大颗粒淋巴细胞白血病

nullnull定义和分类定义和分类大颗粒淋巴细胞（LGL）： LGL约占正常人外周血单个核细胞10—15%，其中大部分（85%）来自于CD3（-）NK细胞，小部分（15%）来自于CD3（+）T细胞 T细胞LGLs为胸腺后、抗原激活细胞毒性CD8（+）T淋巴细胞 NK细胞LGLs属于先天免疫系统伴有非MHC限制细胞毒的能力 细胞学：LGLs中至大，偏心核，胞浆丰富伴粗大嗜天青颗粒 大颗粒淋巴细胞白血病（LGL白血病） 大颗粒淋巴细胞白血病（LGL白血病） 1985年LGL白血病被首次描述,涉及血液、骨髓和脾脏的克隆性疾病 1993年Lubomir Sokolet at把LGL分为T、NK细胞系，提出二类LGL疾病—被所有病理学分类所接受 LGL克隆性疾病代一组生物行为异质性淋巴样恶性疾病 无论T细胞或NK细胞亚型临床上均可表现为惰性或侵袭性 大颗粒淋巴细胞白血病（LGL白血病）大颗粒淋巴细胞白血病（LGL白血病）WHO分类中包括T细胞LGL白血病、侵袭性NK细胞白血病，上述两种疾病均可作为T/NK细胞淋巴瘤/白血病中单一亚型 WHO分类中未将T细胞LGL白血病中侵袭性亚型作为单一亚型分类，其原因为侵袭性亚型病例数太少 LGL临床分类 （根据疾病克隆性和生物行为） LGL临床分类 （根据疾病克隆性和生物行为） 克隆性 生物行为 多克隆 良性 多克隆/寡克隆 良性 单克隆 恶性惰性 单克隆 恶性克隆性 短暂LGL淋巴细胞增多症（T>NK）慢性LGL淋巴细胞增多症（NK>T）惰性LGL白血病 （T>NK）侵袭性LGL 白血病 （NK>T）null反应性LGLs为多克隆，大部分病例表达CD3（+）T细胞， LGL计数经治疗或自发回复到正常（6个月之内） NK细胞克隆性很难肯定，故慢性NK细胞淋巴细胞增多是否代表慢性NK细胞白血病？缺乏克隆性标记，则临床特征是最主要的鉴别诊断主要因素 患者伴有系统性侵袭症状，则可划分为慢性NK细胞白血病 无症状患者冠以“良性慢性NK细胞淋巴细胞增多症”更好LGL白血病（LGLL)LGL白血病（LGLL) LGL白血病（LGLL) LGL白血病（LGLL)流行病学流行病学LGL白血病约占所有T/NK细胞恶性疾病2%-5%，文献中约400病例 惰性T细胞LGL是最常见亚型，西方国家中约占85% 侵袭性NK细胞LGL白血病多见于亚洲、南美，文献中仅100多例病因病理病因病理LGLL病因并不清楚 自身抗原或病毒抗原刺激T细胞慢性激活导致LGLs扩大 是否需要第二次分子事件以促成完整恶性表型 T细胞LGLL可能代表自身免疫性疾病，慢性抗原刺激导致单一克隆（CD8+细胞毒T细胞）极度扩张 T细胞LGLL常伴有数个不同的自身免疫性情况----支持上述观点 侵袭性NK细胞L常与EB病毒感染有关，这种情况更多见NK/T细胞淋巴瘤鼻型中白血病亚型？临床表现临床表现 ◇惰性T细胞LGLL约2/3患者发生细胞减少，反复细菌感染，自身免疫性疾病或/和脾脏肿大，反复发生感染病因与中性粒细胞减少有关，最初发生于20—40%患者 ◇B症状---发生于20—40%患者 轻、中度脾肿大----20—50%患者 肝脏肿大----10—20%患者 淋巴结肿大少见 类风关是最常见自身免疫性疾病，高至30%患者 临床表现临床表现T细胞LGLL的侵袭性亚型极为罕见，文献中仅少数病例报道，本病极类似侵袭性NK细胞L 侵袭性NK细胞L为急性疾病，B症状、淋巴细胞增多症、肝脾肿大、淋巴结肿大、严重贫血和血小板减少、噬血细胞综合征 慢性NK细胞淋巴细胞增多症：惰性疾病，良好预后，少数患者有细胞减少、皮肤血管炎、周围神经病和脾脏肿大 血液学变化血液学变化 LGLs在外周血计数为0.2—0.4*10^9/L者怀疑LGL白血病，外周血涂片中检测作用不大 既往研究提示：>90%T细胞LGL白血病患者，LGL计数>1.0*10^9/L，有学者提出T细胞LGL白血病诊断需LGL计数>2.0*10^9/L 血液学变化血液学变化最新研究发现20-30%新诊断患者ANC<0.5*10^9/L 流式细胞术，免疫组化，分子克隆研究可检测出正常多克隆造血背景中克隆性量少的LGLs 流式可检测少数患者：无典型LGL形态但伴有典型免疫表型LGL 