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支气管哮喘联合用药研究进展

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支气管哮喘联合用药研究进展支气管哮喘联合用药研究进展 安徽医药Anhui MedicalandPhamuweuticalJournal 2010 Apl;14(4) 。473・ 支气管哮喘联合用药研究进展 罗厚江1’2综述,潘家华1审校 (1.安徽医科大学附属省立医院儿科,安徽合肥230001;2.蚌埠医学院第二附属医院儿科,安徽蚌埠233000) 摘要:支气管哮喘发病有多种因素参与,可以针对不同因素采用联合治疗。联合吸入1CS和LABA,对控制哮喘气道炎症和改善气道平滑肌功能具有一定的协同作用和互补效果,常用的三种联合制剂沙美特罗/丙酸氟替卡松、布地...
支气管哮喘联合用药研究进展
支气管哮喘联合用药研究进展 安徽医药Anhui MedicalandPhamuweuticalJournal 2010 Apl;14(4) 。473・ 支气管哮喘联合用药研究进展 罗厚江1’2综述,潘家华1审校 (1.安徽医科大学附属省立医院儿科,安徽合肥230001;2.蚌埠医学院第二附属医院儿科,安徽蚌埠233000) 摘要:支气管哮喘发病有多种因素参与,可以针对不同因素采用联合治疗。联合吸入1CS和LABA,对控制哮喘气道炎症和改善气道平滑肌功能具有一定的协同作用和互补效果,常用的三种联合制剂沙美特罗/丙酸氟替卡松、布地奈德/福莫特罗、丙酸倍氯米eh/福莫特罗通过各自不同的药物特点和装置发挥作用;白三烯受体拮抗剂通过减少白三烯的释放,与ICS和LABA联合起到互补协同效应;ICS还可以和长效茶碱、抗过敏药物以及免疫调节剂等合理地联合应用,以增加疗效,达到并维持哮喘控制。 关键词:哮喘;药物;联合治疗 支气管哮喘是一种常见的气道慢性非特异性炎症性疾病,其主要表现为反复发作性喘息、气促、胸闷或咳嗽。哮喘的发病机制复杂,与免疫、神经、精神和内分泌、遗传等多种因素有关。大量研究表明哮喘是多种炎性细胞参与的气道慢性炎症性疾病,变应原引起的变态反应性炎症是哮喘发生的基本机制J。。哮喘发病机制的复杂性,导致了哮喘治疗的复杂性。目前,规则地吸入糖皮质激素(ICS)仍然是哮喘维持治疗和控制的基本。然而.有很多患者低剂量的ICS无法达到哮喘控制的目的,而大剂量ICS又会产生严重的副作用。对这些患者最好的选择就是联合治疗,如联合ICS和长效82受体激动剂(LABA),对控制哮喘气道炎症和改善气道平滑肌功能具有一定的协同作用和互补效果。21。所以,对那些中、重度哮喘患者,联合治疗已经越来越多地受到重视,并取得了理想的疗效。在一些国家,联合治疗已经作为一线治疗,纳入哮喘的治疗和管理中一J。本文就近年来联合用药的方法、机制及效果作一综述。 1 吸入型糖皮质激素(ICS)联合吸入型长效睥受体激动剂 (LABA) 1.1沙美特罗/丙酸氟替卡松沙美特罗/丙酸氟替卡松是国内最早应用于I临床的联合制剂。沙美特罗具有高亲脂性,易被细胞膜摄取,其与受体活性部位结合、解离的独特的机制能长时间作用于气道平滑肌细胞,产生持久的支气管舒张作用,故属长效陀.受体激动剂。沙美特罗进入体内后,首先与支气管平滑肌细胞膜的B2受体结合,B2受体与激动剂结合后,可与鸟苷三磷酸(GTP)结合蛋白(G蛋白)偶联.从而活化腺苷酸环化酶,活化的腺苷酸环化酶可使第二信使环磷酸腺苷(cAMP)生成增多,cAMP则可激活依赖cAMP的蛋白激酶(PKA,PKG)而使肌轻链激酶、Ca“ATP酶等磷酸化,导致支气管平滑肌舒张、生物活性物质释放减少。41;cAMP亦可使Na+/K+转运系统磷酸化,促进Na+/Ca“交换,或激活Ca2+泵,使ca2+向细胞外流.或进入细胞内ca”存贮系统,从而舒张支气管平滑肌、抑制生物活性物质释放,起解痉平喘作用。 通讯作者:潘家华,男。教授,硕士生导师,研究方向:呼吸系统疾病与新 生儿疾病,E—mail:panjh@ahl63.conl 万  方数据丙酸氟替卡松为吸入型糖皮质激素,吸人后直接作用于呼吸道靶器官,抑制炎性细胞的迁移和活化,减轻上皮细胞损伤及基底膜增厚.