急性播散性脑脊髓炎

急性播散性脑脊髓炎 急性播散性脑脊髓炎 急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)是一种免疫介导的、临床表现多样的、广泛累及中枢神经系统白质的特发性炎症脱髓鞘疾病(idiopathic inflammatory demyelinating diseases，IIDDs)，常见于儿童与青少年，往往与感染、疫苗接种有关。依据国际儿童多发性硬化研究组(IPMSSG)的定义，急性播散性脑脊髓炎是呈急性或亚急性发病、伴脑病表现(行为异常或意识障碍)，影响中枢神经系统多个区域，且为首次发生的脱髓鞘疾病。典型的急性播散性脑脊髓炎为单相病程，预后良好，复发型和多相型需注意与多发性硬化(MS)相鉴别。 一、相关概念 ADEM的概念复杂，分类较多，直到目前为止，ADEM尚缺乏一个被广泛认可接受的定义。感染后脑脊髓炎(postinfectiousencephalomyelitis，PIE)可由病毒感染(如麻疹、风疹、水痘、流感及腮腺炎病毒等)或非病毒感染性疾病(包括A组b型溶血链株菌感染，支原体肺炎，立克次体等)引起；疫苗接种后脑脊髓炎(postvaccinal encephalomyelitis，PVE)发生于狂犬病、牛痘、百日咳、脊髓灰质炎、乙脑、白喉、风疹、乙肝等疫苗接种后；特发性急性播散性脑脊髓炎(idiopathic encephalomyelitis)在发病前无疫苗接种史，亦无其他感染病史；急性坏死性出血性脑脊髓炎即急性出血性白质脑炎(acute hemorrhagic leukoencephalitis，AHL)被认为是ADEM的暴发型，临床经过凶险，病死率高。 二、流行病学 ADEM临床少见，年发病率为(0.2～0.8)／10万，以10岁以下儿童好发，约占80％。有70％～93％的患者发病前数周有感染史或疫苗接种史。有15岁以下儿童发病率为0.64／10万，平均发病年龄为5.7岁，男:女比例为2.3:1；疫苗接种后发病率为1:1000～1:20000，以麻疹疫苗接种后发病率最高。ADEM的发生与年龄相关，儿童多见，原因不明，推测可能与儿童中枢神经系统髓鞘发育不成熟或免疫应答与**不同有关。医源性因素亦是致病原因之一，如肾移植、应用脑组织提取物、试验性治疗阿尔茨海默病的β淀粉样蛋白42(Aβ42)疫苗等，在Aβ42疫苗临床试验过程中有6％的患者出现急性播散性脑脊髓炎，而安慰剂组未发生此类事件。 三、病理学 ADEM的主要病理改变为大脑、脑干、小脑、脊髓发生播散性脱髓鞘改变，以脑室周围白质、颞叶、视神经最为显著，脱髓鞘改变多以小静脉为中心，可见小静脉炎性细胞浸润，其外层表现为以单个核细胞为主的血管周围浸润，即血管“袖套”，静脉周围白质髓鞘脱失，并呈散在神经胶质细胞增生。 ADEM与多发性硬化的区别：（1）ADEM病灶从小血管周围呈放射状延伸，而多发性硬化病灶多为不连续性；（2）ADEM巨噬细胞围绕在小血管周围，而多发性硬化则围绕在斑块周围；（3）ADEM病灶边界模糊，而多发性硬化病灶边界清晰；进展至疾病后期，多发性硬化可出现星形胶质细胞反应伴纤维胶质增生，而ADEM则无此表现。                   脑肿胀，白质广泛出血灶 四、免疫学机制 目前的证据表明，ADEM是自身T细胞激活导致针对髓鞘或其他自身抗原的短暂性自身免疫反应。