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绝经后乳腺癌患者内分泌治疗研究进

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绝经后乳腺癌患者内分泌治疗研究进绝经后乳腺癌患者内分泌治疗研究进 2007年第34卷第20期 中国肿瘤临床 ・1193・ 绝经后乳腺癌患者内分泌治疗研究进展 摘要激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者,雌激素受体(estrogenreceptor,ER)的调节是全身治疗的重要组成部分。大约3/4的浸润性乳腺癌患者激素受体阳性,而雌激素受体通路是肿瘤细胞生长的关键,对于所有ER阳性的患者.选择性雌激素受体调节剂他莫西芬(tamoxifen,TAM)是绝经前及绝经后乳腺癌患者传统的内分泌辅助治疗。但最近的试验研究显示芳香化酶抑制剂(afromataseinhibitor...
绝经后乳腺癌患者内分泌治疗研究进
绝经后乳腺癌患者内分泌治疗研究进 2007年第34卷第20期 中国肿瘤临床 ・1193・ 绝经后乳腺癌患者内分泌治疗研究进展 摘要激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者,雌激素受体(estrogenreceptor,ER)的调节是全身治疗的重要组成部分。大约3/4的浸润性乳腺癌患者激素受体阳性,而雌激素受体通路是肿瘤细胞生长的关键,对于所有ER阳性的患者.选择性雌激素受体调节剂他莫西芬(tamoxifen,TAM)是绝经前及绝经后乳腺癌患者传统的内分泌辅助治疗。但最近的试验研究显示芳香化酶抑制剂(afromataseinhibitors,AIs)对绝经后乳腺癌患者的治疗颇具优势。本文综述了绝经后乳腺癌患者内分泌治疗进展。 关键词 乳腺癌绝经后内分泌治疗 ProgressinEndocrineTherapyfor Postmenopausal Women Shao Department withBreastCancer Reviewedby LiJianbin TumorHospital,Ji'nan Qian ofRadiotherapy,Shandong Abstract Approximatelythree-quartersofpatientswithinvasivebreast cancer presentwithhor- an monereceptor—positivedisease,andmodulationofestrogenponentofsystemic cancer receptor(ER)activation isessentialcom- iskeytoreceptorpost- adjuvanttherapyforthesewomen.Astheestrogenreceptor(ER)pathway selectiveestrogen cellgrowth,modulationofERactivationis crucial.Tamoxifen,a modulator,has traditionallybeenthemainstayofadjuvantendocrinetherapyin use pre—and menopausalwomen.Recenttrialsevaluatingthe ofaromatase inhibitors(AIs)havechallengedthis standardprocedureinpostmenopausalwomen.Thispaperreviewstheprogressinendocrinetherapyforpostmenopausalwomenwithbreast cancer Keywords Breast cancer Postmenopausal Endocrinetherapy . 早期乳腺癌试验协作组研究发现,5年TAM辅供有益的帮助,可预测淋巴结阴性、ER阳性乳腺癌患者TAM联合或不联合应用化疗的治疗价值㈤]。 1 助治疗对ER阳性乳腺癌患者,不论年龄大小,可降 低年死亡率31%E川。但现在认识到并不是所有的ER阳性患者对各种内分泌治疗都能同等地获益。在ER阳性患者中对内分泌治疗抵抗,有的是先天性的,有的是继发性的,即开始对内分泌治疗有效,随后逐渐发展为无效。因此明确产生抵抗或有效的机制,开发针对各种分子结构内分泌抵抗的靶向治疗药物是很重要的。肿瘤自身的特点及患者本身的各种因素,均影响患者的治疗效果及毒性反应程度[2]。基因表达已明确至少ER阳性乳腺癌有两种亚型:A和B[引。石蜡包埋甲醛固定的组织为回顾性研究提 通讯作者:李建彬lijianbin@msn.oom万 方数据 绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗试验研究阿那曲唑、他莫西芬单独或联合试验(ATAC), 比较9000例绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者5年疗效。最初结果是无病生存率(disease—free sur. vival。