降低血管的通透性,局部药物浓度高、抗炎作用强,而进入全身的药物浓度较低,全身性不良反应较轻∞1。ICS联合应用LABA比单独增加ICS剂量对哮喘的控制更加有效,LABA可以通过上述的cAMP.PKA途径使激素受体对激素更加敏感,增加ICS在呼吸道上皮细胞和支气管平滑肌细胞的作用,从而促使ICS的抗炎作用‘6。。一项研究表明利用沙美特罗/丙酸氟替卡松联合制剂每天50 Ixg/250 trg治疗 d,JL支气管哮喘,较每天单用丙酸氟替卡松500pLg能使患者的FEVI、PEF得到更好地改善。7j。动物实验发现,沙美特罗/丙酸氟替卡松联合作用可以减少实验鼠感染呼吸道合胞病毒的机会,而且气道高反应性明显降低,在气道和肺泡灌洗液中,嗜酸性粒细胞、中性粒细胞百分比明显较低一1。沙美特罗/丙酸氟替卡松联合制剂,通过一个特别的装置:准纳器(Accuhaler)将两种药物预先结时吸入,更有利于药物的吸入和提高吸入药物在肺部的沉积率,不仅剂量准确,而且操作简便,依从性高。 1.2布地奈缈福莫特罗 布地奈德【/福莫特罗是近年来应 用于临床的联合制剂。布地奈德是一种吸人型不含卤素的激素,有较强的水溶性,在黏液中有较高的浓度,因此起效快;同时布地奈德也具有较强的脂溶性,吸入后药物沉积在气道牯膜上,与糖皮质激素受体结合后,使受体激活,激活的类固醇一受体复合物能进入细胞中,影响基因转录和抑制炎症反应,从而达到抗炎和控制症状的作用。福莫特罗是一个选择性长效B2.肾上腺素能受体激动剂,具有中度亲脂性和亲水性,起效迅速,在吸入后l一3min内起效,且持续时间长,单剂量可维持12h,对有可逆性气道阻塞的患者有较强的舒张支气管平滑肌作用。在分组对照研究中,使用布地奈德/福莫特罗联合制刺较单用布地奈德粉吸入剂加用富马酸福莫特罗吸入剂能够更快改善患者的哮喘症状,布地奈德/福莫特罗联合制剂组对晨间呼气峰流速、夜间呼气峰流速提高显著优于对照组,特别是在使用3个月后,两组PEF改善具有显著性差异一。。 这可能是由于布地奈缈福莫特罗联合制剂是以同一方式同 时吸入两种药物,药物更加均匀地沉积于气道,更好地发挥了两者的协同效果,提高疗效,而且患者使用更方便、依从性更好。一项6个月的随机、双盲研究,治疗组采用每天两次布地 奈德./福莫特罗80斗∥.5 Ixg干粉吸入,对照组采用每天两 次布地奈德160p.g干粉吸人,结果显示,治疗组晨间PEF提高明显好于对照组;不良事件如哮喘急性发作须急诊处理或住院明显低于对照组;发生心悸、震颧、口腔念珠菌感染率明显低于对照组‘1…。另一项临床随机对照研究表明,布地奈德/福莫特罗组不仅能够很好地控制临床症状,改善肺功能,还能够明显减少哮喘急性发作的机会,减少医疗经费开支,社会经济效益突出¨“。所以,联合吸入布地奈德./福莫特罗可达到用较小剂量的糖皮质激素获得与大剂量激素相同的疗 ・474・ 安徽医药AnhuiMedical andPharmaceutical Journal 2010 Apl;14(4) 效,并能更快缓解支气管哮喘患者的I临床症状,提高生活质量。 1.3丙酸倍氯米松/福莫特罗 丙酸倍氯米松/福莫特罗是 一种新型的联合制剂,目前在一些欧洲圈家已经应用于临床。丙酸倍氯米松是一种强效局部用糖皮质激素,它能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性,抑制免疫反应和减少抗体合成,从而使组胺等过敏活性物质的释放减少和活性降低,并能减轻抗原一抗体结合时激发的酶促过程,抑制支气管收缩物质的合成和释放,抑制平滑肌的收缩反应。丙酸倍氯米松/福莫特罗联合制剂,每一喷含丙酸倍氯米松100仙g,福莫特罗6I.Lg,采用的是一种新型的氟烷(HydroflouroalkanesHFA)作为驱动剂,取代了传统的氟氯化碳(CFC)驱动剂,由于HFA属氢氟碳化合物,不会污染环境,也不会破坏地球的臭氧层,而且可以产生超细颗粒,丙酸倍氯米松/福莫特罗的药物颗粒在1.4—1.5斗m。