和 ＣＤ８＋Ｔ细胞为主的淋巴细胞侵入，多发生在病程较短、活动期的病例。而且，早期退行期的毛囊虽已有毛乳头处的形态学改变，多数并无典型的毛周炎症浸润。故此，我们认为位于真皮浅层的永久毛囊处毛囊上皮细胞局灶性破 坏是斑秃早期病变的重要步骤，可能会近一步释放毛囊退行性变的信号，指导其下方的毛乳头进入退行期，由于大 量的细胞快速凋亡，释放炎症趋化因子，导致继发的炎症浸润。这与现在广泛接受的毛乳头周围炎症浸润而引起 毛乳头退行性变的学说有所不同，但可以解释为何并不是所有的退行期毛乳头均有炎症细胞浸润。 ５斑秃毛囊对局部免疫性损害的反应 毛发周期性生长主要分为三个阶段：生长期、退行期和休止期，毛囊上皮和间质成分均发生周期性改变。启动 毛发周期的中心结构虽未彻底明了，毛囊周期的调节是一个多种因素协同作用的结果，干细胞、信号转导通路以及 细胞因子等共同推动毛囊周期性生长。诱导生长期的发 生以ＷＮＴ家族（ＷＮｌ３ａ卸ｄＷＮ．１７ａ），ｐ—Ｃａｔ朗ｉｆｌ和Ｎｏ争ｇｉｎ最为重要；生长期移行至退行期时ＩＦＮ一＾ｙ、ＴＧＦ．Ｂｌ、１＇ＧＦ．Ｂ２、ＢＭＰ２、ＢＭＰ４、ＩＬ一１和ＩＬ－６等起决定性作用。 斑秃的毛发脱落主要有两个步骤——免疫攻击和毛囊退行性变。慢性斑秃皮损内ｎｌ细胞因子占优势，未治 的全秃皮损ＩＦＮｌ，ＩＬ广ｌｐ ａｎｄ ＩＬ－２浓度升高¨“。局部免 疫治疗后ｌＬ一１０ｍＲＮＡ水平升高，ＩＦＮ一１水平下降，ＩＬｌ水平下降。细胞因子对毛囊周期信号转导通路的调节很 重要，ＩＦＮ．．ｙ可诱导毛囊退行性变¨…。所以，这些细胞因子与毛囊退行性变有着直接的因果关系。斑秃皮损局部的免疫病理反应对毛囊的影响是生长期毛囊乳头细胞凋亡，提前进入休止期，导致脱发。我们在斑秃皮损的毛囊 万方数据 分离中发现退行期和休止期的比例升高，退行期早期色素失禁、毛母质消失、毛乳头肿大，慢性期毛囊营养不良、毛干形态改变、毛囊发生毳毛变等¨７Ｊ。 ６斑秃患者机体免疫状态、精神压力和应激 轻型斑秃患者外周血的免疫参数检测往往无阳性发 现，但重型斑秃患者外周血ＴＮＦ，ＩＬ．１２升高，ＩＬ４下降，外 周血Ｔ细胞对凋亡有抵制，以及存在血清抗毛囊水平细胞 成分的自身抗体¨｝哼１。我们也发现受检者的实验室指标 异常发生率高，斑秃患者ＡＮＡ、甲状腺抗体阳性率为１６％ 和２６％，同时女性患者的阳性率比男性明显升高¨“。 至今已有实验结果提示神经源性和神经内分泌因子 在斑秃的发病机制和复发中起的作用，例如活动性斑秃皮 损局部的神经肽如ｓＰ和ｓＰ一降解酶的水平升高嘲Ｊ，以及 ＣＲＨ和ＰｏＭＣ的蛋白质水平升高悼“。这些实验的结果显 示斑秃皮损中神经系统和局部ＨＰＡ轴的活动性升高，这 可能导致斑秃的病情进展和病程持续有关。我们也发现 斑秃小鼠皮肤ＨＰＡ轴活动性增高，说明患有斑秃的小鼠 ＨＰＡ轴对应激的反应性和适应性有所改变，影响到助炎 症细胞因子的生成水平和免疫系统的平衡，从而影响斑秃的病程发展和严重程度忸一。 