可能与以下机制相关： 1.分子模拟假说。发病前有病毒感染史或疫苗接种史支持这一理论。该假说认为，病原和宿主结构的部分相似诱导T细胞激活，但不足以使其耐受。 2.以中枢神经系统感染作为触发因素的假说。中枢神经系统感染继发自身免疫反应，造成血-脑脊液屏障破坏，导致中枢相关性自身抗原释放入血液，经淋巴器官加工，破坏T细胞耐受，发生中枢性变态反应。 3.细胞因子的影响。ADEM患者脑脊液白细胞介素-4(IL-4)、IL-10和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平升高，外周血髓鞘反应性T细胞较正常人高约10倍，分泌干扰素-γ(IFN-γ)的CD3+T细胞数日增加，而分泌IL-17的CD4+T细胞数日无明显改变，但后者在多发性硬化患者的脑脊液中显著升高。 4.抗原抗体反应。ADEM患者血清中可到抗髓鞘碱性蛋白(MBP)和抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体，后者在儿童患者中更为多见，经治疗后血清抗MOG抗体可消失，若持续存在，最终可转变为多发性硬化。 五、临床特点 ADEM多发生于病毒感染后2天至4周，少数患者可出现在疫苗接种后，部分患者发病前可无诱发因素：临床主要表现为多灶性神经功能异常，提示中枢神经系统广泛受累，可以出现单侧或双侧锥体束征(60％～95％)、急性偏瘫(76％)、共济失调(1 8％～65％)、脑神经麻痹(22％～45％)、视神经炎(7％～23％)、癫痫发作(13％～35％)、脊髓受累(24％)、偏侧肢体感觉障碍(2％～3％)或言语障碍(5％～2l％)，且多伴意识障碍；发热和脑膜刺激征亦较为常见，继发于脑干损害或意识障碍的呼吸衰竭发生率为1l％～16％。另外，ADEM较其他中枢神经系统脱髓鞘疾病更易出现周围神经病，以成年患者较为突出。 六、辅助检查 脑脊液正常或表现为白细胞计数、蛋白定量升高，聚合酶链反应(PCR)检测阴性，寡克隆区带(OCB)多为阴性或短暂性阳性，24小时鞘内IgG合成率增加。 MRI是最重要的临床诊断工具，T2WI和FLAIR序列表现为片状边界不清的高信号，多发、双侧不对称；病灶累及范围广泛，包括皮质下、半卵圆中心、双侧大脑半球灰白质交界区、小脑、脑干和脊髓受累；以丘脑和基底节易受累，病灶多不对称；胼胝体和脑室旁白质较少受累，这些部位病变更易出现在多发性硬化患者。有11％～30％的患者可出现强化病灶。ADEM的MRI表现为4种形式：多发小病灶(＜5 mm)；弥漫性大病灶可类似肿瘤样伴周围组织水肿和占位效应；双侧丘脑病变；出血性病变。这4种影像学表现可单独出现，亦可相伴出现。约80％有脊髓症状的患者，脊髓MRI检查可以发现病灶，呈局灶性或节段性，但多数表现为较长脊髓节段(＞3个节段)甚至为全脊髓受累。随访期间有37％～75％的患者MRI病灶可消失，25％～53％的患者病灶可改善。IPMSSG建议：ADEM患者发病5年内至少应进行两次随访，以排除多发性硬化及其他疾病。         T2加权MR图像：右侧小脑和胼胝体高信号 七、诊断与鉴别诊断 1．诊断由于缺乏特异性生物学标志物，急性播散性脑脊髓炎的诊断主要依赖临床表现和影像学特点。