DFS)、安全性及耐受性。中位随访期33个月, 初步分析表明阿那曲唑组DFS明显高于他莫西芬组(89.4%:87.4%,P=0.013)哺]。联合治疗组与单独应用他莫西芬组无差异,因此该组未能继续进行。阿那曲唑组对侧乳腺癌的发生率明显低于他莫西芬组.比值比为0.42(P=0.007);脑血管病、静脉血栓、子宫 ・1194・ 中国肿瘤昭床 2007年第34卷第加期 内膜癌、阴道流血等并发症的发生率。阿那曲唑组亦明显低于他莫西芬组;而肌肉骨骼及骨折等并发症发生率,阿那曲唑组明显高于他莫西芬组。ATAC试验仍在进行中,随访已68个月,并且阿那曲唑的效果仍明显优于他莫西芬口]。虽然只有8%的患者在继续试验中,但阿那曲唑组DFS明显高于他莫西芬 组,风险比为0.74(肚0.000 2),两组之间的绝对差值为3.7%。目前两组之间的生存期无显著性差异。 国际乳腺癌研究工作组(The BreastInterna. tional Group。BIG)1—98试验,将8028例绝经后激 素受体阳性乳腺癌患者随机分为四组:他莫西芬治疗5年、来曲唑治疗5年、他奠西芬治疗2年后、来曲唑序贯治疗3年、来曲唑治疗2年后他莫西芬序贯治疗3年[8]。两两比较,在中位随访期至25.8个月时。来曲唑组比他莫西芬DFS明显提高,风险比(HR)为0.81(P=O.003)。预计来曲唑组5年DFS为84%。而他莫西芬组5年DFS为81.4%,两组绝对差值为2.6%,该试验结果与ATAC相似。 来曲唑组比他莫西芬组有较高的骨折发生率(5.7%:4.0%,P<0.001),但血栓发生率较低(1.5%:3.5%,P<0.001),阴道流血发生率较低(3.3%:6.6%,P<0.001),子宫内膜活检率较低(2.3%:9.1%,P< 0.001),子宫内膜癌发生率亦较低(0.1%:0.3%,胜 0.18)。目前,在总生存率方面,两者尚无显著性差异,尚待进一步分析。 2 应用TAM后随之用AIs 应用TAM后随之用AIs在多个随机试验中已 有评价。Boccardo等[9,101对426例绝经后激素受体阳性乳腺癌患者进行5年随机试验。一组连用5年他莫西芬,一组2年他莫西芬随之3年阿那曲唑,中位随访期64个月。改用阿那曲唑组明显改善无病生存率(HR=0.57,P=0.005)及无复发生存率(HR=0.56,P=-0.01)。同时阿那曲唑组死亡人数较少(12:21),但 这种差异在本试验中尚无显著性。 澳大利亚乳腺癌和结直肠癌研究组进行了ABCSG一8和ARNO两项随机试验。3224例绝经后雌激素受体阳性乳腺癌患者已经口服2年TAM后分为两组:一组继续服用他莫西芬3年,一组改用阿那曲唑3年[n]。在随访28个月时,改用阿那曲唑组比 他莫西芬组DFS相对提高40%(丹0.000 9),绝对值提高3.1%。最近ARNO试验在随访30.1个月时独立分析表明:改用阿那曲唑后有生存优势(死亡15:28,P=-0.045)‘121。 国际依西美坦(Exemestane)研究组(IES):对 3 224例绝经后ER阳性女性乳腺癌患者已经口服 2~3年TAM.随机分组为一组继续辅助TAM治疗 万  方数据直至5年,另一组则改为依西美坦继续2~3年n3]:中位随访36个月后。改为依西美坦组复发危险降低 32%,绝对值降低4.7%(肚0.000 05);血栓发生在 TAM组较常见(P=0.007),骨折发生在依西美坦组较多。随访≥3年发现依西美坦组DFS较好(HR= 0.76,P=0.000 1),并且生存效益有统计学差异(HR= 0.83,P=-0.05)‘141。 美国MA.17随机试验:5187例已经完成TAM治疗5年的女性乳腺癌患者分为两组:来曲唑组与安慰剂组,中位随访2.4年后,来曲唑组较安慰剂组复发危险降低43%。预计4年DFS分别为93%和87%,无论淋巴结阳性或阴性,来曲唑均可提高DFS。对全组患者而言,来曲唑远处转移率明显降低(P三0.002);在淋巴结阳性亚组中更为明显(P=0.001),总生存率在淋巴结阳性亚组中也有改善[15A6]。 在2003年10月进行的双盲试验中。为所有已接受安慰剂的患者提供来曲唑;非双盲资料最近分析表明,在2594例最初随机接受安慰剂的患者中有 1 655例接受来曲唑治疗,这些患者比拒绝来曲唑交 叉治疗者较年轻、分期较晚且已进行化疗辅助治疗:在随访54个月后,来曲唑交叉治疗组DFS明显提高(HR=0.31,P<0.0001),提示延迟甚至长期TAM治疗后再应用来曲唑治疗,对ER阳性患者仍然有益。而且患者对来曲唑耐受性较好,无明显骨折及心血管疾病等并发症的发生[1"。 3 AIs对骨密度的影响 所有的试验均显示AIs对骨密度有不利影响。 ATAC的亚组试验包括308例及对照组46例绝经后未接受内分泌治疗的早期浸润性乳腺癌患者[】引。治疗1年后。阿那曲唑组脊椎及髋骨的骨密度 (bonemineraldensity,BMD)降低。而TAM组BMD 升高;治疗2年后,阿那曲唑组BMD继续降低,而TAM组BMD继续升高。阿那曲唑组骨丢失率在1—2年内持续不变。 最近报道单一药物治疗亚组的结果:他莫西芬组86例,阿那曲唑组81例m]。所有患者在开始时、治疗2年和5年时均进行BMD测定.