我们中山一院皮肤科脱发专科报道了１２４例斑秃病 例的精神压力与斑秃发病的关系，研究结果显示斑秃患者 发病前所发生的生活重大事件较正常人为多，精神压力积 分值也高于正常对照人群，而且轻型斑秃患者发病前所发 生的重大生活事件几率和精神压力积分值均较重型高，提示精神压力与轻型斑秃发生的关系更为密切，而且斑秃患者本人对精神压力与斑秃发病关系的有明显的感知旧１。所以，治疗中还需对患者进行心理指导，让慢性、重型患者对此病多不侵犯内脏器官、但易复发、暂无根治良方等情 况有心理准备。 ７人工性接触性皮炎治疗重型斑秃 在上个世纪８０年代国外已使用局部接触致敏剂如ＤＰＣＰ（ＤｉｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒＤｐｅｎ鲫ｅ，二苯环丙烯酮），在斑秃皮损上诱发变态反应性接触性皮炎，借以治疗重型和反复发作型斑秃Ⅲ１。致敏剂ＤＰＣＰ每周一次施用于头皮所致的轻度接触性皮炎，可在三个月内使患者毛发再生，有效率在９％和８５％之间陋１。自２００８年来，我脱发专科治疗重型斑秃病人３０例，总有效率是５２．９％。副作用为局部和系 统性接触性皮炎、自身敏感性湿疹、颈部和耳后淋巴结肿大、色素沉着、减退或脱失。上述反应停药后多可自行恢 复，严重者需使用抗组胺药物和皮质类固醇激素治疗旧。。 ＤＰＣＰ治疗斑秃的机理不明，但引起人们极大兴趣。ＤＰＣＰ治疗后ＩＬ．１０ｍＲＮＡ水平升高，ＩＦＮ－１水平下降，Ｉ卜１水平下降…。在ＩＩ缶床和动物实验研究中发现斑秃炎症 细胞的激活和效应阶段都受到叠加的接触性皮炎的影响， 效应性炎症细胞的组成有很大的改变，Ｔ淋巴细胞数目减 ３３０ 少。ＣＤ４＋Ｔ细胞减少，ＩＦＮ一．ｙ分泌减少，而ＣＤ８＋Ｔ细胞增加及单核巨噬细胞增多且占优势旧”Ｊ。所以，斑秃皮损的 ９斑秃治疗新理念 局部免疫反应的平衡被打破或重建，导致毛囊周期信号传导通路的改变，毛囊得以再次进入生长期而导致毛发再生。 ８斑秃发病机制新假说 斑秃的治疗目标是抑制炎症和恢复正常的毛囊周期，达到控制病情、毛发恢复再生、预防进一步复发的目的。我们根据上述斑秃特有的各种临床、病理和治疗现象，提 出斑秃需要及时治疗，要早期干预以减少炎症对永久毛囊 通过对近三年来对近５００例斑秃病人临床资料、血清 学检查、脱发部位病理检查结果的研究，我们提出‘毛囊受累二步法则¨”１。斑秃的病理病机过程应该可以分成两 的破坏，防止毛囊退化进一步加剧而进入第二步炎症，恢复正常的毛囊周期信号传导，而且防止以后的复发。 早期即发病后的三个月内要保护和修复皮肤屏障，勿用刺激性药品，如酒精、敏诺地尔等，可用消炎、抗组胺，外 用皮质类固醇和钙调磷酸酶抑制剂。而慢性病程即三个月以上的治疗则可使用毛囊刺激性药物，对重型斑秃则可引入人工性炎症即ＤＰＣＰ局部免疫治疗。