化妆品接触性皮炎的发病机理

化妆品接触性皮炎的发病机理 2008-06-04 16:53:25　来源: 北京工商大学　 显示次数： 780 　 编辑：王海涛，何聪芬 　 进入化妆品技术交流论坛 - 华夏化妆品技术网www.cosmeticn.com 化妆品接触性皮炎的发病机理 摘要：分别讨论了变应性接触性皮炎(ACD)和刺激性接触性皮炎(ICD)的发病机理。ACD是由T细胞介导的抗原特异性皮肤过敏反应，以抗原刺激后局部皮肤出现一系列的皮肤炎症细胞浸润、炎症介质释放为特征，属于迟发IV型变态反应，而ICD是不产生特异性抗体的皮肤炎症；防腐剂、香料香精、乳化剂是引起化妆品接触性皮炎致敏物的三类主要致敏源，本文还讨论了对于化妆品接触性皮炎认识的几个误区。 关键词：化妆品接触性皮炎；变应性接触性皮炎；刺激性接触性皮炎；发病机理；致敏物 Pathogenesis of contact dermatitis induced by cosmetics Haitao Wang, Congfen He (Beijing Key Laboratory of Plant Resources Research and Development, Beijing Technology and Business University, Beijing 100037, China) Abstract:  In this study, pathogenesis is discussed about allergic contact dermatitis (ACD) and irritant contact dermatitis (ICD). ACD is an antigen-specific skin allergies mediated by T cells with the characteristics of delayed allergic type IV. After antigen stimulation to skin, a series of infiltration of inflammatory cells and the release of inflammatory mediators appear. ICD is the skin inflammation without specific antibody; Preservatives, spices fragrance and cosmetics emulsifier are the three main sources of allergens causing contact dermatitis. In this study, we also have a discussion about several errors understanding of the cosmetic contact dermatitis. Key words: Contact Dermatitis; Allergic contact dermatitis; Irritant contact dermatitis; Pathogenesis; Allergen 化妆品接触性皮炎（Contact Dermatitis，CD）是皮肤与化妆品接触后诱发的急慢性皮肤炎症反应。我国卫生部确定的五家皮肤病诊断机构2003和2004年统计数据显示，接触性皮炎在六大类化妆品皮肤病中最为常见，两年的发病率分别为82.6%和93.3%[1]。 尽管化妆品接触性皮炎发病率日益增高，但其免疫学发病机制的研究在我国尚处于起步阶段。探讨这一疾病的发病机制可有效改善其诊断、治疗和预防。化妆品接触性皮炎免疫模式的深入研究也有助于为化妆品新型抗敏添加剂的开发提供可能和理论依据。本文就  1 化妆品接触性皮炎的分类 化妆品接触性皮炎根据发病机制的不同通常将其分为通过免疫反应（Ⅳ型变态反应）引起的变应性接触性皮炎(allergic contact dermatitis，ACD)和因化学性刺激引起的刺激性接触性皮炎(irritant contact dermatitis，ICD)两大类。 2变应性接触性皮炎(allergic contact dermatitis，ACD) 变应性接触性皮炎也称过敏性接触性皮炎，是由T细胞介导的抗原特异性皮肤过敏反应，以抗原刺激后局部皮肤出现一系列的皮肤炎症细胞浸润、炎症介质释放为特征，属于迟发IV型变态反应。 2.1 发病机理 变应性接触性皮炎其本质是抗原在已致敏个体身上引起的迟发型变态反应，作为ACD的抗原大多数是简单的化学物质，属于半抗原，当它与表皮细胞中载体膜蛋白以及表皮内抗原递呈细胞即朗格汉斯细胞（Langerhans，LC）表面的免疫反应性HLA-DR抗原结合后，形成完全的抗原复合物后才能使机体致敏。 