%80%a7髓细胞白血病格列卫治疗初期的意义

堡墼至匡堂苤查；!!!生!旦箜i；鲞箜i塑丛鲤』曼h也里!：垒Y垡丝盟旦!丛!z!!!! 骨髓形态学评价在进展期慢性髓细胞白血病格列卫治疗初期的意义 李绵洋达万明 刘源 傅淑宏王红霞丛玉隆 【摘要】目的分析进展期慢性髓细胞白血病(CML)格列卫治疗初期骨髓细胞形态学的变化，探讨其在评价病情变化及指导 治疗中的意义。方法Ph染色体阳性C啪L进展期患者16例，其中加速期9例、急变期7例，口服格列卫o．4或o．69／d，分别于治疗 前及治疗3、6、9周采集骨髓涂片，常规糖原(PAS)染色，并分析骨髓细胞形态学变化。结果治疗过程中，多数患者骨髓细胞增生度 降低较明显，粒系及原始细胞比例下降，但红系比例增高明显，巨核细胞3周时下降明显；少数患者除了红系仍呈明显增高趋势外，其 余上述特征变化不明显，按照诊断评价骨髓，可使约l／3患者病情评价出现误差。对外周血白细胞及血小板下降显著的患者，若 骨髓粒系、巨核细胞显著降低，则暂时减量或停止格列卫治疗。结论进展期CML应用格列卫治疗初期骨髓形态学具有特征性的 变化，可用于评价病情变化及指导治疗。 【关键词】白血病，髓样，慢性；格列卫；骨髓检查 【中国图书资料分类号】R|733．722 M【orpt湖ogical删砌Imti叽0fb蚰em跚珈啊洲ngilIitialstageofGIeev∞th脚钠rfbr喊mentof幽删cmyelog即。啷 leuk舢ia Li№anyang，陵Wanrning，UuYuan，eta1．&partmentofClinicalLaboratory，GeneralHoSpitalofPLA， Beijil】g100853，C11ina 【幽h徼a咧ective1br∞rphologicallye、duatethebane嫩肿w(B】旧sme缸specimenscolLectedfmmthepatients诵thchmTlic myelogenousleul诅emia(CML)iflacoeleratedphaseaIldblasticphaserecei、，iI】gashorttenIlGleevect}lempy，aJldt0dete删neitscli“cal significanceinevaluatingtheckmgesilldiseaseconditiontoguidethetreatIner也削目量Io凼SequentialBMsrne盯印ecimensof16f'h p商tiveC~Ⅱ，patients，includ堍9ina浏efat外phaseand7illblaS好phase，weree瑚minedbef。re积d3，6and9weeksafterGleevec tr姐tnl∞t(o．4／doro．69／d，P0)诵throutine111eth砒Periodicad(壬_眺Ⅱ嗍mt(PAS)stailliI】gw硌perf0咖edforaproper id饥tificationofabn0肿alerythmidprecursorcells．酬tsThetreatIr瑚trapidlyca惜edfollo、Il，iI】g∞IlspicuousB^厦c11ang鹤intIle proce豁：bothcellularprolifemtionandneutmphilgranulopoiesisdecreasedsig面ficantly，wllikt}蛇ac双mluktionoferytIlrDidprecursorcells irlcreasedobviously，觚dm镡raka彬yt鹤decreasedmarkedlyat3rdweekAfewpatkntssIlowedn0suchchmges，butana(=cllr肌latio璐 ofer删dprec嘞cells，k【dingt0丽Sdiagn0Sisinsomeonethirdofthepa6entS．hl21pe豫瓶ofpatients，inwhomnoerythroidcells 愀foulld，werecla龉ifiedint0acceleratedphaseandblastp11asebasedonbomWH0daSsificationsystemaIldFABsysteIILhfact‰ ir】cr；easeinredsyst咖wasabonermrlDwresponset0m枷acausedby(、leevecmerapy．Ⅱa删itionofseverecellularprolife阻tioIlof BM、Il，ithalowHwBCandplatdets印peared，n的stpatientscouldnottoleratethetherapy，th甑itshoddbece够。d．a叫KhBi吼hlitial treanrlent谢thGleevectherapye】【ertspro∞unoedchangesinBMr∞rph0109y，w11ichcanbeusedasashlpleaIldeffectivernedlodt0 f划uatetheoutoDrr圯oft}Ie口atients． 