我们在临床上 个步骤，第一步并非是毛囊特异性，炎症并不聚集在毛囊周围，而第二步则是针对毛囊的，毛乳头周围炎症浸润。斑秃的发病过程可能是发生在具有某种遗传背景的表皮结构和应激反应异常的个体，始动于环境因素的介入如由表皮进入的变应原和外界精神应激事件的激发，产生第一步的局部环境的炎症反应，致使头皮局部微环境改变，通 过神经递质、神经内分泌机制和细胞因子浓度的改变，影响了毛囊周期的正常信号传导通道，导致局部毛囊生长期骤然停止，提前快速进入退行期，从而引起脱发即斑秃发 还形成了一套简单实用的治疗，把复方甘草酸苷、胸腺肽、叶酸和葡萄糖酸锌列为第一线用药，疗效不满意时才加用系统性皮质类同醇激素，尤其是在病情活动期。早 期用药时使用外用钙调磷酸酶抑制剂，同时还根据患者是 否有ＩｇＥ升高和皮损中嗜酸性白细胞的存在与否而考虑 使用抗组胺药物。弥漫性斑秃病情进展较快，数月内整个 病。短期内发生的退行性变引起大量细胞凋亡，诱发毛囊 周围大量淋巴细胞浸润，继而发生第二步的炎症反应，释 放细胞因子等影响毛囊生长周期的信号，从而使脱发面积扩大，以始发部位为中心，以圆圈的方式扩散开去，使斑秃 加重和延续。一旦病因去除，毛囊可从休止期进入生长 头皮脱发完成，但同时有新发生出，预后良好。我们的临床经验是此型病人必须使用系统性皮质类固醇激素，即肌 注长效激素或口服激素，方能遏制病程的进展”２椰１。另外，治疗中需对患者进行心理指导，减少病人的恐惧、抑 期，从而生发开始。如果病因持续，或者局部微环境中的因素不利于生长期的诱导，毛囊可长期停滞于休止期或微小化、营养不良的状态，无毛干产生或只有微小的毳毛。 病情通告Ｌ 斑秃病人 郁、焦虑心理以及由此产生的对斑秃病程不良影响，可建 议患者多参加体能活动以及提高睡眠质量。以上的治疗 措施列成表，以资读者参考（图１）。 ：尘呈堕！ｌ’ 有异常 实验窀检验、病理活检 无异常 者堂！偬最孽Ｉ甲亢、ｓＬＥ等Ｉ 病程＞３个月稍径”１’月 病程＜３个月 抗炎・口服免疫抑制／调节剂 。粼瓣甓虢，怛塑 【活动期、弥漫性、多发斑块）Ｌ２＝２兰 外用米诺地尔溶液／激素霜剂ｌ 如复方甘草酸侍 ｌ ｌ 抗炎－口服免疫抑制／调节剂 如复方甘草酸苷 抗组胺 局封，肌？生／口服糖皮质激素（活动期、弥漫性、多发斑块） ± ￡黼 继续 一竺竺＝：：！ …％ 疗效不 外用激素或钙调磷酸酶软膏 面积＞３０％ 局部／局封／肌￡：Ｅ，口服糖皮质激素 ± ＤＰＣＰ局部免疫治疗 Ｉ疗效好 ◆ ５％米诺地尔溶液假发、心理疏导 图ｌ 继续 中山大学第一附属医院脱发专科的斑秃治疗计划 万方数据 廛送丝遗趁痘堂壅查垫！Ｑ生！Ｑ旦箜！Ｚ鲞箜主塑 ａｒｅａｔａ锄ｄｃ”咖ｌｅｇａｌｏ“ｍ８ｉＩｌｆ＆ｔｉｏｎ ｉＩｌ ３３ｌ 对于前述少数人的观点如斑秃的治疗与否并不重要、 斑秃只是一种局部性病变、或者认为斑秃的全病程可外用 ｔｗｉ鹏：ｇ朗船Ｖｅｒ． 