临床主要表现为双侧视神经受累、皮质症状与体征、周围神经受累、意识改变、认知功能障碍，脑脊液白细胞计数增加、寡克隆区带阴性或阳性后迅速转阴，均支持急性播散性脑脊髓炎的诊断。 国际儿童多发性硬化研究组于2007年制定诊断如下： (1)临床表现　首次发生的急性或亚急性发病的多灶性受累的脱髓鞘疾病，表现为多种症状并伴脑病表现(行为异常或意识改变)，糖皮质激素治疗后症状或MRI可好转，亦可遗留残留症状；之前无脱髓鞘特征的临**件发生，并排除其他原因，发病后3个月内出现的新症状或原有症状波动应列为本次发病的一部分。 (2)神经影像学表现　以局灶性或多灶性累及脑白质为主，且未提示陈旧性白质损害。头部MRI扫描表现为大的(1～2cm)、多灶性位于幕上或幕下白质、灰质，尤其是基底节和丘脑的病灶，少数患者表现为单发孤立大病灶，可见弥漫性脊髓内异常信号伴不同程度强化。 另外，对复发型和多相型急性播散性脑脊髓炎的概念提出：(1)复发型播散性脑脊髓炎(RDEM)，首次ADEM事件3个月后或完整的糖皮质激素治疗1个月后，出现的新的ADEM事件，但是新发事件只是时间上的复发，无空间的多发，症状和体征与首次相同，影像学检查仅显示旧病灶的扩大，无新病灶。(2)多相型播散性脑脊髓炎(MDEM)，在首次ADEM事件3个月后或完整的糖皮质激素治疗1个月后出现的新的ADEM事件，且新发事件无论在时间上还是空间上均与首次不同，因此症状、体征及影像学检查均可显示新病灶出现。 2．鉴别诊断  依据MRI特点，将ADEM的鉴别诊断进行分类，若为多灶性脑实质损害，需注意与多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病、原发性中枢神经系统血管炎、系统性红斑狼疮、白塞病、神经结节病、桥本脑病、线粒体脑病、病毒性脑炎相鉴别；若为双侧丘脑或纹状体病灶，则应与静脉窦血栓形成、急性坏死性脑病、双侧丘脑胶质瘤、Leigh病、西尼罗河病毒性脑炎、EB病毒性脑炎、日本脑炎等相鉴别；若为双侧弥漫性白质病灶，需与脑白质营养不良、中毒性白质脑病、大脑胶质瘤病等相鉴别；若伴瘤样脱髓鞘病变应与星形细胞瘤相鉴别。  (1)与病毒性脑炎相鉴别：二者均可出现发热、头痛、意识障碍和精神行为异常，但病毒性脑炎为病毒侵犯脑实质，脑实质损害症状更严重、更突出，脑脊液检查抗病毒抗体滴度各项指标高于正常值或病毒PCR反应呈阳性，头部MRI表现为以皮质损害为主；ADEM除脑组织损害外，还可出现视神经、脊髓和周围神经损害，MRI表现为弥漫性长T1、长T2异常信号，以白质损害为主。二者对药物治疗反应亦不同，病毒性脑炎治疗周期长且易残留认知功能障碍，而ADEM对糖皮质激素反应良好，预后较好。 (2)与多发性硬化相鉴别：首次发病的多发性硬化需与ADEM相鉴别。国际儿童多发性硬化研究组关于ADEM与多发性硬化的鉴别诊断共识提出，ADEM发病年龄较小，无性别差异；多有前驱感染史或疫苗接种史；可伴脑病症状，癫痫发作；以单相病程为主；MRI可见灰白质大片病灶，病情好转后病灶可消失或明显缩小；脑脊液白细胞计数不同程度增加，寡克隆区带阴性；对糖皮质激素治疗反应良好。多发性硬化患者多于少年后发病，女性多于男性；可无前驱症状；极少出现癫痫发作；可多次反复发作；随时间进展可复发或有新病灶出现；脑脊液白细胞计数低于50个，寡克隆区带阳性者居多；对糖皮质激素治疗不十分敏感。