变应性接触性皮炎可分为致敏（诱导）期和激发期两期。 一、致敏（诱导）期： 皮肤首次接触半抗原，淋巴结内产生对半抗原特异性的T淋巴细胞，表皮细胞膜的载体蛋白携带完全抗原向表皮真皮交界处（基地膜）移动，并使T淋巴细胞致敏，后者移向局部淋巴结副皮质区转化为淋巴母细胞，进一步增殖和分化为记忆T淋巴细胞，再经血流播及全身。从抗原形成并由朗格汉斯细胞递呈给T淋巴细胞，到T淋巴细胞增殖、分化以及向全身播散的整个过程，称为致敏（诱导）期，大约需10天左右时间。 二、激发期 当皮肤再次接触同一半抗原时，抗原致敏的T细胞或抗原特异记忆的T细胞迅速分化成效应T细胞，一般在1到2天内产生明显的炎症反应，此阶段为激发期。在激发期存在CD4+Th1细胞介导的炎症反应和CD8+CTL细胞介导的细胞毒作用。 1)  CD4+Th1细胞介导的炎症反应和组织损伤[2，3]：CD4+Th1细胞再次与相应抗原作用后，可释放IFN-γ、TNF-β、IL-2等细胞因子，引起以单个核细胞浸润为主的免疫损伤，其机制是：细胞因子可招募单核/巨噬细胞聚集在抗原存在部位，在IFN-γ参与下单核/巨噬细胞被活化，通过释放溶酶体酶等炎性介质引起组织损伤；TNF-β对靶细胞及其周围组织细胞具有直接细胞毒作用并引起组织损伤，同时可促进皮肤局部血管内皮细胞表达粘附分子，有利于血流单核细胞和白细胞进入抗原存在部位，从而扩大炎症反应。 2)  CD8+CTL细胞介导的细胞毒作用：CD8+效应T细胞与靶细胞表面相应抗原结合后，释放穿孔素和颗粒酶等介质。穿孔素插入靶细胞膜内，经多聚化作用形成与补体攻膜复合物构型类似的多聚穿孔素“孔道”，导致靶细胞溶解破坏[2]。颗粒酶可从上述“孔道”进入胞内，使靶细胞DNA断裂，发生凋亡。同时，活化的CD8+效应T细胞高表达“死亡因子”FasL，可与靶细胞表面的“死亡受体”Fas分子结合，导致靶细胞凋亡，引起组织损伤。   图1.变应性接触性皮炎发生机制示意图 2.2  ACD以及致敏原的特点 变应性接触性皮炎的共同特点是： ① 有一定潜伏期，首次接触后不发生反应，经过1-2周后如再次接触同样致敏物才发病； ② 皮损往往广泛性、对称性分布； ③ 易反复发作； ④ 皮肤斑贴试验阳性。 引起ACD的致敏原多是相对分子质量低的物质，通常为半抗原。目前已发现多达3，000种以上的化学致敏原，如镍、二硝基氯苯(DNCB)，二硝基氟苯(DNFB)；还有芳香料如丁子香酚、肉桂醛(CIN)、肉桂醇和羟基香茅醛等[2]。该类抗原其分子量一般小于1kD，能够穿透表皮与体内蛋白结合而形成完全抗原。 半抗原可通过几种途径到达皮肤：直接涂抹，偶尔接触含有抗原的物质表面，空气接触，手接触敏感部位等，此外接触光敏物质后暴露于阳光，尤其是紫外线可致光敏性皮炎[1]。在使用同一种化妆品的人群中，变应性接触性皮炎的人数相比较刺激性接触性皮炎而言较少。原发部位局限于接触部位，但也可以向周围或远隔部位扩散。 3  刺激性接触性皮炎(irritant contact dermatitis，ICD) 刺激性接触性皮炎也称“即发性过敏”，指正常皮肤接触刺激而引起的组织细胞损伤。ICD是一种不产生特异性抗体的皮肤炎症，一次涂抹或多次刺激均可发病。ICD形态变化广泛，在急性期主要表现为皮肤红斑、水肿、脱屑和角质形成细胞囊泡化样变，在慢性期主要表现为皮肤裂隙、苔藓化和角质化过度。由于这些变化都是非特异性表现，使得ICD通常很难与ACD以及内源性皮炎相区别[3]。通常认为，只要接触物的刺激强度超过皮肤耐受阈值，任何人均可发病。 3.1 发病机理 与变应性接触性皮炎相比，ICD缺乏半抗原特异性T淋巴细胞。ICD处于急性期时期病原途径为：刺激物渗透至屏障，角质细胞活化或轻微损伤，炎性递质释放伴非特异性T淋巴细胞活化[4]。表皮角质细胞在ICD炎症方面起关键作用：可导致产生数种细胞因子，引发与剂量相关的白细胞趋化。 事实上，刺激物的主要目标是针对角质层的屏障功能。角质层类脂物屏障的损伤与角质细胞黏合力丧失以及因表皮水分缺失引起的脱屑有关。接触刺激物后通过角化细胞有丝分裂活性的提高，角质层影响表皮增生，从而加强表皮更新。角质层的破坏甚至可以刺激细胞因子自身的产生，并因此促进炎症细胞反应。 ICD发生时经常伴有皮肤基础生物物理指标的改变[5]，包括电容值的降低，经皮失水率增加，pH值增高并伴有皮质水平下降。对此可能的解释是，除了屏障功能的降低外，由于神经末稍的改变，神经介质释放增加，独特的中枢信息处理或神经介质迁移变缓，免疫反应加强引起神经感觉输入增强是引起过敏的主要原因。 3.2  ICD以及刺激原的特点 ICD的皮损形态可分为急性或亚急性皮炎。急性皮炎是接触强刺激物（如酸、碱等）而在短时间内引发强烈反应，亚急性皮炎主要是在反复使用后引起的迟发反应，正常情况下，化妆品不会含有高浓度的原发刺激物，因此属于亚急性皮炎。 