哪ｅｎｖｉｒｏｎ眦ｎｔ？［Ｊ］．Ｊ ４１８． ＡｍＡｃａｄ Ｄｅ咖ａ“，１９９８，３８： 刺激性药物，我们认为斑秃一定要及时治疗，避免转变为难治、慢性型，斑秃的发病具有系统性的因素，如遗传因素所决定的免疫系统紊乱和皮肤屏障破坏，而且斑秃的早期治疗应该尽量避免使用刺激性药物。 ［１１］ ［１０］Ｋ勰ｕ蛐ｌｇｉｃ－Ｈａｌｉｌｏ“ｃ ｗｉｔｌｌａｌｏｐｅｃｉａ２００８。１６：１２３．ＧｉｌｎｌｏｍＳ，ＳｉｎｃｌａｊｒＥ．ｎ州ｄ锄ｔｏｉ哪ｕｎｉｔｙ ｉｎｐａｔｉｅｎ协 ａｒ∞ｔａ［Ｊ］．Ａｃ协Ｄｅ硼ａｔｏｖｅｎｅｍＩ Ｒ．ｓｐ噘Ｉｄ堍ｌｌａｉｒ ｌｏｓ８ ｉｎ ｃｍ砒， ａｌｏｐｅｃｉａ １０结束语 综上所述，斑秃有多种临床类型，遗传因素、自身免疫、高敏现象和应激反应均参与发病过程，因此，治疗应该根据病情和病程选择最佳治疗措施。在斑秃的诊治工作中还有许多未知因素，寻求答案需靠临床医师和科研工作者的共同努力，还需要具有毛囊生物学和免疫学领域的。由于上述相关领域均为进展较快的活跃学术地带，预料在未来的十年内，可望解决现时有关斑秃的难题，如揭示发病机理和发现更好的治疗方案和特效药物。 ［参考文献】 ［１］ Ｗ鹊删ＤＤＡ．‰ｒｆ蛐一Ｓ蛐ｃｈ既。Ｋ．ｓｃ叭，ａｎｄ Ａ．Ｍｃ． Ｍｉｃｈ∞ｌ［Ｊ］．舢ｏｐｅｃｉａ娥ｌ砒ａ．ｈｔ Ｊ Ｄｅｍ“，２００７，４６： １２１． ［２］ｓｅｈｇａｌＶＮ，Ｊａｉｎｓ．Ａｌｏｐｅｃｉａ ａ瑚吨ａ：ｃｌｉｎｉｃａｌｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ锄ｉｍｉｇｌｌｔ ｉｎｔ０ ｐａｔｈｏｇｅｎｅ￥ｉ￥［Ｊ］．Ｊ咖“，２００３， ３０：２７１． ［３］０ＩｓｅｎＥＡ，Ｈ叫ｄｉｎｓｋｙＭＫ，ＰｒｉｃｅＶＨ，ｅｔａ１．Ａｌｏｐｅｃｉａ甜ｅａ扭ｉｎｖｅ８ｔｉ９８ｔｉｏｎａｌ鹅８∞ｓｍ朗ｔ ｇＩｌｉｄｅｌｉⅢ熘ｒ—ＰａｒｔⅡ．Ｎａｌｉｏｎａｌ 舢ｏｐｅｃｉａＡ托ａｔａＦｏ帅ｄａｔｉ伽［Ｊ］．Ｊ ＡｍＡｃａｄ Ｄｅｒ肌ｎｏｌ， ２００４．５１：４４０． ［４］１＇彻Ｅ，．Ｉ．８ｙＹＫ，ＧｏｈＣＬ，ｅ￡８１．１１Ｉｅ ｐａ牡ｅｍ彻ｄｐｍｆｉｌｅ０ｆａｌ叩ｅｃｉａ ａ删ａ ｉｎ ｓｉｎｇａｐ０盼一ａ８ｔｕｄｙ“２１９Ａｓｉａ璐［Ｊ］． ＩＩｌｔ Ｊ Ｄ咖ｔｏｌ，２００２，４１：７４８． ［５］Ｓｈｅｕ佣ＷＶ，Ｅｄｗａｒｄｓ ＪＥ，Ｋ∞．ＩＹ．Ｐｒｏｆｉｌｅ０ｆ ａｌ叩ｅｃｉａ 舡ｅａｔａ：ａｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅａＩｌａｌｙｓｉｓ０ｆｐａｔｉ即ｔ衄ｄ ｆ硒ｌｙ［Ｊ］． Ｉｎｔ ＪＤｅ瑚ａｔｏｌ，１９９２。３ｌ：１８６．