骨关节炎软骨退变与炎症的关系

骨关节炎软骨退变与炎症的关系　　【摘要】骨关节炎主要的病理改变是软骨退变，软骨退变与炎症关系密切，炎症可以促进软骨的退变，而软骨退变又能刺激炎症的发展。炎症主要是通过细胞因子破坏软骨细胞和细胞外基质，目前发现，细胞因子可以通过介导多条信号通路参与软骨退变的病理过程，其主要有MAPK信号通路、核转录因子信号通路、Wnt/β-catenin信号通路等。文章就炎症细胞因子在软骨细胞和细胞外基质中的作用机制探讨骨关节炎软骨退变与炎症的关系。　　【关键词】骨关节炎;软骨退变炎症;细胞因子;信号通路　　骨关节炎(osteoarthritis，OA)是一种常见的慢性、进展性关节疾病，是在力学和生物学因素的共同作用下，软骨细胞、细胞外基质(ECM)、软骨下骨三者降解-合成偶联失衡的结果。软骨退变是多因素综合作用的结果，是OA最主要的病理变化。软骨退变与关节所处的力学环境、软骨细胞的凋亡、炎症细胞因子及基质金属蛋白酶(MMPs)等都具有一定的关系。本文就炎症对OA软骨退变的影响进行探讨。　　1OA软骨退变不同时期的病理变化　　OA初期，由半月板所覆盖的软骨容易退化，导致早期的OA软骨渗透肿胀，结构遭到破坏，同时基质成分发生改变，软骨细胞分泌白细胞介素-1(IL-1)、MMPs等[1]。OA进展期，软骨细胞出现侵蚀现象，软骨细胞产生功能改变，胶原网眼结构受到一定的破坏，蛋白聚糖降解，软骨的力学性能逐渐衰弱，软骨细胞分泌炎性因子增多，使软骨基质进一步降解[2]。OA晚期，软骨下骨向上侵蚀软骨并最终形成髓腔样结构，软骨变薄，关节软骨血管化，软骨下骨改变，ECM破坏严重[3]。　　2炎症与OA软骨退变的关系　　炎症自身不是OA的起因，但是炎症所产生的损害确是造成OA的原因[4]。OA发生的过程中，各级软骨损伤与炎症基因的上调有关，上调的炎症基因又通过信号通路的传导介导软骨损伤。由于炎症因子的影响，软骨ECM降解蛋白质的表达增加，这些蛋白质包括MMPs和各种类型的整合素等[5]，都会影响关节软骨ECM的动态平衡，从而加重OA的病情。　　3炎症对软骨细胞的影响　　关节软骨是由软骨细胞组成的，在正常情况下，软骨细胞是一种代谢活跃的细胞，它对维持关节软骨的正常结构和功能至关重要[6]。在OA中，炎症因子会通过细胞内的信号转导途径将信号传递给各种转录因子，从而介导软骨细胞的分化，诱导软骨细胞表型变为成纤维细胞表型，促使关节中的软骨细胞数量减少，周围组织纤维化[7]。而这些途径主要包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路、核转录因子(NF-κB)信号通路和Wnt/β-catenin信号通路等。　　3.1MAPK信号通路调控炎症反应的机制MAPK　　是真核细胞内广泛存在的一类丝/苏氨酸蛋白激酶，可以被细胞外信号刺激激活，以此将细胞外信号逐级放大传至细胞核内，调节转录因子的活性，调控相应基因的表达，进而引起细胞反应的一类重要信号系统。MAPK信号通路主要包括细胞外信号调控的单边激酶(ERK)、c-JunN端激酶(JNK)/应激激活的蛋白激酶(SAPK)、p38MAPK以及ERK5/BMK1共4条途径。这些途径可以由不同的刺激因素激活，从而形成不同的转导通路，激活不同的转录因子，最后产生不同的生物效应，而在这些家族中，p38MAPK信号通路是参与炎症反应调控的重要信号。　　p38MAPK信号通路在关节软骨破坏中处于枢纽地位，它可促进软骨细胞凋亡，影响软骨ECM的合成，加快软骨细胞肥大化及钙化进程，以及促进MMPs的合成[8]。细胞外环境的改变、促炎因子等多种细胞外刺激可以激活p38MAPK信号通路，p38MAPK被磷酸化激活后移位入核或者转移到其他部位，作用到细胞内相应的靶点并发挥调节功能。