化妆品中许多成分均可作为潜在的刺激原，如染料、香精、色素，金属元素铅、汞、镍、砷等，表面活性剂，防腐剂及化妆品药物成分等。容易引起亚急性化妆品接触性皮炎的物质主要有：护肤品中的香精、防腐剂、重金属（铅、汞、砷等）、激素（皮质类固醇激素、雌激素等）、各种添加剂等。必须注意的一点是：并不是只有化学物质才能引起接触性皮炎，很多天然植物成分本身也有一定的刺激性。 4 化妆品接触性皮炎的常见致敏原 我国1997年发布的《化妆品接触性皮炎诊断标准与处理原则》中，列出了化妆品皮炎的常见致敏原130余种及其斑试浓度、不同种类化妆品斑试方法指南等[6]。空军总医院的刘玮也列出了化妆品中常见并已确认的过敏原24种[7]。化妆品接触性皮炎的常见致敏物主要有以下几种。 4.1 防腐剂 防腐剂是引起化妆品接触性皮炎的最常见成分，在统计的化妆品皮炎致敏物中约有30%-40% 为防腐剂，较多的为对羟基苯甲酸酯类、咪唑烷基脲、季铵盐-15(Q- 15) 、甲醛和异噻唑啉酮类[8]。在调查常用防腐剂过敏率的过程中，显示甲醛和甲基异噻唑啉酮的过敏率一直处于高水平[7]。甲醛很少作为化妆品防腐剂使用，但化妆品中许多其他防腐剂在使用后可以释放出甲醛，如咪唑烷基脲、双咪唑烷基脲、季铵盐- 15等。在中国和欧盟的化妆品法规中，规定化妆品中游离甲醛的含量不得超过0.2%，然而，文献报道甲醛引起过敏或皮炎所需的阈浓度远低于此，分别为30μg/L( 0.003%) 和250μg/L ( 0.025%) [8]。 4.2 香料香精 香料香精也是引起化妆品皮炎的常见成分，约占化妆品皮炎致敏物的20%-30%[5]。香料香精可在应用部位引起皮炎或光敏性接触性皮炎，但由于香料香精的种类繁多以及成分的复杂性，加大了其具体致敏原检测的难度。 4.3 乳化剂 乳化剂是引起化妆品接触性皮炎的另一主要因素，约占致敏物的15%左右。如染发剂中PPD引起的接触性过敏众所周知，PPD及其衍生物是永久和半永久染发剂中的主要染色物质，也是头发染黑的主要功效物质，其过敏反应的发生率相当稳定。 5 需要的几个问题 1) 化妆品接触性皮炎并不一定是即时发生的。因为大多数变应性接触性皮炎为迟发性超敏反应，所以并非只要接触到致敏原，人体就会马上引起化妆品接触性皮炎，有很多病人有长期接触某种物品的历史，但过敏却发生在他们安全使用这种物品数周、数月、甚至数年之后。这就间接的加大了对化妆品接触性皮炎预防的难度，也给化妆品接触性皮炎的快速诊断带来了困难。 2) 引起化妆品接触性皮炎不仅仅发生在与化妆品接触部位。例如，病人通常假定指甲油仅能引起手部皮疹，但指甲油通常由于触摸会引起面颈部皮炎，因为面颈部皮肤细嫩，比手部皮肤更容易过敏。 3) 天然与安全的关系。在我国1997年颁布的《化妆品接触性皮炎诊断标准及处理原则》中列出了130余种常见致敏物，其中有相当数量的天然提取物，可见天然并不等于安全。因此在产品上标明“天然、无过敏”等字样时应该慎重，因为“天然”产品本身可能就是致敏原，关键是如何寻找到安全高效的新型抗敏剂。 4) 激素性皮炎。严格意义上讲，激素性皮炎是“接触性皮炎”中的一类。其症状表现跟“接触性皮炎”相似，但伤害性更大、后果更严重，皮肤对激素的依赖性也更强。尤其近年来，随着各种功效性护肤品的大行其道，消费者对护肤品短期效果的强烈看中，患激素依赖性皮炎的人也日益增多，应该引起行业的关注。 参考文献： [1] 秦钰慧. 化妆品管理及安全性和功效性评价[M].北京：化学工业出版社.2007：74-75. [2] 沈关心. 微生物学与免疫学[M]. 北京：人民卫生出版社.2005：96-99. [3] 唐建武，金连弘. 生物医学基础[M]. 北京：华夏出版社.2005：252-254. [4] 郭丽芳、范卫新. 过敏性接触性皮炎免疫反应机制的研究进展[J]. 国外医学皮肤性病学分册.2004 年11月第30卷第6 期: 366-368. [5] 周承藩、沈彤.刺激性接触性皮炎的研究进展[J].中华劳动卫生职业病杂志.2005年23卷6 期:474-476. [6] 赵辨，蔡瑞康，刘玮，等. 化妆品接触性皮炎诊断标准与处理原则[S].中华人民共和国国家标准，GB17149. 2-1997. [7] 刘玮.化妆品过敏及其诊断问题[J].临床皮肤科杂志. 2006 年35卷第4期: 260-262. [8] Orton DI，Wilkinson JD. Cosmetic allergy: incidence，diagnosis，and management[J]. Am J Clin Dermatol，2004，5(5): 327- 337. 作者：王海涛，何聪芬 （北京工商大学 北京市植物资源研究开发重点实验室，北京，100037） 1