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雌激素对心血管作用的分子基础

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雌激素对心血管作用的分子基础雌激素对心血管作用的分子基础2011-07-21 刘建国 综述 吴赛珠 审校   【摘要】 雌激素对女性心血管系统具有明显的保护作用,主要效应都是通过激活雌激素受体(ER),进而影响靶组织的基因表达,从而发挥其生物学作用。ER在心血管系统不同组织中均有分布,通过ER的介导雌激素对血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞功能有不同程度的调节作用。   【关键词】 雌激素 基因转录 雌激素受体 血管内皮细胞 血管平滑肌细胞   自从人们发现雌激素具有保护女性心血管系统,预防动脉粥样硬化(AS)和冠心病的作用以来,有关雌激素作用机制的...
雌激素对心血管作用的分子基础
雌激素对心血管作用的分子基础2011-07-21 刘建国 综述 吴赛珠 审校   【摘要】 雌激素对女性心血管系统具有明显的保护作用,主要效应都是通过激活雌激素受体(ER),进而影响靶组织的基因表达,从而发挥其生物学作用。ER在心血管系统不同组织中均有分布,通过ER的介导雌激素对血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞功能有不同程度的调节作用。   【关键词】 雌激素 基因转录 雌激素受体 血管内皮细胞 血管平滑肌细胞   自从人们发现雌激素具有保护女性心血管系统,预防动脉粥样硬化(AS)和冠心病的作用以来,有关雌激素作用机制的众多基础和临床研究都把注意力集中于雌激素与血脂代谢及血管壁直接作用上,但已有研究表明单用血脂的变化不能圆满解释雌激素的抗AS作用,目前认为这一方面只是部分说明了雌激素的心血管保护机制[1]。随着研究的深入,现在认为雌激素对靶细胞作用的分子基础是在靶细胞内存在一种能与其特异结合的成分——雌激素受体(ER),已知雌激素的许多作用均由ER介导。近十年来的研究显示心血管系统中亦有ER的广泛分布,雌激素的心血管作用部分由ER介导,这为解释雌激素对心血管生理及病理过程的影响提供了分子水平的物质基础。作为雌激素心血管作用的分子基础对ER的研究正逐渐成为热点,本文即对ER的结构、分型、检测、激活、心血管中的分布及其介导的心血管效应研究进展作一概述。 1.雌激素受体的结构与分型   雌激素受体(ER)是一种糖蛋白,具有亲和力高、特异性强和结合容量低的特性,ER生物特性极不稳定,与雌二醇(E2)结合后的复合物则较稳定。在配体结合区(LBD)含有一个同源二聚体化的表面,DNA结合区域(DBD)包含有两个锌指结构的结合区,其一负责与DNA大沟结合,另一个则负责排斥LBD的同源二聚体,LBD和DBD通过可折叠的铰链区相连[2]。ER对靶基因转录激活作用通过两个功能区AF-1、AF-2完成,AF-2是配体依赖性的,而AF-1则不依赖激素配体。不同物种间ER具有同源性,人类的ERcDNA与鼠、鸡的ERcDNA具有很高的同源性。   雌激素受体分为α、β两种亚型,ERα、ERβ在结构、组织分布及生物学作用有明显不同,LBD和DBD的结构亦不同。鼠的ERβ与ERα DBD有90%以上氨基酸相同,但LBD仅有55%左右相同[3]。ERα、ERβ对配体具有不同的亲和力,与配体结合的特异性亦有差别,应用125I标记的雌二醇检测两型受体的解离常数(Kd),从放射配体结合饱和曲线可得到ERα蛋白的Kd为0.06 nm,而ERβ蛋白的Kd为0.24 nm。   目前存在两种雌激 素受体型生物学意义尚不明确,至少可能与雌激素对不同靶组织具有选择性作用有关。最近,Linder[4]等采用原位杂交法检测了球囊损伤后的大鼠主动脉平滑肌细胞、内皮细胞的ERα和ERβ表达,结果发现ERα在损伤后几乎没有变化,ERβ却有显著改变,ERβ于损伤后2日开始增加,至28天时降至正常。在脊椎动物进化过程中,不同物种间雌激素受体亚型具有高度的保守性,提示雌激素作用的性别差异可能在于不同亚型的ER对于靶组织细胞的基因转录不同调节有关,从而在靶组织中具有选择性表达作用。 2.ER的检测   雌激素受体的检测方法分为定性法、定量法,包括放射配基结合分析法、免疫组化法、Western blot法测蛋白和Northern blot法测mRNA。放射配基结合分析根据处理组织的方式及所用同位素和指示结果的方法不同分为组织化学法、生物化学法,标记配体的同位素可用3H、125I、14C、32P等,多用前两者。组织化学法的代表是放射自显影,是最早用于探测ER的方法,优点是可准确定位,也可半定量;生物化学法的代表是葡聚糖-活性碳分离法(DCC法),生化法的最大优点是能准确定量,DCC法是目前应用最广泛、简便、较为准确的方法,一般均以该方法为“金标准”校正其他方法,公认的标准方法还有蔗糖梯度离心法和高效液相层析法。免疫组化法、Western blot法测蛋白和Northern blot法测mRNA是定性兼半定量的分析法,结果可靠、肯定。 3.ER的激活途径   (1)经典激活途径 根据Jensen模式,雌激素进入靶细胞与胞浆内的受体蛋白结合,这一结合是可逆的,受体与配体结合后诱导雌激素受体分子构型的改变,使得受体-配体复合物易于同靶基因中的雌激素响应元素(ERE)结合,ERE位于特定的靶基因启动子区域,它是一短的顺式作用元件,具有高度的保守性;雌激素-ER复合物与ERE的结合通过与靶基因的基本转录机制或其他转录因子作用而调节靶基因表达,从而发挥生物学效应。   (2)ER不依赖配体的激活 心血管中的ER可经多巴胺、cAMP升高、血管内皮生长因子(VEGF)等途径激活,在内源性雌激素锐减的情况下,ER通过上述非雌激素途径仍能发挥部分心血管保护作用[5]。VEGF在生殖系统等非血管组织中不依赖雌激素的对ERα激活机制已明确,在这些组织细胞中有丝分裂原激活蛋白(MAP)激酶诱导ERα的AF-1区第118位丝氨酸的磷酸化,从而ERα受到激活。VEGF在血管组织细胞中同样存在着不依赖雌激素的ERα激活,但这一过程与非血管组织的激活机制不同,它是一种非MAP激酶依赖的途径,因为对MAP激酶药理剂量的抑制并不影响
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