活化转录因子2、肌细胞增强因子2C以及C、EBP环磷酸腺苷反应原件结合转录因子同源蛋白是p38MAPK的主要作用底物[9]。激活后的活化转录因子2与NF-κB结合于激活蛋白1位点，从而可以正向调节一些细胞因子的基因表达。肌细胞增强因子2C磷酸化使转录因子c-Jun转录增加，而磷酸化的c-Jun可以与激活蛋白1位点结合，从而使炎症的相关基因表达增强，在炎症过程中具有重要作用[8]。在这一过程中，IL-1、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及MMPs等炎症因子增加，而IL-1可以通过进一步刺激p38MAPK的磷酸化，加重软骨细胞的损害[10]。TNF-α可诱导其他细胞因子的产生，介导对关节组织的破坏[11]。TNF-α的作用机制类似于IL-1，包括促使MMPs的生成，抑制软骨ECM的合成，促进其他炎性因子的生成等。在OA中，TNF-α可活化p38MAPK，而p38MAPK又可增强TNF-α的表达，进一步诱导软骨细胞凋亡[12]。当TNF-α持续作用软骨细胞时，JNK被激活并参与介导软骨细胞的凋亡过程，在这一过程中凋亡抑制蛋白如Bcl-2、Mcl-1的表达明显下调[13]。　　3.2NF-κB信号通路调控炎症反应的机制NF-κB信号通路的组成包括受体和受体近端信号接头分子、NF-κB抑制剂IκB蛋白、IκB激酶(IKK)复合物和NF-κB二聚体[14]。NF-κB信号通路经典途径的激活是由上游的IKK介导的，当细胞受到促炎因子、氧化应激、生长因子等刺激后，会激活IKK并使IκB磷酸化，IκB磷酸化后自身发生多泛素化，随后被蛋白酶降解[15]。降解后的IκB，暴露出NF-κB的一个核位点通路，NF-κB可以由此进入核内刺激特定的基因进行转录。其他途径也能活化部分NF-κB。已有研究证明，NF-κB在关节炎的发病过程中具有很重要的作用[16]。在关节软骨中，软骨细胞接受刺激从而做出应答，进一步表现出由NF-κB激活导致的进展性ECM的损坏以及关节软骨的降解。NF-κB可以增加软骨细胞前炎症因子、化学因子及MMPs的表达[17]，而炎症因子TNF-α或IL-1能诱导NF-κB，促使NF-κB调节由TNF-α或IL-1介导的MMP-1、MMP-3、MMP-13基因和蛋白的表达[18-20]，从而加速软骨细胞的破坏，使OA病情加重。　　3.3Wnt/β-catenin信号通路调控炎症反应的机制目前，有19种Wnt基因能够转录翻译成相应Wnt蛋白[21]，而Wnt蛋白参与了多条信号途径，其中包括Wnt/β-catenin信号通路，而Wnt/β-catenin信号通路被称为经典的信号通路。Wnt/β-catenin信号通路是由配体(Wnt家族分子)与卷曲蛋白(Frizzled)家族及其共同受体LRP-5/6结合，结合后的复合物可激活胞内散乱蛋白(Dvl)，并结合轴蛋白(Axin)。Dvl的活化抑制了Axin上糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)，使β-catenin蛋白增加，β-catenin在胞浆内累计并转位入核，入核后的β-catenin与转录因子(TCF)、淋巴增强因子(LEF)相互作用，从而激活靶基因转录[22]。有研究指出，Wnt/β-catenin信号通路的激活可以促使软骨细胞的分化，ECM合成明显减少[23-24]。而对于细胞因子来说，激活后的Wnt/β-catenin信号通路会上调MMP-3和MMP-13的基因表达，加强IL-1β的效应，而这些因素都会进一步加剧软骨细胞的凋亡[25]。