复发型和多相型播散性脑脊髓炎与多发性硬化有着本质的区别，前者复发间期不出现慢性脱髓鞘改变；MRI病灶最终可完全消失或明显缩小。而多发性硬化患者即使无临床可见的发作，其病理上也存在慢性炎症性脱髓鞘改变，MRI可不断出现无症状性新病灶，累积达一定程度时可以再度出现症状；病理和MRI均表现为边缘清晰的斑块。 多发性硬化：FLAIR MR图像（左）显示在左侧顶下小叶、右侧颞上回高信号病灶。右为钆增强T1 图像。 (3)与视神经脊髓炎相鉴别：视神经脊髓炎的脑组织损害包括丘脑，间脑，第三、四脑室及侧脑室旁，累及间脑或丘脑时可出现意识障碍和认知功能障碍。因此，首次发病的视神经脊髓炎谱系疾病多伴间脑或丘脑损害。而弥漫性脑向质损害者，很难与ADEM相鉴别。ADEM更易累及皮质、灰白质交界区，病灶散在、多发，抗水通道蛋白4(AQP4)抗体表达阴性；而视神经脊髓炎主要累及水通道蛋白周围脑室．导水管-**管旁组织，而且大多抗AQP4抗体表达阳性。  (4)与原发性中枢神经系统血管炎相鉴别：原发性中枢神经系统血管炎的特点包括间断性或持续性头痛，伴局灶性或多灶性神经功能缺损，呈慢性复发性病程，可累及灰质和白质，由于是小血管炎症性病变，故脑血管造影可无异常，脑组织活检有助于诊断。 八、药物治疗 目前尚无关于ADEM药物治疗的大样本多中心随机对照临床试验。糖皮质激素被认为是一线治疗药物(Ⅳ级证据)：但药物种类、剂量和减量方法至今尚未统一，一项回顾性临床研究显示，静脉滴注甲泼尼龙优于地塞米松，应用方法为：20～30 mg／kg(＜1 g／d)静脉滴注3～5天，继之以泼尼松l～2 mg／(kg·d)口服1～2周，逐渐减量，直至4～6周停药；若激素减量时间少于3周则增加复发风险。 对于不能耐受糖皮质激素治疗、存在禁忌证或治疗效果欠佳的患者，可选择静注免疫球蛋白，为二线治疗药物，2g／kg(总剂量)分2～5天静脉滴注。 血浆置换疗法主要对体液免疫产生调节作用，可清除病理性抗体、补体和细胞因子，用于对糖皮质激素治疗无反应的急性暴发性中枢神经系统脱髓鞘疾病，隔日行血浆置换疗法，共5～7次，不良反应包括贫血、低血压、免疫抑制和感染等。 其他免疫抑制剂，如环磷酰胺仅适用于对糖皮质激素治疗无反应的成年急性播散性脑脊髓炎患者，500～1000 mg／m2，一次性静脉滴注或分别于治疗第1、2、4、6和8天时分次静脉滴注；严重不良反应为继发恶性肿瘤、不孕不育、出血性膀胱炎、**性心力衰竭、免疫抑制、感染、Stevens-Johnson综合征及肺间质纤维化等。 九、预后与转归 儿童患者预后良好，而对**预后的研究鲜有文献报道。有关儿童急性播散性脑脊髓炎的研究表明，有57％～94％的患儿可完全康复，极少有死亡病例，死亡原因以病灶伴出血或颅内高压为主；康复时间0.25～6个月，遗留神经功能缺损症状的患者可表现为运动障碍、感觉异常、视力损害、认知功能减退、癫痫发作等。预后与发病年龄及开始治疗的时间并无明显相关性，脑干受累，无论是血管源性及细胞毒性水肿，都是较差的预后的指标。 资料来源： 1.刘峥，董会卿.急性播散性脑脊髓炎的研究进展.中国现代神经疾病杂志，2013，13（9）：816-820. 2.胡学强，陆正齐.对急性播散性脑脊髓炎的再认识.中华神经科杂志，2010，43（1）：7-10. 感谢关注儿科助手微信公众平台！（长按二维码）