研究发现,用HFA.MDll00雌的丙酸倍氯米松对哮喘患者的FEVl的增加相当于用CFC. MDl250 Ixg的效果;同时发现用丙酸倍氯米松/福奠特罗联合制剂疗效明显好于丙酸倍氯米松随意加用福莫特罗或单用丙酸倍氯米松,用丙酸倍氯米松/福莫特罗联合制剂400/24斗g对哮喘控制的天数,明显长于丙酸倍氯米松1000斗g再加用福莫特罗24燃;和传统的布地奈德/福莫特罗联合制剂相比较,对患者PEF的增加无明显不同,但是和传统的沙美特罗/丙酸氟替卡松联合制剂相比,新型的丙酸倍氯米松/福莫特罗联合制剂对患者FVC的增加明显好于前者’1“。这主要得益于HFA装置的内酸倍氯米松/福莫特罗联合制剂,可以使药物的颗粒更加细小,使得大量的药物更容易进入肺部,产生治疗效果,而停留在上呼吸道的药物跫很少。所以,丙酸倍氯米松/福莫特罗联合制剂在应用较小的剂量下就可以产生显著的疗效。在效果增加的同时减少了糖皮质激素潜在的副作用。 2白三烯调节剂联合ICS或ICS联合LABA 在哮喘的免疫发病机制中,有嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、T淋巴细胞等多种炎性细胞参与,分泌的介质主要有组胺、缓激肽、中性蛋白分解酶(类糜蛋白酶、类胰蛋白酶)、变性蛋白分解酶、白三烯c4、白三烯B4、前列腺素D2、肿瘤坏死因子d、IL4、ILl3、11.5、1I-6、IL8等。其中自三烯是花生四烯酸代谢中产生的脂质介质,在哮喘发病机制中占重要地位,其分为两类:一类是二羟酸类(如LTB4),为中性粒细胞化学趋化剂;另一类是半胱氨酰基,包括白三烯CA-(LTC4)、白三烯D4(LTD4)和白三烯E4(LTE4),可引起支气管痉挛.增加支气管高反应性,促进黏液的产生和黏膜水肿,是强有力的平滑肌收缩剂和嗜酸性粒细胞化学趋化剂。白三烯可增加黏液糖蛋白的分泌,促进黏液栓形成,加重气道阻塞,而且白三烯的合成与释放不受糖皮质激素影响。孟鲁司特钠为高选择性半胱氨酰白三烯受体拈抗剂,是新一代非甾体抗炎药,能选择性抑制气道平滑肌中白三烯多肽活性,并有效预防和抑制白三烯导致的血管通透性增加,气道嗜酸粒细胞浸润及支气管痉挛,抑制变应原激发的气道高反应性J“。一项对2到5岁轻度|.B】歇哮喘的随机对照研究证实,每天一次孟鲁司特治疗,可以显著地延长轻度间歇哮喘急性发作的时间。和减少B2一受体激动剂及糖皮质激素的使用;同时发现,盂鲁司特可以显著地降低患者因呼吸道感 万  方数据染而诱发哮喘发作的机会H“。动物模型表明,在T淋巴细胞分化的早期,白三烯促进了原始T淋巴细胞向Th2淋巴细胞分化,导致和扩大了Th2淋巴细胞介导的肺部炎症反应H“,白三烯受体拮抗剂可以减轻Thl/Th2细胞功能的失衡。在哮喘的气道慢性炎症中,白三烯还可以通过激活蛋白激酶(PKC)导致气道平滑肌细胞B2-,/g上腺索能受体敏感度的下调”j。使B2激动剂如LABA的疗效下降,所以,在使用LA—BA治疗支气管哮喘过程中,加用孟鲁司特可以增加LABA的疗效。而联合使用ICS、LABA和白三烯受体拮抗剂时,由于三种药物的作用模式各不相同,ICS主要针对气道炎症细胞。白三烯受体拮抗剂减少白三烯的释放和作用,LABA作用于平滑肌细胞,在疾病发病机制的不同方面起作用,除各自抗炎及扩张支气管外,联合应用尚有较强的互补协同效应,使哮喘得到良好控制。3其它联合治疗方法 3.1 ICS联合长效茶碱茶碱通过非特异性地抑制磷酸二 酯酶活性,提高细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的水平,升高cAMP/环磷酸鸟苷(cGMP)比值,抑制细胞内钙离子内流,促进钙离子外流,降低细胞内钙离子水平,从而扩张支气管平滑肌,对处于收缩痉挛状态的支气管作用尤为明显。茶碱除有扩张支气管外,尚具有一定的抗炎和免疫调节作用。最近的研究发现,哮喘患者组蛋白乙酰化(HAT)活性增强,而去乙酰化活性(HDACs)减弱,糖皮质激素可以通过在炎症基因组中增加去乙酰化组蛋白,从而修复这种改变,关闭炎症基因,控制气道炎症”j。而茶碱可以激活组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性,增强糖皮质激素的抗炎作用。