阿那曲唑组 BMD丢失率自治疗2~5年后比开始治疗时缓慢(熙 0.000 2),但髋部BMD除外。研究还表明在开始治 疗时BMD正常的患者5年后未发生骨质疏松。阿那曲唑组4例和他莫西芬组1例治疗开始时骨质稀少者在治疗过程中发展为骨质疏松。 美国临床肿瘤协会于2002~2004年召开会议.以明确绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者最佳内分泌治疗,包括首选AIs,或应用TAM后再用AIs[19],并选用几项理论模型验证最佳治疗顺序:首选AIs 2007年第34卷第20期 绝经后乳腺癌患者内分泌治疗研究进展 或TAM后再用AIs。该试验已经开始进行,但最终临床应用尚不明确例。 很多协会认为AIs辅助治疗尚有一些问题未解决。包括最佳治疗期限、与TAM的最佳治疗顺序及最佳A1种类。长期治疗对肝脏的不良反应尚未明确。AIs对绝经前患者的治疗仍存在争议,对化疗诱导的绝经者的治疗更应慎重[21]。4结论 对于激素受体阳性乳腺癌患者,不论年龄大小,内分泌治疗是辅助治疗的重要组成部分。虽然有些问题尚未明确,包括最佳时间选择(代替或序贯应用与TAM)及AIs应用期限(2年或3年至5年或更长时间)。单纯内分泌治疗对许多患者来说是不够的,而且治疗效果存在差异。通过对基因表达增值研究 提示。淋巴结阴性亚组患者对TAM单独治疗反应较 差且治疗后复发率较高∞],另外ER阳性及局限淋巴结阳性的部分患者。对同步化疗加TAM治疗无益。通过对新的分子序列、危险因素分层及预后模型的研究。将进一步明确在激素受体阳性患者中哪些对内分泌治疗有效,哪些无效。随着医学的发展,将进一步明确先天性或获得性对内分泌治疗抵抗,为患者提供个体化最佳内分泌治疗。 参考文献 1 EarlyBreastCancer Trialists’CoUabora庙∞Group正BCTGG). Effectsof chemotherapyandhormonaltherapyforearlybreast cancer on rcculTenceand15-year survival:anoverviewofthe randomised曲lsⅡ].Lancet,2005,365(9472):1687—1717 2 StearnsV,DavidsonNE,Flock_hartDA.Pharmacogenetiesinthe treatmentofbreastcancerⅡ】.PharmacogenomiesJ,2004,4(3): 】43一】533 Sorlie T,PcrouCM,TibshiraniR,eta1.Gencexpressionpatterns ofbreastcarcinomasdistinguish tuinor subclasseswithclinicalira- pficafiomⅡ].Proc NadAcadSdUS A,2001,98(19):10869— 108744 PaikS,ShakS,TangG,eta1.Amuldgeneassay to predict recur- fenceof tamoxifen-treated,node--negativebreastcancer[]].NEn- gUMed,2004,351(27):2817~2826 5 Paik S,TangG,ShakS,eta1.Gencexpressionandbenefitof chemotherapy inwomenwith node-negative,estrogenreceptor-positvebreastcancer[J].J Clin Oncol,2006,24(23):3726~3734 6Baron M,BudzarAU,GuzickJ,eta1.Anastrozolealone or in combinationwithtarnoxifcn versus tamoxifenaloneforadjuvant treatmentofpostmenopausalwomenwithearlybreastcancer:first resultsoftheATACrandomised砌Ⅱ】.Lancet,2002,359(9324): 2131-21397 Howell A,CuzickJ,BaumM,et a1.Resultsofthe ATAC(,缸-im- idex,Tamoxifen,Alone or in Combination)uial aftercompletion of5 years’adjuvanttreatment forbreast cancerⅡ].Lancet,2005, 365(9453):60-62 万  方数据8 Breast International Group(BIG)1—98CollaborativeGroup, ThurlimannB,KeshaviahA,eta1.A comparisonofletrozoleand tamoxifeninpostmenopausalwomenwithearlybreastcancer[]]. 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