【Keywol咀s】leul【砒，nlyeloid，duDflic；(丑eevec；borler瑾啪wexaII】irlation 慢性髓细胞白血病(chromcrnyelogenousleuke“a， am。，简称慢粒)是一种获得性多能造血干细胞克隆性 恶性增殖性疾病。近年来，bcr／abI酪氨酸激酶抑制剂 格列卫(sTl571、伊马替尼)广泛应用于CML的治疗， 尤其是对进展期(包括加速期及急变期)的患者，格列 卫能够使其逆转为慢性期，甚至获得细胞学或遗传学 缓解，从而得到造血干细胞移植的机会L1]。作者在临 床发现，应用格列卫治疗的初期患者骨髓细胞形态学 发生了一系列变化，尤其是进展期患者，其红系多明显 增高。因此本研究对咖，进展期患者格列卫治疗初 期骨髓细胞形态进行了分析，以探讨其在判断病情变 化、指导格列卫进一步治疗中的意义。 1资料与方法 1．1研究对象2004年1月～2006年10月在解放军 总医院门诊及住院治疗的Phl阳性进展期CML患者 16例，按照诊断标准[2-3]明确诊断，分为2组，一组为 加速期(accelerated-phaSe，AP)患者(9例)，另一组为急 变期(blastic-phase，BP)患者(7例)。16例患者中男12 例，女4例，中位年龄49岁，病程8个月～9年，均经过 羟基脲、干扰素或联合化疗，最终进入加速期或急变 期。对患者一般情况评价后未发现明显禁忌证，予格 列卫治疗，剂量为0．49／d或O．6∥d，早晨顿服。 1．2骨髓形态学分析在格列卫治疗前及治疗后3、 6、9(±1)周分别采集髂后上棘骨髓液，常规涂片，瑞氏 【作者简介】李绵洋，主治医师，博士生。主要从事血液病实验室诊断 及相关研究工作。E-nlail：plahospital@sDhIL㈣ 【作者单位】100853北京解放军总医院临床检验科(李绵洋、刘源、 傅淑宏、王红霞、丛玉隆)，血液科(达万明) 【通讯作者】达万明，电话：010-66939672 万方数据 染色后分析。若标本采集中出现干抽或混血稀释，则 同时取骨髓活检标本另行检查。骨髓涂片由有经验、 资质的血液形态学专业人员独立分析(单盲)。骨 髓增生度分为极度活跃、明显活跃、增生活跃、增生减 低、增生极度减低5级。非红系细胞(non卿hroid cells，NEC)计数指分类计数时剔除红系以及淋巴、浆 细胞等非造血细胞成分。小巨核细胞指直径小于15肛1 的小、微巨核细胞。 对治疗3周及6周时患者有核细胞及非红系细胞 中原始细胞的比例进行比较，评价红系异常对病情判 断的影响。 1．3 PAS染色按常规方法进行，用于检测骨髓有核 红细胞中的糖蛋白，辅助判断红系细胞异常增生情况。 计数有核红细胞PAS阳性率，按弱阳性、阳性、强阳性 分别计1分、2分、3分计算积分。 1．4统计学处理应用CHISS统计分析软件。骨髓 形态学参数以硅s表示，治疗过程中参数的变化采用 单因素方差分析；红系异常对骨髓形态学诊断(病情变 化／疗效判定)的影响采用双向有序列联表的K印pa检 验。 2结 果 2．1骨髓形态学变化本实验两组患者均为常规治 疗后的进展期CML，采用格列卫治疗前的骨髓形态学 ·455· 检查结果为判断其分期的依据，其中部分病例(3例)骨 髓中原始细胞未达到10％，但其他资料符合AP期的 诊断。治疗过程中的骨髓形态学参数变化见表1。所 有患者骨髓检查各参数4次之间比较，差异均有统计 学意义(PO．05)。 在治疗的第3周和第6周骨髓增生度和粒系比例 明显降低，而两组中红系比例均显著增高，以中、晚幼 红细胞为主，但有2例BP组患者原始、早幼红细胞增 生，PAS染色无明显阳性。治疗3周后骨髓中的原始 细胞均开始显著下降，但BP组下降没有AP组明显，9 周时部分患者开始反弹。治疗后巨核细胞显著减少， 尤以BP期为明显；小巨核细胞出现频率降低。 2．2红系异常对病情判断的影响格列卫治疗后骨 髓中红系比例均明显增高。治疗3周及6周时共32 例次有核细胞计数及非红系细胞计数的原始细胞比例 (表2)，从中可以看出，非红系细胞中原始细胞比例明 显升高，表明部分患者的疗效欠佳。按有核细胞计数 结果判定，治疗后缓解(CR)和恢复到慢性期(CP)的共 占21例次(65％)，但根据非红系细胞计数结果判定则 只占44％，其中有7例次被划入AP及BP组。统计分 析表明，两种计数方法对诊断的结果是不一致的(P> 0．05)。 表l进展期CML格列卫治疗初期的骨髓细胞形态学变化 。． 1Blbk1 MDrphologyof腿肿wcdlsmi血ialtrea协l舶t0faccelerat矗phaSeandblaStbpl】aSeCML、jl，ithGleevec 表2格列卫治疗3周及6周时红系异常对原始细胞比例判断 的影响 尉bk2 Impactofab∞nml∞rdlroidsyst咖onevalmtionof nlyeloidp】-ecursorS 2．3基于骨髓形态学改变对治疗的调整 治疗过程 中，2例患者并发严重感染、出血(AP组1及BP组各1 例)，其骨髓呈严重抑制，在治疗4周时将格列卫减量 为O．3∥d，仍不能耐受，于5周时停药。 