所以,ICS联合长效茶碱可以使ICS更加敏感,疗效更好,可以减少ICS的用量,减少ICS的副作用。在ICS联合LABA与联合茶碱治疗哮喘的临床疗效比较研究中发现,ICS联合缓释茶碱(SRT)与ICS联合LABA治疗中度哮喘,在控制哮喘、改善症状和肺功能方面有相同的疗效,且茶碱组治疗费用明显低于B2受体激动剂组”j。所以,对于单用tCS不能控制的慢性哮喘,可联用ICS和缓释茶碱。对于用1CS加LABA仍不能控制的慢性严重哮喘患者,也可以在ICS加LABA的基础上再加缓释茶碱,以发挥其协同的抗炎和解痉作用。 3.2 ICS联合LABA和抗过敏药物哮喘患者气道炎症的 发生与免疫反应细胞及其炎症介质、细胞因子和牯附分子有密切相关。而且支气管哮喘常常和变应性鼻炎同时存在,两者除病变部位和临床表现不同外,在解剖学、组织学、病因学、发病机制和病理改变等方面均极为相似,存在着十分密切的联系。所以在1CS联合LABA治疗哮喘的同时,可以加用抗组胺药物,特别是在变应性鼻炎症状非常明显时。全球哮喘防治创议(GINA)推荐的常用于治疗支气管哮喘的抗组胺药有西替利嗪、氯雷他定、酮替芬等。临床研究表明,在小剂量吸入ICS的基础上联合应用氯雷他定xg)L童支气管哮喘并变应性鼻炎具有良好的防治作用,氯雷他定能有效控制支气管哮喘并变应性鼻炎患儿的哮喘症状,一方面可通过减轻变应性鼻炎直接改善哮喘症状,改善肺功能,降低气道高反应性,另一方面町能是氯雷他定在气道内直接拮抗组胺而发挥抗炎作用”1。同样抗过敏药物酮替芬具有抑制炎性介质的合成和释放,拮抗炎症性介质的作用,临床应用有效率高,副作用较少。在ICS联合LABA治疗哮喘的过程中,可以个体化地 安徽医药AnhuiMedicalandPharmaceuticalJournal 2010 Apl;14(4) ・475・ 选择干扰或阻断气道变应性疾病不同环节的抗过敏药物,以达到并维持症状控制的哮喘基本防治目标。 3.3 ICS联合LABA和免疫调节剂哮喘患者体内存在 ,11ll/7rIl2细胞功能失衡,Th2细胞比例的增加。更多地促进B淋巴细胞产生大量IgE和分泌炎症性细胞因子,刺激其他细胞产生一系列炎症介质。最终诱发速发型变态反应和慢性气道炎症。如果合并有感染、营养不良等则进一步损伤免疫功能,出现细胞及体液免疫功能低下。免疫调节剂如:卡介菌多糖核酸注射液,多价细菌疫苗等具有免疫调节剂的作用。最近的一项通过舌下滴入多价细菌疫苗对支气管哮喘合并反复呼吸道感染儿童疗效观察的临床研究发现,哮喘合并反复呼吸道感染儿童在规范吸入治疗的基础上.使用多价细菌疫苗能有效预防反复呼吸道感染,减少呼吸道感染次数,从而减少哮喘发作的次数,减轻哮喘严重程度,使哮喘得到更理想的控制。20i。一项经过两年的随机双盲研究发现,服用从花粉中提取的特异性变应原的治疗组,能明显减少过敏症状,减少ICS等其他药物的消耗“,表明特异性免疫治疗在联合治疗中有着明显的疗效。在吸人大剂量的ICS和LABA治疗效果不佳的重度持续哮喘患者,还可以联合应用重组抗人IgE单克隆抗体(Omalizumab),不仅能够使重度哮喘得到控制,减少急诊、住院等不良事件,而且可以减少ICS的用量,减少糖皮质激素的副作用,安伞性和依从性也较好_J。 总之,哮喘治疗的目标是达到并维持哮喘控制。在2002年的全球哮喘防治创议(GINA)中.提倡对病情严重度分级为重度持续和单用ICS病情控制不佳的中度持续的支气管哮喘进行联合治疗。且指出药物的联合治疗方法应该符合下列条件:(1)符合基础的药理学原理;(2)有确切的治疗作用;(3)疗效优于单一药物;(4)无增加不良反应等。”j。虽然哮喘的病因及发病机制复杂,但治疗的根本还是在于控制气道炎症状态,并尽可能地抑制气道的重塑。随着对病因、病理、发病机制、治疗药物研究的不断深化,必将有更好的符合上述条件的联合治疗方案,使更多的患者达到GINA所提出的哮喘防治目标。参考文献: [1]中华医学会儿科学分会呼吸学组.儿童支气管哮喘诊断与防治指南[J].中华儿科杂志,2008,46(10):745—53. 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