［６］ ＰｌｌａｖｉｌａｉＳ，Ｐｕａｖｉｌａｉ Ｇ，Ｃｈ删ｗｉｃｈｉｔｒａｔ螂Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｓｒｉ— ｐｍｃｈｙａ．Ａｎｕｎｔ．ＰＩ＿ｉｅｖａＩｅｎｃｅｏｆｔｈｙｍｉｄｄｉ∞ａｓ酷ｉｎｐ砒ｉｅｎ协ｗｉｔｈ ａｌ叩ｅｃｉａａｌｅａ协［Ｊ］．１ｍＪＤｅ眦ａ“，１９９４，３３：６３２． ［７】 Ｗ啦ＳＪ，ＳｈｏｈａｔＴ，ＶａｄｈｅｉｍＣ，ｅｔａ１．ＩＩｌｃ阳ａｓｅｄｒｉｓｋ衙ｔｙｐｅＩ（ｉ瞻ｕｌｉｎ・ｄｅｐｅＩＩｄｅｎｔ）ｄｉａｂ懒ｉｎ他枷Ｖｅｓ０ｆｐａ－ ｔｉｅｎ协ｗｉｔｌｌ ａｌ叩ｅｃｉａａｍａｂ（ＡＡ）［Ｊ］．ＡｍＪ Ｍｅｄ Ｇ印ｅｔ， １９９４．５ｌ：２３４． ［８］ ＧｏｌｌＣＭ，Ｆｉｎｋｅｌ ＰＪ，ＣＩｌｒｉｓｔ∞，ｅｔａ１．Ｐｂｆｉｌｅｏｆ５１３ｐａｔｉｅｎ协 ｗｉｔｌｌ山ｐｅｃｉａ耻％ｔａ：ａｓ８０ｃｉａｔｉ叫８ ｏｆ ｄｉｓｅａ髓ｓｕ量埔”Ｉ船ｗｉｔＩｌ 咖ｐｙ，跏ｔｏｉ咖岫ｅｄｉｓｅａ髓“ｐ∞ｉｔｉｖｅ细Ｉｌｉｌｙ Ｉｌｉｓｔｏｆｙ ［Ｊ］．Ｊ Ｅｔｌｒ Ａｃａｄ仇删ａ“Ｖ蜘ｅ州，２００６，２０：１０５５． ［９］ ＪａｃＪ‘ｏｗＣＮ，Ｐｌｌ如ｒ Ｍ，Ｈ砌ｉｎ８ｋｙＪ，ｅｔａ１．Ｄｕｌ，ｉｃ．Ａ１０ｐ妇 万方数据 ａ托ｇ阻：ｔｌｌｅ ｄ砌ｉ∞ｅ＆ｃｔ．（Ａｂｓｔ．）［Ｊ］。ＥｘｐＤｅ咖ａｔｏｌ， ２０ｌＯ．１９：５７５．［１２］ Ｕｍ ＹＹ，ｋｍＳＹ，ｌ（ｉｍＤＳ，ｅｔａ１．ＲｅｄｕｃｅｄｅｘｐｍＢ８ｉｏｎ０ｆ ＶｉｔａｍｉｎＤ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＶＤＲ）ｒｅｌ砷ｅｄ ｔｏ ａｌｏｐｅｃｉａｕｎｉＶｅ碍ａｌｉｓ ｂｙｗｎ∥ｂ—ｃ蹴ｎｉｎ ｓｉｇｎａｌｉＩｌｇ 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２００９。１６：２３３． ［２０］Ｒｔ瞄ｉ Ｒ．Ｄｅｌ Ｂｉ锄∞Ｅ。Ｉ∞ｌ舳ｉ Ｄ。ｅｔ ａ１．Ｐ鸺ｓｉｂＩｅｉｎ、，ｏｌｖｅ． ｍｅｎｔｏｆ ［Ｊ］．Ｎｅ哪ｐｏｎ，１９９７，８：１１３５． ｎ叫ｍｐｅｍｉｄｅｒｇｉｃ鸵ｎ∞ｒｙｎｅｒｖ∞ｉｎ ａｌ叩郫ｉａ鲫讹 ［２１］Ⅺｍ ＨＳ，ＣｈｏＤＨ，瞄ｍＩＵ，ｅｔａ１．Ｉ叫ｎｕ舯托∞ｔｉ“ｔｙ０ｆ ｃｏｆ－ ｔｉ伽吐ｒｏｐｉｎ－舱ｋ鹊ｉｎｇ ｋ哪ｌｏｒ艟，ａｄｒｅＩＩｏｃ枷ｃ０州ｃｈｏ皿ｏｒ屺 舳ｄａｌｐｈａ—ｍｅｌ柚ｏｃｙｔｅ一８ｔｉｍｕｌａｔｉＩＩｇ ｈ‘ｍ咖ｅ ｉｌＩ ａｌｏｐｅｃｉａ 蝴埘Ｊ］．Ｅｘｐ Ｄ阴ｎａｔｏｌ，２００６，１５：５１５． （下转第３３９页） 廛丛丝痘坠痘堂壅查呈Ｑ！Ｑ生！Ｑ旦 箜！Ｚ鲞箜主塑 ｕ辩０ｆｔｏｐｉ． ０ｆ ３３９ ［１０］ｃｏｔｅｕ嘲ｃ，Ｐｄ８Ｋ，ｃａｍｃｃｉｏｌｏ ｃａｌ Ｅ，ｅｔａ１．．