3讨 论 格列卫是一种分子靶向性治疗药物，能够特异性 阻断酪氨酸蛋白激酶的作用过程，广泛应用于C池的 治疗。研究认为，格列卫可选择性抑制bcr／abl+细胞 生长、促进其凋亡，同时诱导白血病原始幼稚细胞的分 化，通过使残存的正常干细胞恢复增殖并分化为各细 胞系而重建骨髓造血功能[4]。大多数患者治疗后骨髓 万方数据 · 456· 堡丝至匡堂塞查!!!!生!旦箜!；鲞箜i塑丛盟』曼垫i旦里坠垒y!131盟!§丛型；塑! 形态学改变明显，主要表现为粒系显著降低、红系数量 恢复正常、巨核细胞显著下降以及血管生成减少、纤维 减退等基质反应L5_6J。 本研究主要分析了进展期CML在格列卫治疗初 期的骨髓形态学变化，结果显示，治疗3周时患者的骨 髓形态即发生明显变化，表现为骨髓增生度下降，粒 系、巨核细胞被显著抑制，但红系比例却明显增加，分 析原因可能有：①白血病克隆被抑制后，正常的干细胞 呈优势生长，造血功能恢复，其中红系恢复要早于粒、 巨核系，这与白血病常规化疗后骨髓恢复的次序是一 致的；②由于进展期的C地常有较重的贫血，所以正 常的红系有代偿性过度增生的可能；③CML骨髓总体 增生度低下，所以红系增生相对增高。需要注意的是， 也有少部分病例的白血病细胞对格列卫治疗并无明显 反应，骨髓增生度仍较高，但其红系同样表现为过度增 生。到治疗9周时，骨髓才表现为粒、巨核系的逐渐恢 复，此时红系开始下降，但骨髓增生度多数仍在活跃或 偏低，表明格列卫对骨髓的抑制作用持续存在。 本研究周骨髓涂片的PAS染色结果正常，表明红 系的增生不是恶性增殖，但是，在n姬及WH0白血病 分型标准中，对红系高比例的白血病要求进行N11C矫 正后评价原始细胞的数量[7]。本研究结果显示，格列 卫治疗后原始细胞明显降低、可评价为CR或CP期的 患者，若不考虑具体病情，单纯按照标准[3]，其中1／3 患者将被评价为病情继续进展。2例BP组患者接受 治疗后，原始细胞均降低，但其原、早幼红细胞增生，在 院外骨髓检查均被报告为AⅦrM6。因此，在实际工 作中评价治疗效果时不能仅考虑骨髓的细胞比例，而 应结合临床及治疗情况综合分析。 格列卫治疗后患者的全血均可显著下降，易并发 重度贫血、感染或出血等，多数患者经积极支持治疗可 以耐受继续应用格列卫，避免因停药造成的经济浪费、 治疗失败等不利后果。但是此时应检查骨髓象，若呈 重度抑制，则应减量或停止治疗。 【参考文献】 [1]GoldnlanJM，Drukef日．Ch啪icnlyeloidleuk肿】ia：cur蝌lt treatm印to州onsB100d，Z001，98：Z039 [2]HaferIachT，K咖w，schnit姆erSM0denldiagnosticsinchmllic myelopr0如krativedi靶as鹤(cMPDs)．AnnH咖tol，2004，83 (Suppll)：S59 [3]张之南．血液病诊断与疗效标准．第2版．北京：科学出版社， 1998．219—228 [4]FaIlgG，KimCN，P日kmCL，etaLCGP57148B(鄂限571) iIlduo鹤differ饥tiati∞andap哪yt0Sisands即菌d嬲B铲Abl一positive h啪柚kuk“aceUst0apc甲佃sisduet0amdeu枷cd11lg＆Hood， 2000，96：2246 [5]TKdeJ，KvasnicI【aHM，SchlIli仕-GraeffA，etaLB0眦m啪w c}脚_】g鹤irIch埘五cmyeIq；∞0I骆leuka面aafter10ng_tenntr融n姗t 诵ththetyroshlekn雠irlllibitorS11571：anjm删mobjstoch锄ical study∞75pati即tsHistopatllolog)r，2005，46(5)：540 [6]Bu∞RarⅫCE，‰∞J，尉pazM，etaLhI】a“bm酬ate the扭py”du。曙b∞e加arraw矗brosisiIlpati朗ts耐thchror此 mydogenoml∞km乜Qlllcer，2004，101：332 [7]vardjmanJW，HanisNL，BnⅡ111illgRn111eworldHealth 0r豳ni∞60n(WHo)cb∞ifi∞tionofthernydo耐n∞幽舳fl& B100d，2002。loo(7)：2292 (2007-01一02收稿2007-03-10修回) (责任编辑胡全兵) ·信 。息· 第十届全军骨科学术大会暨国际骨科学术研讨会征文通知 经解放军医学科学委员会骨科专业委员会研究决定，第十屑全军骨科学术大会暨国际骨科学术研讨会拟定于2007年9月21～ 23日在重庆召开，由第三军医大学西南医院全军矫形外科中心承办。 本届会议将集中体现近年来我军在骨科领域所取得的研究成果，反映骨科基础研究及战创伤、脊柱、肿瘤、关节外科、小儿骨科、 手显微外科等方面的最新技术和进展。会议将邀请国内外著名骨科专家进行相关专

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