血液学变化血液学变化6个月重复研究有助于鉴别，存在小克隆性LGL细胞群并伴有系统性症状或细胞减少即可诊断，不需要6个月重复研究 慢性NK细胞淋巴细胞增多 、小的寡克隆或多克隆T细胞LGL细胞群需要6个月重复研究加以区分反应性淋巴细胞增多或恶性疾病 BM涂片或活检既往认为对LGL白血病诊断意义不大，但最近发现BM活检免疫组化检查证实85%患者有LGLs侵袭血液学变化血液学变化BM浸润程度（LGL白血病细胞）与细胞减少程度和系统症状的严重性无相关关系 由于大部分T细胞LGL白血病细胞处于G0/G1期，可以相信由于白血病细胞凋亡受阻—LGL淋巴细胞增多 细胞减少的病因细胞减少的病因 最常见的细胞减少，惰性T细胞LGL白血病 发生率80%，约45%发展至严重粒细胞减少（<0.5*10^9/L）→感染 机制多方面（髓内髓外破坏发育异常） 成人周期性中性粒细胞减少症----大部分 患者往往伴有LGL白血病 ： 48%T细胞LGL白血病， 20%需要输血 孔姆（+）AIHA罕见 PRCA：8—19%患者 ：20%患者 严重的血小板减少少见 中性粒细胞减少贫血（<11g/dl）血小板减少  T细胞LGL白血病诊断标准   T细胞LGL白血病诊断标准      25—30%患者循环LGL<0.5*109/L 大部分为淋巴细胞增多症：2—20*109/L    惰性T细胞LGL白血病偶尔伴有少见免疫表型 TCR基因重组---PCR、Southern blot TCRγβ特征—流式和单抗 慢性NK细胞白血病与NK细胞反应性多克隆 扩张二者很难区别—KIR、异常核型 T细胞LGL白血病：细胞减少、巨脾、类风关 B.特征性免疫表型表达A.外周血T细胞LGL持续扩张C.T细胞克隆性D.临床表现  T细胞LGL白血病诊断标准   T细胞LGL白血病诊断标准 慢性 NK细胞白血病   侵袭性 上述两者类似细胞形态和免疫表型         A+B+C---诊断必需 无症状、T细胞LGL<0.5*109/L---BM检查 BM有克隆性LGL侵袭支持诊断 疾病急性发作、B症状、脏器肿大T细胞LGL白血病诊断 T细胞LGL白血病诊断 PBLGL<0.5*109/L PBLGL<0.5*109/L PB LGL>0.5*109/L ↓ ↓ ↓ TCR基因重组（-） TCR基因重组（+） TCR基因重组（+） ↓ ↓ ↓ 免疫表型 免疫表型 免疫表型 CD3（+）CD8（+） CD3（+）CD8（+） CD3（+）CD8（+） CD57（+） CD57（+） CD57（+） ↓ ↓ ↓ 无（同左） 无（同左） 有症状（一个或多个） ↓ ↓   诊断 诊断 确诊 确诊 不太可能 可能1 观察等待 即可治疗 6个月重复检查 观察等待 a.老人或器官移植后患者：可予以BM活检有一定价值 无（B症状、细胞减少 、感染、RA、巨脾）鉴别诊断鉴别诊断短暂或慢性多克隆T、C或NK、C淋巴细胞增多症偶可见于病毒感染正常个体或自身免疫病 健康老年人可见伴寡克隆和多克隆LGLS 器官移植者可见克隆性CD3+LGL群体 T细胞系，隔6个月复查可进行鉴别，NK细胞系较难，缺乏特异克隆标志T细胞LGL白血病治疗T细胞LGL白血病治疗 反复感染 类风关 严重B症状 异常血液学 ANC<0.5*109/L HB<100g/L PLT<50*109/L 有 临床试验 无 ECOG MTX 10MG/M2 QW MTX 10MG/M2 QW或 PRED 1MG、KG*30D CTX 50-100MG QD或 逐渐减量 CY-A 5-10MG/KG QD Ⅱ期：tipifarnib 有效率50%-60% （Zarestra) 4个月后判断 有反应，继续治疗 无反应 1 更改 2 CD2mAb(Siplizumab) 3 嘌呤类似物（福达华） 4 抗CD52Ab 临床症状（60-70%）:T细胞LGL白血病治疗T细胞LGL白血病治疗 血常规正常 观察等待 1.ATG+Pred+CY-A 2.脾切：仅对孔姆（+）AIHA和ITP有效临床无症状（30%）:难治性血细胞↓：N.K.C.白血病治疗N.K.C.白血病治疗 强烈的ALL样化疗（CHOP无效） CR 难治或进度 CR1 更改方案试验 HDC、AlloSCT侵袭性N.K.C.白血病治疗N.K.C.