１１Ｉｅ（５）：５３７＿５４２。［１５］ＴｏｂｉｎＤＪ，Ｇａｒｄｎｅｒ ｓＨ，ｕｎｄｓｅｙ ｄｉｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｍｐｅｎ伽ｅｆ撕ｔＩｌｅｎ髓ｔｍ即ｔ ＡｍＡｃａｄ ｅ赚釉ｉｖｅ ＮＪ，ｅｔａ１．Ｄｉｐｈ朗ｃｙｐｒｏｎｅ ｆｏｎｉｃｌｅａｎｔｉｂｏｄｙｇｔａｍ８ｉｎ ａｌｏＰｅｃｉａ蝴ｌａ…．Ｊ ７３．７６． Ｄｅｍ洲，２００ｌ，４４（１）： ｉ啪眦ｍｅｒａｐｙａｌｔｅ璃蜘ｔｉ－ｈｉｒ ｐ砒ｉｅｎ协ｗｉｔＩＩ岫ｉａ １２（４）：３２７．３３４．［１６］Ｈ印ｐｌｅ ｖ鹤ｔ ａ暇她［Ｊ］．ＥｕｒＪ Ｄ锄ａ瑚，２００２， ［１１］Ａｖ８鲥ｎ伽Ｇ，Ｇｍｇｏｒｉ加Ｓ，ＲｉｇｏｐｏＩｌｌ∞Ｄ，ｅｔａ１．灿叩∞ｉａ 舡ｅ砒８：ｔｏｐｉｃａｌｉｎ瑚ｍｌｏｔｈｅｍｐｙ心阻ｔｍｅｎｔ丽ｔＩＩｃｙ即咖ｅ［Ｊ］．ＪＥ珊Ａｃａｄ（３）：３２０－３２３． ｄｉｐｈｅｎ． Ｄｅ啪ｔｏｌＶ即洲ｌ，２００８，２２ Ｆ，ｅｔ Ｒ，Ｈｄｒｎｌ蛐Ｒ．ｃｙｔｏｋｉｎｅｐａｔｔｅｍｓｉｌＩａｌｏｐｅｃｉａ ａ弛ａ协ｈｊｆｂ他蛐ｄ幽ｅｒｔｏｐｉｅａｌｉ咖哪￡ｌＩｅｍｐｙ［Ｊ］．ＪＩＩｌ－ Ｄｅ肌ａｔｏｌ，１９９５，１０４（５）：１４．１５． Ｅ，ＨｕｔｌｌＡ，ｅｔ ［１２］Ｆｉｍ∞Ａ，Ｂ叭Ｉ翻ＩｒｉＮ，Ｍｏｊｔａｈｅｄ ｉ咖ｕｒｌｏ． 山ｅｒａｐｙｗｉ山ｄｉｐｈ即ｃｙｐ啪ｅｉｎ如ｅ协，咖ｅｎｔ《ｅ】【ｔｅｎｓｉｖｅ 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ａｒｅａｔａ［Ｊ］．ｓｋｉｎｎｅｍｐｙ［２６］ｚｈａｌｌｇｘ，乃啪Ｙ，Ｃａｉ ＩｇＥｌｅｖｅｌｍａｙＰｌｅｄｉｃｔ Ｌｅｔｔ，２０００，５：３． Ｐ陀－ｔｒ｛ｅａｔｍｅｎｔ ｚ，ｅｔ Ｓｔ舭ｍ ［３３］ ［Ｊ］．中国临床医生，２００９，３７：９．１２． Ｃａｉ Ｏｖ凹－ｒｅ∞“ｖｉｔｙ ＤＰＣＰ协强ｔｍｅｎｔ ｚ，ｚｈ加Ｙ，ｃａｕｕ∞Ｓ，ｅｔａ１．Ｅ口［碗ｔｓ １０ｎｇ．酏ｔｉｌｌｇ ０ｆ Ｃｏｍｐｏ岫ｄＧｌｙ— ＩＩｌ （幽ｔ．）［Ｊ］．ＥｘｐＤｅ瑚纠，２０ｌＯ，１９：５９８． ［２７］Ｇｕｐｔａ ｃｙ】曙怔洳ａＩｌｄ Ｍ；ｅｔａ１．Ａ Ｐ，脚∞ｈＩＩｌｉｄｔ—Ｐ叭ｌ ｅｃ∞Ⅱｍ ｉｎ Ｐ，Ｖｉｔａｃｏｌｏｍｍ Ａｌ叩ｅｃｉａ ５９４． Ｔ触ｍ衄ｔ０ｆ Ａ他ａｔａ（舭ｔ．）［Ｊ］．ＥｘｐＤｅｍＩ叫，２０ｌＯ，１９： ｇｌｕｃｏｏ栅ｃｏｉｄ ［收稿日期］２０ｌＯ—０７一１８ ｃｌｌｒ伽的咖ｔ加ｔ ｐ他ｓ朗ｔｉＩｌｇｃｅｌｌ８ ２００６。１２６：１５５９． ｉｍｐｅｄ船ｍｉ鲫ｉ明０ｆ枷ｇｅｎ－ ａｌ叩ｅｃｉａ绷“Ｊ］．ＪｌＩｌＶ部ｔＤｅｎｎａｔｏｌ， 万方数据