白血病治疗 无症状，血指标正常 症状或细胞减少 观察等待 即可治疗 依据T细胞LGL白血病慢性NK细胞白血病/淋巴细胞增多侵袭性NK细胞白血病侵袭性NK细胞白血病1986年Fernandez首次建立NK肿瘤C.株 少见的高侵袭性疾患 2001年WHO---成熟T和NK细胞肿瘤 与EBV感染高度相关 累及骨髓、外周血、肝脾及皮肤 疾患发展迅速，导致多脏器衰竭 易并发肿瘤溶解综合症 中位生存期<2m流行病学流行病学好发于青壮年，中位年龄39y 中国、日本中位年龄34y 白种人发病的中位年龄60y 男女之比为2 : 1 亚洲和南美洲发病者较多临床表现临床表现80%-90%B症状：发热>38.5℃,盗汗、体重↓ 浅表淋巴结肿大：可在B症状出现前 长期慢性无痛性---首发症状 皮肤结节形成---首发症状 活检---大颗粒淋巴细胞侵润---真皮层 长期高热无感染表现 80%黄疸、肝功能异常、LDH↑ 肝脾肿大，巨肝巨脾 临床表现临床表现明显髓外累及：CD56（+）决定 皮肤软组织、消化道、中枢神经系统 相应临床表现 发热>7天 >38.5 ℃ 肝脾肿大 外周血2系或3系↓ ↓ BM造血功能正常 高甘油三脂或低Fg BM淋巴结脾内：噬血C 噬血原因：肿瘤细胞释放γ-IFN噬血细胞综合症死亡原因死亡原因暴发性短期内多脏器衰竭--- 以肝衰为主---其它脏器---心肺肾衰 ---死亡 三系↓，凝血功能异常、肝衰PT↑ ---颅内出血 对化疗反应差，中位生存期<2m实验室检查实验室检查EBV感染：EBV抗体（+） 初期WBC↑，以淋巴细胞为主--- 中性粒细胞、Hb、Bpc↓↓ 少数患者外周血见NK细胞---大颗粒淋巴细胞 肝功能异常、LDH↑ 血小板<20*109/L、凝血异常---DIC BM：NK细胞（广泛或局灶性浸润） 反应性噬血C、不典型单个核细胞自身免疫性疾病自身免疫性疾病T细胞LGLL患者：40—60%可表现免疫异常，包括：RF（+）、ANAS（+）、多克隆Ig、CIC、抗中性粒细胞抗体 T细胞LGLL最常并发自身免疫性疾病： ---25—33%患者 ---类风关、中性粒细胞减少、巨 脾， 非常类似T细胞LGLL伴类风关 二者均有HLA—DR4单倍体高表达---表明二者可能为同 一疾病不同临床症侯 LDMTX可控制二者关节炎和LGL白血病 LGLL伴发其他自身免疫性疾病 侵袭性NK细胞L与自身免疫性疾病无明显相关类风湿关节炎FELTY综合征SLE、Hashimoto’s甲状腺炎、 Sjogren综合征实验室检查实验室检查BM活检：异常细胞---簇状或片状分布 免疫表型：CD13（-） CD33 （-） CD7(+) CD5 （-） CD2（-） CD56(+) CD16(+/-) 细胞表面CD3（-）胞浆内CD3（+） NK细胞KIRs特征NK细胞KIRs特征NK细胞无TCR重排，无T.C.免疫标记 NK细胞有一系列杀伤免疫球蛋白受体 （KIRs）示：CD94--NKG2杂二聚体 每个NK细胞选择性表达一个或多个KIRs 及CD94—NKG（2A、2B或2C）中一个 KIR（+）NK细胞（一般正常应>47.9%) 若<36%表示特征变化存在NK细胞特征变异NK细胞特征变异NK细胞特征变异见于EBV感染NK细胞 LPD，但在EBV感染的T细胞LPD并未发现 EBV感染的NK细胞LPD，经有效治疗后，其变异的细胞特征可回复正常 诊断诊断发热、肝脾淋巴结肿大 三系细胞↓，淋巴细胞比例↑ 大颗粒淋巴细胞可见（BM、PB） BM：涂片活检较多LGL NK细胞免疫表型 EBV（+） 排除其他LGL增多性疾患鉴别诊断鉴别诊断 发病年龄较大 多累及鼻咽部，也可累及上呼吸道和 上消化道、皮肤、睾丸也可涉及 BM、PB受累罕见 放/化疗敏感、预后好结外NK/T细胞NHL：鉴别诊断鉴别诊断 病程缓慢，LGL>2*109/L PB LGL↑持久>6m, 常合并自身免疫性：PRAA、类风关 常有自身抗体，高γ血症 CD3（+）CD4（+）CD8（+） TCR（-）EBV抗体（-）T—LGLL：治疗治疗无良好治疗方法 联合治疗+AutoSCT 正常与恶性NK细胞均表达MDR和PGP（+） 肿瘤溶解综合症◆方案：CHOP、VP、ICE ProMACE—CytaBOMnull